Niebezpieczne reakcje polekowe

Zdrowe zakupy

Suplementy diety

Andrographis ParActin®

Suplementy diety

Ashwagandha KSM-66 BIO

Suplementy diety

AstaZine® Astaksantyna

Suplementy diety

Koenzym Q10

Suplementy diety

Kolagen UC-II®

Suplementy diety

Kurkuma BCM-95®

Suplementy diety

Żeńszeń fermentowany GS15-4®

25-letnia kobieta od 14. r.ż. chorowała na padaczkę. Ponieważ planowała zajść w ciążę, lekarz zmienił jej dotychczasowy lek przeciwdrgawkowy - kwas walproinowy, który stosowany przez ciężarne może doprowadzić do ciężkich wad wrodzonych u dziecka, znanych jako płodowy zespół walproinianowy - na bezpieczną lamotryginę.

Po ok. 3 tygodniach od wdrożenia nowej terapii pacjentka zaobserwowała wystąpienie rumienia na obu policzkach, dekolcie, rękach i wewnętrznej stronie ud. Później pojawił się obrzęk małżowin usznych, rąk i stóp, a po następnych kilku dniach - zaczerwienienie całej skóry, zmiany grudkowe, świąd, pieczenie, dreszcze i gorączka. Wizyta na pogotowiu ratunkowym nie przyniosła poprawy, więc kobieta zgłosiła się do Kliniki Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.

W dniu przyjęcia lekarze zdiagnozowali rozległe zmiany plamisto-grudkowe na skórze całego ciała oraz obrzęk twarzy. W badaniach biochemicznych surowicy stwierdzili ponadto wyraźne odchylenia od normy, zwłaszcza duże wartości transaminaz, CRP, OB, glukozy i potasu. W kolejnych dniach hospitalizacji morfologia krwi wykazała istotne zmiany odsetka eozynofilów (rodzaj białych krwinek).

Lekarze odstawili lamotryginę, zastępując ją stosowanym wcześniej i dobrze tolerowanym przez pacjentkę kwasem walproinowym. Podali jej również doustnie glikokortykosteroidy oraz środki przeciwhistaminowe, a miejscowo zastosowali emolienty, maść hydrokortyzonową oraz maść z takrolimusem¹.

Diagnoza: DRESS

Już krótka obserwacja stanu pacjentki pozwoliła ustalić, że zmiana leku przeciwdrgawkowego na lamotryginę spowodowała wystąpienie symptomów określanych jako polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - DRESS). To jeden z najgroźniejszych rodzajów nadwrażliwości na leki: śmiertelność wśród pacjentów sięga 10%, a ryzyko zgonu wynosi nawet 38%². Dlatego tak ważne jest prawidłowe zdiagnozowanie problemu oraz odstawienie środka farmaceutycznego będącego jego przyczyną.

Mimo że białostockim lekarzom udało się szybko postawić rozpoznanie, dopiero po 3 tygodniach leczenia uzyskano całkowite ustąpienie zmian skórnych oraz stopniową normalizację wyników badań laboratoryjnych. Gdyby pacjentka była w podeszłym wieku lub miała niedobory odporności, jej rokowania byłyby znacznie gorsze.

Diagnostyki nie ułatwia to, że w tym przypadku objawy (w przeciwieństwie do innych reakcji polekowych) pojawiają się zwykle dopiero po kilku tygodniach, a nawet miesiącach od rozpoczęcia terapii. Wynika to z faktu, że najprawdopodobniej główną przyczynę wystąpienia DRESS stanowi reakcja związana z upośledzeniem mechanizmów detoksykacji metabolitów niektórych leków, zwłaszcza aromatyzowanych preparatów przeciwdrgawkowych (karbamazepina, fenytoina, lamotrygina, fenobarbital), środków przeciwprątkowych lub (rzadziej) minocykliny (antybiotyk należący do tetracyklin półsyntetycznych), allopurinolu, sulfonamidów, a nawet niesteroidowych leków przeciwzapalnych³.

Mówiąc w pewnym uproszczeniu, aktywne metabolity tych farmaceutyków wiążą się z określonymi antygenami na keratynocytach (komórkach naskórka), a przez to prowadzą do stymulacji i nasilenia cytotoksyczności limfocytów, które produkują interleukiny (IL-4 i IL-5) uczestniczące w tworzeniu ognisk zapalnych.

Więcej niż wysypka

W przypadku pacjentki białostockiej kliniki rozpoznanie oparto na kryteriach diagnostycznych opracowanych przez międzynarodową grupę RegiSCAR, zajmującą się badaniem reakcji polekowych. Zgodnie z nimi o DRESS można mówić wówczas, gdy u pacjenta z osutką skórną, który przyjmuje na stałe leki, pojawią się co najmniej 3 z 4 elementów: gorączka, limfadenopatia (powiększenie węzłów chłonnych na skutek stymulacji antygenowej), zaburzenia hematologiczne, zajęcie narządów wewnętrznych⁴. Bowiem choć zmiany skórne są zwykle bardzo nasilone (wykwity pokrzywkowe lub plamisto-grudkowe, rzadziej pęcherze i krosty), to właśnie objawy ogólnoustrojowe są charakterystyczne dla tego zespołu.

Najczęściej dotyczą one wątroby, nerek, płuc i mięśni, choć odnotowuje się również przypadki zajęcia trzustki, przewodu pokarmowego i śledziony, a także zapalenia mięśnia sercowego lub osierdzia⁵.

Czasem jeszcze przed pojawieniem się pierwszych zmian skórnych pacjenci odczuwają gorączkę, świąd, ból lub dysfagię (zaburzone przechodzenie pokarmu do przełyku).

W poszukiwaniu przyczyn

Przebieg tej reakcji nadwrażliwości zależy oczywiście od indywidualnej podatności - zwłaszcza że istnieje genetyczna predyspozycja do jego wystąpienia. Niektóre antygeny układu zgodności tkankowej (HLA) mogą powodować zaburzoną odpowiedź układu immunologicznego na lek lub jego metabolity. Udowodniono przykładowo, że pacjenci z antygenem HLA-A11 są szczególnie podatni na wystąpienie zmian wątrobowych po zastosowaniu trójcyklicznych środków przeciwdepresyjnych⁶.

Na rozwój zespołu DRESS mogą wpływać również współistniejące zakażenia, np. wirusem cytomegalii, Epsteina-Barr, HIV. Niezależne japońskie zespoły badaczy odkryły, że u większości chorych w ciągu 2-3 tygodni od pojawienia się zmian skórnych dochodzi do reaktywacji infekcji HHV-6 (ludzki herpeswirus typu 6, wywołujący rumień nagły)⁷. Przyczyny tej zależności nie zostały dotąd wyjaśnione, ale zmiany skórne w przebiegu DRESS mogą być spowodowane opaczną reakcją układu immunologicznego pobudzonego reaktywacją infekcji wirusowej (patrz ramka pt. "DRESS a cukrzyca...").

Gdy lek szkodzi

Zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia niepożądaną reakcją polekową (adverse drug reaction - ADR) jest każde szkodliwe i niezamierzone oddziaływanie farmaceutyku, które pojawia się po zastosowaniu zalecanych dawek terapeutycznych. Wbrew pozorom problem jest poważny: szacuje się, że każdego roku w Europie umiera z tego powodu ok. 197 tys. osób, a aż 3,5% hospitalizacji spowodowanych jest właśnie reakcjami polekowymi. U dzieci niepożądane reakcje są jeszcze powszechniejsze: ich częstość wśród przyjmowanych do szpitali małych pacjentów wynosi ok. 9,5%, a u leczonych ambulatoryjnie - 1,5%⁸.

To skóra, jako organ najbogatszy w immunokompetentne komórki, jest najbardziej narażona na objawy nadwrażliwości, a ryzyko to dodatkowo zwiększa fakt, że może ona pozawątrobowo metabolizować leki⁹. Najczęstszą postacią takich niepożądanych odczynów są osutki plamisto-grudkowe (plamy barwy różowej, czerwonej lub w odcieniu łososiowym, z towarzyszeniem grudek, które mogą zlewać się w większe wykwity), obserwowane nawet u 7% populacji.

Zmianom tym towarzyszą czasem: swędzenie ciała, gorączka, a nawet zaburzenia czucia. Taka osutka plamisto-grudkowa przypomina wysypkę wirusową lub bakteryjną (np. odrę, różyczkę).

Zgon na receptę

Niewielkie zmiany skórne (pęcherze, krostki, wyprysk, pokrzywka, rumień, plamy) to dopiero wierzchołek góry lodowej. Dużo groźniejsze są bowiem dermatozy zagrażające życiu: obok DRESS to ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) oraz zespół Stevensa-Johnsona (SJS), a także toksyczna nekroliza naskórka (TEN).

AGEP charakteryzuje się występowaniem uogólnionej osutki krostkowej na podłożu rumieniowym, ostro zapalnym, z towarzyszącą gorączką, leukocytozą, obrzękami twarzy i rąk. Zmiany pojawiają się kilka godzin po zażyciu prowokującego leku - najczęściej antybiotyku lub środków stosowanych w kardiologii (blokery kanału wapniowego, kwas acetylosalicylowy, leki moczopędne)¹⁰. Ostra uogólniona osutka krostkowa charakteryzuje się gwałtownym początkiem, najczęściej w ciągu 12-24 godz. od przyjęcia leku oraz wysiewem jałowych krost na dużej powierzchni skóry.

Często towarzyszą jej gorączka i nieprawidłowe wyniki badań krwi (np. leukocytoza, hipokalcemia, hipoalbuminemia). Śmiertelność w tej chorobie szacuje się na ok. 5%, a rokowania zdecydowanie pogarszają obciążenia internistyczne, np. przewlekła niewydolność nerek, przewlekła choroba wieńcowa oraz nadciśnienie tętnicze¹¹.

Z kolei zespół Stevensa-Johnsona (SJS) oraz zespół toksycznej nekrolizy naskórka (TEN) należą do nagłych, zagrażających życiu reakcji skórnych, które najczęściej są wywołane przez leki, a niekiedy przez zakażenie.

Charakterystyczna dla SJS jest ostra martwica naskórka i błon śluzowych, obejmująca mniej niż 10% powierzchni ciała. Jeśli proces chorobowy zajmuje ponad 30% powierzchni ciała, mamy do czynienia z TEN, który wiąże się z większą śmiertelnością¹².

SJS i TEN, często postrzegane jako jedna choroba, ale o różnym nasileniu, zwykle występują po podaniu antybiotyków (sulfonamidy, fluorochinolony, minocyklina, cefalosporyny i penicyliny), leków przeciwdrgawkowych (lamotrygina, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital), allopurynolu, niektórych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, newirapiny i sertraliny¹³.