Czy depresja to stan zapalny?

Cytokinowa teoria depresji zakłada, że cierpiący na nią ludzie nie odczuwają dolegliwości ze względu na zaburzenia psychiczne - to fizyczna zła kondycja powoduje u nich przewlekły stan zapalny, wywołujący obniżenie nastroju i inne objawy.

Według rosnącej liczby naukowców depresja ma tyle samo wspólnego z umysłem, co z ciałem. Podstawą tego nowego spojrzenia jest oczywista obserwacja: wszyscy czują się nieszczęśliwi, gdy są chorzy. Zmęczenie, znudzenie i niechęć od opuszczania łóżka, które towarzyszą nam zarówno przy infekcjach, jak i poważniejszych przewlekłych schorzeniach, przypominają objawy zaburzeń depresyjnych. Stąd eksperci zaczęli się zastanawiać, czy te stany mogą mieć wspólną przyczynę. Okazuje się, że najwyraźniej tak. Oba prawdopodobnie są efektem stanu alarmowego w organizmie.

By odzyskać równowagę i zdrowie, uruchamia on bowiem szereg reakcji immunologicznych, które wywołują stan zapalny - mechanizm układu odpornościowego działający jak alarm przeciwwłamaniowy, aby zamknąć rany i wywołać działanie innych części układu odpornościowego. To jego zadaniem jest pozbycie się patogenów i zahamowanie procesu chorobowego. Aktywowana wówczas rodzina białek zwanych cytokinami równocześnie wyzwala stan zapalny w ciele i przełącza mózg w tryb chorobowy. Według tej teorii zmiany w zachowaniu typowe dla depresji są zatem wynikiem oddziaływania cytokin prozapalnych produkowanych w obwodzie i układzie nerwowym na układ neuroendokrynny, co prowadzi do aktywacji osi HPA i eliminacji tryptofanu - prekursora serotoniny.

Stan zapalny to mechanizm obronny

Stan zapalny to ogół procesów zachodzących w organizmie pod wpływem zakażenia lub uszkodzenia tkanek. Jego zadaniem jest jak najszybsze usunięcie patogenów, którym udało się przekroczyć naturalną barierę ochronną (jaką są nabłonki i skóra) oraz wniknąć do wnętrza organizmu.

Oznacza to, że w większości przypadków stan zapalny jest zjawiskiem korzystnym, przywraca bowiem integralność tkanek i umożliwia wyzdrowienie. Zaczerwienienie, ból, obrzmienie i podwyższenie temperatury świadczą po prostu o tym, że w miejsce zakażenia transportowane są przeciwciała i leukocyty (komórki układu odpornościowego), których zadaniem jest eliminacja patogenów1. Gdy przyczyna kłopotów zostanie usunięta lub pozostaje pod kontrolą, stan zapalny ulega wygaszeniu i uaktywniają się mechanizmy naprawcze.

Jednak pozytywny wpływ na organizm ma jedynie krótkotrwałe zapalenie, które szybko hamuje infekcje (tzw. faza ostra, trwająca od kilkudziesięciu sekund do prawie 12 godz. od zadziałania bodźca chorobowego). Jeśli stan ten się przedłuża, sytuacja zaczyna się zmieniać. Gdy nie udaje się zlokalizować i usunąć patogenów, przewlekłemu zapaleniu towarzyszą aktywacja limfocytów makrofagów, włóknienie i martwica tkanek. Przy długotrwałym utrzymywaniu się tych zjawisk wzrasta ryzyko poważnych schorzeń: marskości wątroby, zwłóknienia płuc, a nawet intensyfikacji procesu nowotworowego. Ogólne i miejscowe zaburzenia przemiany lipidowo-cholesterolowej sprzyjają również rozwojowi miażdżycy2.

U źródeł zaburzeń procesów zapalnych

Poza fizjologicznymi procesami przedłużający się stan zapalny wywołuje szereg niespecyficznych zmian behawioralnych, określanych jako zachowanie chorobowe (sickness behavior). Obejmują one m.in. osłabienie, złe samopoczucie, apatię, brak zainteresowania otoczeniem, nadmierną senność, kłopoty z koncentracją czy obniżenie łaknienia. Mówiąc najogólniej, wszystkie te symptomy mają za zadanie wyciszyć organizm i zminimalizować jego aktywność, by mógł skupić się na walce z infekcją3.

Nietrudno zauważyć, że większość objawów zachowania chorobowego przypomina te towarzyszące depresji, co sugeruje, że u pacjentów z problemami tego typu działają podobne mechanizmy. Rzeczywiście wydaje się, że to stan zapalny może być pierwotną przyczyną zaburzenia równowagi w układzie serotoninergicznym, które uważa się za podstawowy mechanizm rozwoju depresji. Mówiąc dokładniej: cytokiny prozapalne w tkankach obwodowych mogą bezpośrednio lub pośrednio stymulować syntezę cytokin (m.in. prostaglandyn i TNF-alfa) w tkankach mózgowych (a konkretnie - komórkach nerwowych i glejowych)4.

Jednocześnie te nieprawidłowości powodują zmiany szlaku kynureninowego, którego podstawowym zadaniem jest przemiana tryptofanu w serotoninę i melatoninę. Pod wpływem nadmiernej aktywności cytokin prozapalnych zmienia się metabolizm jej prekursora (jest przetwarzany w neurotoksyczną kynureninę). Spada więc jego poziom, przez co obniża się również możliwość syntezy samej serotoniny w mózgu, a to powoduje zaburzenia nastroju. Zmienia się również metabolizm innych amin: dopaminy i noradrenaliny.

W ten sposób długo utrzymujące się zachowanie chorobowe przeradza się w zaburzenia depresyjne, będące integralną częścią choroby somatycznej.

Metabolizm serotoniny

Serotonina

Tryptofan jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania organizmu, podobnie jak jego pochodny neurohormon - serotonina. Niedobór lub nadmiar obu związków oraz nieprawidłowy ich metabolizm wpływają na zaburzenia czynności ruchowej przewodu pokarmowego, głównie jelit, ale przede wszystkim powodują obniżenie nastroju, które może przerodzić się w depresję.

Prekursor serotoniny nie może być syntetyzowany w organizmie człowieka, niezbędne jest więc dostarczanie go z pożywieniem. Dzienne spożycie tryptofanu przez dorosłego człowieka powinno wynosić około 5 mg/kg m.c. Niedobory są częstsze u osób z zapalnymi chorobami przewodu pokarmowego oraz z uszkodzeniem wątroby, ponieważ w tych stanach zdolność do jego absorpcji ulega zakłóceniu. Jednak ogólnie rzecz biorąc, łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego. Do najbogatszych w ten związek produktów zalicza się: pestki dyni, słonecznika, nasiona sezamu, siemię lniane, orzechy, płatki owsiane, kakao, brokuły. W produktach zwierzęcych najwięcej tryptofanu jest w rybach i mięsie drobiowym.

W przewodzie pokarmowym L-tryptofan ulega przemianom na drodze kilku procesów. Może on stanowić substrat do syntezy białka, wchodzić w szlak serotoninowy oraz kynureninowy lub też ulegać degradacji bakteryjnej. Szacuje się, że 95% spożytego z dietą tryptofanu ulega przemianie na drodze szlaku kynureninowego, ale zaledwie ok. 1-2% przekształca się w serotoninę. Niektóre jego enzymy do katalizowania reakcji chemicznych wymagają witaminy B6 jako kofaktora. Witamina ta, obok kwasu askorbinowego oraz magnezu, jest zatem niezbędna do syntezy serotoniny1.

Bibliografia

  1. Folia Medica Lodziensia 2014; 41 (2): 139-154

Stan zapalny a psychika pacjenta

A zatem to przewlekły stan zapalny może leżeć u podłoża zarówno depresji, jak i chorób somatycznych. Potwierdzają to obserwacje, z których wynika częste współwystępowanie zaburzeń z obu tych grup.

Objawy depresyjne można stwierdzić u ponad 40% pacjentów przebywających w szpitalach z przyczyn somatycznych, a ich nasilenie nie zależy ani od ciężkości podstawowego schorzenia, ani też od liczby poprzednich hospitalizacji5. Dotyczy to zwłaszcza osób z chorobami o podłożu zapalnym. Nawet u 30% pacjentów z zapaleniem wątroby typu C oraz 50% z czerniakiem złośliwym obserwuje się objawy tzw. dużej depresji - często nasilone tak, że konieczne jest zaprzestanie immunoterapii (aktywującej układ odpornościowy, a zatem również cytokiny) i podanie leków antydepresyjnych6.

Jednak ta zależność działa również w drugą stronę: zaburzenia depresyjne lub chroniczny stres emocjonalny wykazują zdecydowane działanie immunosupresyjne, co oznacza, że pobudzają układ odpornościowy do wzmożonej reakcji, zmieniając wrażliwość całego organizmu na czynniki chorobotwórcze, takie jak bakterie, wirusy i grzyby. Jak dowiedziono, wiąże się to z wysokim ryzykiem zapadalności na choroby układu krążenia, szybszą progresją AIDS czy znaczącym utrudnieniem kontroli glikemii w przebiegu cukrzycy. Ponadto obecność objawów depresyjnych, w porównaniu z osobami, u których one nie występują, pociąga za sobą również wyższą umieralność z przyczyn krążeniowych (zawał serca lub mózgu), a także zwiększoną (niezależnie od nasilenia choroby somatycznej) umieralność ogólną, szczególnie u pacjentów po 65. r.ż. oraz u hospitalizowanych7.

Wyniki wieloośrodkowych metaanaliz potwierdzają wręcz, że choroby cywilizacyjne (układu krążenia, oddechowego, metaboliczne i autoimmunologiczne) są nie tylko czynnikami ryzyka epizodu depresyjnego, ale również odpowiadają za lekooporność samej depresji oraz nawroty obniżonego nastroju.

Depresja: smutny efekt uboczny

Pośredniego dowodu na kluczową rolę stanu zapalnego dostarczają obserwacje wpływu konkretnych metod terapeutycznych na poziom nastroju u pacjentów z chorobami somatycznymi. We wspomnianych już badaniach z udziałem osób cierpiących na złośliwego czerniaka wystąpienie epizodów dużej depresji powiązane było z wdrożeniem immunoterapii (pacjentów leczono interferonem alfa, który bezpośrednio mobilizuje komórki układu immunologicznego). A zatem próba aktywacji systemu odpornościowego do walki z nowotworem przyniosła niespodziewany efekt uboczny w postaci pogorszenia kondycji psychicznej.

W innych doświadczeniach również stwierdzono, że podawanie dużych dawek cytokin prozapalnych ludziom lub zwierzętom powoduje nadmierną senność, a małych - bezsenność. Oba zaburzenia nocnego wypoczynku są charakterystycznymi objawami depresji.

Dodatkowo taka terapia upośledza pamięć i zdolność uczenia się. Prawdopodobnie wynika to z faktu, że cytokiny działają neurotoksycznie (szczególnie na hipokamp). U niektórych pacjentów z długotrwałą depresją obserwuje się zresztą objawy przypominające atrofię niektórych struktur mózgu8.

Jednak również zdrowi ludzie mogą zostać tymczasowo wprowadzeni w stan depresji i lęku, gdy np. otrzymają szczepionkę, która spowoduje u nich wzrost stanu zapalnego. Badania obrazowania mózgu osób, którym podano wakcynę chroniącą przed durem brzusznym, wykazały, że zwiększa ona poziom IL-6, czemu towarzyszy znaczny wzrost zmęczenia, splątania i zaburzenia koncentracji, co może być spowodowane zmianami w układzie nagrody i kary w mózgu9.

Kobieta w deszczu

Stan zapalny i depresja

Oczywiście można oponować, że w przebiegu poważnych chorób obniżenie nastroju czy apatia są efektem lęku o stan zdrowia, a nie przewlekłego stanu zapalnego. Przeczą temu jednak obserwacje, które pokazują, że nawet u osób chorych na depresję, u których wykluczono współistnienie procesu zapalnego o znanej etiologii, stwierdza się podwyższony poziom cytokin.

Badania prowadzone w ostatnich latach potwierdzają, że przy braku choroby somatycznej zaburzenia depresyjne powiązane są zwłaszcza ze wzrostem czynnika martwicy nowotworów TNF-alfa oraz interleukin (głównie IL-1 oraz IL-6). To one mają prowadzić do zmian w metabolizmie serotoniny, dopaminy i noradrenaliny, a ponadto powodować nadmierną sekrecję kortyzolu (poprzez stymulację osi HPA oraz modyfikację wrażliwości receptorów glukokortykosteroidowych)10.

Wykazano też, że u osób z zaburzeniami dwubiegunowymi podczas manii wzrasta poziom prozapalnych cytokin IL-2, IL-4 i IL-6 (w porównaniu ze zdrowymi osobnikami), a u pacjentów z epizodem depresyjnym rośnie stężenie IL-6. Co jednak ważniejsze, w okresach remisji poziomy te wracają do normy11.

Nie można przy tym zapominać o innych markerach stanów zapalnych. U chorych na nawracającą depresję stwierdza się m.in. podniesiony poziom enzymów (np. manganowej dysmutazy ponadtlenkowej MnSOD i mieloperoksydazy MPO), które nie tylko uczestniczą w ich wytwarzaniu, ale również aktywnie produkują wolne rodniki, a także uszkadzają białka i DNA komórkowe, nasilając procesy neurodegeneracyjne. Znaczenie ma tu również stres oksydacyjny, ponieważ wolne rodniki tlenowe odgrywają rolę w mechanizmie przewlekłego odczynu zapalnego (ich nadmiar indukuje aktywność mechanizmów obronnych układu immunologicznego).

Rosnące ryzyko

Według najnowszych, ubiegłorocznych statystyk, roczna chorobowość z powodu depresji w populacji osób dorosłych mieści się w przedziale 6-12%, a wśród seniorów (powyżej 65. r.ż.) może sięgać nawet 30%1. Według Światowej Organizacji Zdrowia objawy tej choroby wykazuje nawet 350 mln ludzi, a liczby te ciągle rosną. Przykładowo w 2010 r. na depresję cierpiało ok. 179 mln Europejczyków, podczas gdy 6 lat wcześniej było to 127 mln. Oznacza to wzrost zachorowań o ponad 30%2!

Smutni ludzie w szarości

Bibliografia

  1. Depress Anxiety 2017; 34 (5): 446-452
  2. Neuron 2014; 82 (6): 1205-1208

Stany zapalne: różne źródła, jeden problem

Pozostaje zatem pytanie: skąd te stany zapalne, skoro u pacjentów nie stwierdzono żadnej somatycznej choroby, która mogłaby je wywołać? Otóż nadmierna produkcja cytokin nie musi wiązać się z rozwojem infekcji. Sprzyjają jej również stres, a nawet nieprawidłowa dieta.

Nawet u 50-75% pacjentów z depresją obserwuje się nieprawidłowości w obrębie osi HPA, które powstają zwykle pod wpływem przewlekłego napięcia. Jednym z czynników stymulujących patologiczną aktywność HPA jest TNF-alfa, a w modelu zwierzęcym obserwuje się zdecydowany wzrost poziomu cytokin prozapalnych w odpowiedzi na bodziec stresowy12.

Wykazano również, że dieta bogata w tłuszcze trans i cukier sprzyja stanom zapalnym, a zdrowy jadłospis, pełen owoców, warzyw i tłustych ryb, pomaga utrzymać je na wodzy. Podobnie otyłość jest kolejnym czynnikiem ryzyka, prawdopodobnie dlatego, że tłuszcz w ciele, szczególnie w okolicach brzucha, wykazuje tendencję do przechowywania dużych ilości cytokin.

Przyszłość terapii stanów zapalnych

Biorąc pod uwagę to, że żyjemy w czasach narastającego stresu, izolacji, braku aktywności fizycznej i zajadania kłopotów, nie dziwi fakt, że coraz częściej depresję określa się jako rodzaj alergii na współczesny tryb życia. W końcu wszystkie wspomniane jego elementy sprzyjają pobudzeniu układu immunologicznego i rozwojowi przewlekłego stanu zapalnego.

Czy oznacza to, że redukcja cytokin w organizmie może być skuteczną formą profilaktyki lub leczenia takich zaburzeń? Jedynie do pewnego stopnia. Jak bowiem wspomniano na początku, ostra faza zapalenia jest zjawiskiem naturalnym i pożądanym z perspektywy mechanizmów obronnych. Nie można zatem prowadzić z nią wojny totalnej.

Możemy jednak obniżać poziom ogólnoustrojowego stanu zapalnego. Już dziś kilka badań klinicznych wykazało, że dodawanie leków przeciwzapalnych do środków przeciwdepresyjnych nie tylko poprawia objawy, ale także zwiększa odsetek osób, które reagują na terapię13.

Istnieją również dowody na to, że dodatkowe dawki przeciwzapalnych składników w diecie, takich jak kwasy omega-3 i kurkumina (najważniejsza substancja aktywna kurkumy), mogą przynieść podobne pozytywne skutki. Wykazano, że zwiększają one skuteczność terapii przeciwdepresyjnej za pomocą leków z grupy selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)14.

Niektórzy naukowcy posuwają się krok dalej, twierdząc, że depresję należy rozumieć jako chorobę zakaźną. Ostrożniejsi podkreślają jednak, że nie tylko infekcja może indukować stan zapalny, stąd jest to stwierdzenie na wyrost. Pewne wydaje się jedynie to, że powszechne czynniki sprzyjające podniesieniu poziomu cytokin (jak stres i niezdrowa dieta w stylu zachodnim) mogą po części odpowiadać za dramatyczny wzrost zapadalności na depresję. Być może rzeczywiście jest ona reakcją alergiczną na tryb życia, który nie służy ludzkiemu organizmowi.

Artykuł ukazał się pod tytułem "Czy depresja to chroniczne zapalenie?" w numerze Listopad 2018 >>

Bibliografia

  1. J. Intern. Med. 2009: 265: 663-679; Molecular Medicine 2003; 9: 125-134
  2. Postepy Hig. Med. Dosw. 2009; 63: 395-408
  3. Pharmacol. Rev. 1991; 43: 109-142
  4. Physiol. Rev. 1991; 71: 709-714
  5. Br. J. Med. Psychol. 1988; 61: 245-254; J. Psychosomat. Res. 1982; 26: 247-253
  6. C Mol Psychiatry 2002; 7: 942-947; N Engl J Med 2001; 344: 961-966
  7. Life Sci. 1985; 36: 1700-1812; Physiol. Behav. 2000; 70: 367-373; CR Acad. Sci. 1994; 317: 499-503
  8. J Neurosci 2000; 20: 6811-6819; Am J Psychiatry 2000; 157: 115-118
  9. Biol Psychiatry 2009; 66 (5): 415-422
  10. Adv Exp Med. Biol 1999; 461: 25-46; CUrr Drugs Targets 2013; 14 (5): 571-577
  11. J Affect Disord. 2009; 116 (3): 214-217
  12. Scand J Psychol 2015; 56 (4): 379-383; J Neuroinflammation 2012; 9 (1): 101
  13. Molecular Psychiatry 2006; 11: 680-684
  14. J Clin Psychopharmacol. 2012; 32 (1): 61-64; J Psychopharmacol. 2012; 26 (12): 1512-1524

Zobacz także

Czy depresja to stan zapalny?

Czy depresja to stan zapalny?

Cytokinowa teoria depresji zakłada, że cierpiący na nią ludzie nie odczuwają dolegliwości ze względu na zaburzenia psychiczne - to fizyczna zła kondycja powoduje u nich przewlekły stan zapalny, wywołujący obniżenie nastroju i inne objawy.

Chroniczne zmęczenie: 5 faktów

Chroniczne zmęczenie: 5 faktów

Myślisz, że o zespole przewlekłego zmęczenia wiesz już wszystko? Oto 5 mało znanych faktów o CFS.

Naturalne sposoby na złogi w pęcherzyku żółciowym

Naturalne sposoby na złogi w pęcherzyku żółciowym

Pęcherzyk żółciowy to narząd o gruszkowatym kształcie, mieszczący się przy wątrobie. Gromadzi się w nim wytwarzana przez nią żółć. Gdy jemy posiłek, wydziela ją do jelita, dzięki czemu możemy strawić zawarte w nim tłuszcze.

Hiperbaryczna terapia tlenowa - naturalna metoda odzyskiwania zdrowia

Hiperbaryczna terapia tlenowa - naturalna metoda odzyskiwania zdrowia

Oddychając czystym tlenem w podwyższonym ciśnieniu korzystamy z naturalnej, nieinwazyjnej i w pełni bezpiecznej terapii, która pomaga w leczeniu wielu poważnych chorób, urazów oraz pomaga w profilaktyce zdrowia.

Zen coaching: droga do wewnętrznej równowagi

Zen coaching: droga do wewnętrznej równowagi

Termin coaching jest znany każdemu człowiekowi biznesu i kojarzy się z zajęciami motywacyjnymi mającymi na celu zwiększenie wydajności pracy i kreatywności w zarabianiu pieniędzy. Zen słusznie przywodzi na myśl buddyzm i spokój. Co łączy zachodni świat korporacji i walki o prestiż oraz władzę ze wschodnią filozofią, której założeniem jest odrzucenie rywalizacji i unikanie stresu wynikającego z dążenia do gromadzenia dóbr materialnych?

Raport specjalny

Prawa pacjenta

Prawa pacjenta

Nowości

Ryby łagodzą objawy astmy

Ryby łagodzą objawy astmy

15 marzec 2019

Wydanie tabletowe

Tablet O Czym Lekarze Ci Nie Powiedzą App Store