Wpływ resweratrolu na starzenie się i choroby związane z wiekiem

Wraz ze starzeniem się organizmu rośnie ryzyko rozwoju chorób przewlekłych. Resweratrol można znaleźć w wielu produktach spożywczych, takich jak winogrona, czerwone wino, orzeszki ziemne i jagody.

Wiele badań wykazało, że substancja ta działa przeciwutleniająco, przeciwzapalnie, ochronnie na układ sercowo-naczyniowy, przeciwnowotworowo, przeciwcukrzycowo, zapobiega otyłości, a także ma właściwości neuroprotekcyjne i przeciwstarzeniowe. Mechanizmy przeciwstarzeniowe resweratrolu polegają głównie na łagodzeniu stresu oksydacyjnego, hamowaniu reakcji zapalnej, poprawie funkcji mitochondriów i regulacji apoptozy.

Starzenie się społeczeństw jest powodem do niepokoju. W ciągu ostatnich 60 lat odsetek światowej populacji w wieku 60 lat i więcej wzrósł jedynie nieznacznie, z 8% do 10%.

Sza­cuje się jednak, że w ciągu najbliższych 40 lat grupa ta wzro­śnie do 22% całkowitej populacji, z 0,8 miliarda do 2 miliar­dów. W procesie starzenia się, organizmy żywe doświadczają szeregu zmian degeneracyjnych i stają się bardziej wrażliwe na bodźce wewnętrzne i zewnętrzne, co prowadzi do nasilenia stresu oksydacyjnego, akumulacji stanu zapalnego, apoptozy (śmierci) komórek i uszkodzenia struktur oraz zaburze­nia funkcji komórek i narządów.

W związku z tym wraz z wiekiem wzrasta ryzyko zachorowania, m.in na choroby neurodegeneracyjne, sarkopenię, choroby sercowo-naczy­niowe, cukrzycę, nowotwory i ryzyko otyłości, a także śmierci.

Wyzwaniem, jakie stoi przed starzejącą sie populacją, jest zatem zmniejszenie wpływu procesów starzenia się organi­zmu na zdrowie i zapobieganie rozwojowi chorób. W literatu­rze naukowej znajdujemy mnóstwo dowodów na to, że natu­ralne substancje bioaktywne, wykorzystywane od tysiącleci w medycynie tradycyjne, opóźniają starzenie się organizmu i chronią nas przed chorobami związanymi z wiekiem.

Co to jest resweratrol i czym się charakteryzuje?

Polifenole są substancjami bioaktywnymi, powszechnie występującymi w żywności roślinnej. Ich właściwości prozdrowotne związane są z działaniem przeciwutleniającym, przeciwzapalnym i immunomodulującym oraz wynikają z wpływu, jaki wywierają na mikroflorę jelitową. Resweratrol jest naturalnym związkiem fenolowym, występuje w wielu produktach spożywczych, takich jak winogrona, orzeszki ziemne, jagody i czerwone wino.

Badania wykazały, że reswe­ratrol działa przeciwutleniająco, przeciwzapalnie, immu­nomodulująco, hipotensyjnie i hipolipidemiczne, jest także skuteczny w zapobieganiu i leczeniu nowotworów, chorób ser­cowo-naczyniowych, chorób neurodegeneracyjnych i otyłości. Ponadto wiele badań podkreśla jego znaczenie w hamowaniu procesów starzenia się, poprzez tłumienie stresu oksydacyj­nego i odpowiedzi zapalnej, poprawę funkcji mitochondriów oraz modulowanie procesu apoptozy (śmierć komórki).

Coraz więcej mówi się także o interakcji między reswe­ratrolem, a mikrobiotą jelitową. W niniejszym przeglądzie podsumowano wpływ resweratrolu na przeciwdziałanie sta­rzeniu się, długość życia i kilka chorób związanych z wiekiem (choroby neurodegeneracyjne, sarkopenia, choroby sercowo-naczyniowe i nowotwory złośliwe), a szczególną uwagę zwró­cono na mechanizmy hamowania starzenia się organizmu.

Jak resweratrol wpływa na długość życia?

Celem badań nad procesami starzenia się ludzkiego organizmu, jest długowieczność. Zgromadzone dotychczas dane potwierdzają, że resweratrol może wydłużać życie. Jedna z metaanaliz wykazała, że resweratrol działał jako substancja przedłużająca życie, co wywnioskowano na podstawie 19 opublikowanych prac, badających jego wpływ na drożdże, nicienie, myszy, muszki owocowe, meksykań­skie muszki owocowe i zagrzebki (Nothobranchius furzeri).

Dowiedziono, że autofagia (tzw. samozjadanie, proces, w którym komórki pozbywają się uszkodzonych struk­tur i szkodliwych cząstek przyp. tłum.) może promować usuwanie upośledzonych organelli komórkowych i dys­funkcyjnych białek, co przyczynia się do przedłużenia życia i hamuje starzenie się organizmu.

Badanie wykazało, że resweratrol może indukować autofagię w ludzkich komór­kach in vitro i in vivo w komórkach nicieni oraz przedłużać długość życia nicieni, a także brać udział w ekspresji genów sirtuiny-1 (Sirt1). Wyniki te sugerują, że resweratrol pro­muje długowieczność poprzez indukcję autofagii zależną od Sirt1.

W innym badaniu porównano wpływ tymolu i reswe­ratrolu na długość życia pszczół miodnych i stwierdzono, że pszczoły karmione syropem z resweratrolem żyły dłużej (25 dni) niż te karmione tymolem lub syropem kontrol­nym (odpowiednio 23 i 20 dni). Co więcej, w badaniu tym oceniano różnicę w długości życia dorosłych osobników krótko żyjących populacji muszek Drosophila melanogaster karmionych różnymi stężeniami resweratrolu.

Suplementacja resweratrolu przedłużyła długość życia osobników dorosłych zarówno samców, jak i samic much w sposób nieliniowy, zależny od dawki, poprzez uniesz­kodliwianie reaktywnych form tlenu i działanie neuropro­tekcyjne, bez wpływu na reprodukcję.

W badaniu wyko­rzystano transgeniczny ryż resweratrolowy DJ526, który zawierał 180 razy więcej resweratrolu niż konwencjonalne ziarno – znacznie wydłużył on medianę długości życia muszek, nawet o 50%, w porównaniu do grupy kontrolnej. Zahamował także pojawienie się takich objawów towarzy­szących starzeniu, jak pogorszenie lokomocji, przyrost masy ciała, zwyrodnienie oczu i neurodegeneracja. Inne badanie wykazało natomiast, że suplementacja resweratrolu wydłu­żyła żywotność Nothobranchius guentheri ale nie miała wpływu na wielkość ich ciała.

Ryby otrzymujące resweratrol wykazywały lepszą aktywność poznawczą i lokomoto­ryczną niż ryby w grupie kontrolnej, a resweratrol opóźniał pojawienie się markerów histologicznych, świadczących o starzeniu się organizmu, w tym ekspresję związanej ze sta­rzeniem β-galaktozydazy i tworzenie lipofuscyny. Ponadto do oceny wpływu resweratrolu na długość życia wykorzy­stano myszy z dezaktywowanym genem HtrA2, u których zwykle rozwijały się nieprawidłowości nerwowo-mięśniowe około 23. dnia po urodzeniu i które umierały około 28. dnia.

Wyniki wykazały, że doustne podawanie resweratrolu zwiększyło medianę przeżycia myszy o 10 dni (z 32 dni do 42 dni). Istniały jednak niespójne dowody. Na przykład, badanie wykazało, że czerwone wino i równoważne doustne dawki resweratrolu mogą opóźniać starzenie się naczyń krwionośnych, ale nie mają wpływu na wydłużenie życia u szczurów. Resweratrol może wydłużyć życie w wielu modelach zwierzęcych, głównie poprzez indukowanie autofagii, zmniejszanie stresu oksydacyjnego i działanie neuroprotekcyjne.

Wpływ resweratrolu na choroby związane z wiekiem

Obniżenie ryzyka chorób związanych z wiekiem jest kolej­nym kluczowym celem badań nad hamowaniem starzenia się organizmu.

Resweratrol a choroby neurodegenracyjne

Starzenie się jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób neurodegeneracyjnych. Towarzyszy mu bowiem zapalenie tkanek mózgu, dysregulacja autofagii, apoptoza neuronów i stres oksydacyjny, co prowadzi do postępującej utraty pamięci i upośledzenia motorycznego. Ostatecznie zwiększa to ryzyko rozwoju chorób neurodegeneracyj­nych, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i demencja.

Wiele badań wykazało, że resweratrol chroni przed chorobami neurodegeneracyjnymi m.in. poprzez wpływ plastyczność hipokampa (struktura mózgu odpowie­dzialna m.in. za pamięć – przyp. tłum.) i wydajność pamięci u samic myszy. Resweratrol indukował różnicowanie neu­ronów w dorosłych komórkach prekursorowych hipokampa bez wpływu na proliferację in vitro. Ponadto, przyjmowanie reswetratrolu wpływało korzystnie na zachowanie zwierząt, a także pobudzało tworzenie nowych neuronów, zwiększało populację komórek pośrednich i promowało neurogenezę hipokampa in vivo.

Co więcej, po dokomorowym wstrzyk­nięciu resweratrolu, po 7 dniach zaobserwowano poprawę w zakresie tworzenia pamięci długotrwałej i funkcjonowania hipokampa, podczas gdy nie zauważono tego efektu u myszy z zablokowany mgenem, odpowiedzialnym za wytwarza­nie Sirt1. W innym badaniu, starzejące się samce szczurów leczono resweratrolem lub podawano im placebo przez 4 tygodnie.

Wyniki wykazały, że zwierzęta leczone resweratrolem mogły pochwalić sie poprawą zdolności uczenia się i lepszą pamięcią oraz nastrojem. Resweratrol zwiększył również neurogenezę i przyczyniłsię do porpawy mikrokrą­żenia, zmniejszył przerost astrocytów i aktywację mikro­gleju w hipokampie.

Co więcej, w badaniu oceniano wpływ długotrwałego podawania resweratrolu na starzejące się samce szczurów rasy Wistar poprzez testowanie aktywności hydroksylazy tryptofanu (TPH) i hydroksylazy tyrozyny (TH) (pośredniczących w syntezie neuroprzekaźników) oraz pamięci roboczej zależnej od hipokampa.

Wyniki wykazały, że resweratrol odwrócił zależny od wieku spadek funkcji poznawczych poprzez zwiększenie wydzielania neuroprze­kaźników, w tym serotoniny, noradrenaliny i dopaminy. Zmiany te były w dużej mierze spowodowane zwiększoną aktywnością TPH i TH.

Ponadto w innym badaniu porów­nano różnice między młodymi i starymi szczurami, otrzy­mującymi reseratrol lub placebo. Stare szczury wykazywały emocjonalne i przestrzenne uszkodzenie pamięci w porównaniu do młodych szczurów. Wykazano, że resweratrol może odwrócić upośledzenie funkcji poznawczych poprzez hamowanie wytwarzania cytokin zapalnych.

Krótko mówiąc, resweratrol wykazał działanie ochronne przed chorobami neurodegeneracyjnymi poprzez zwiększenie wydzielania neuroprzekaźników, stymulowanie tworze­nia nowych neuronów, zmniejszenie stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego oraz promowanie neurogenezy hipokampa.

Jak resweratrol wpływa na choroby układu krążenia?

Choroby sercowo-naczyniowe są główną przyczyną zgonów na świecie. Starzenie się wiąże się z upośledzeniem funkcji naczyń krwionośnych z powodu dysfunkcji śródbłonka i nasi­lenia procesów oksydacyjnych, co zwiększa ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.

Resweratrol może zahamo­wac postęp miażdżycy i poprawić funkcjonowanie układu sercowo-naczyniowego. Jedno z badań in vitro wykazało, że starzejące się komórki śródbłonka naczyń krwionośnych i aorty, pochodzące od starych szczurów, wykazywały wyższe stężenie nadtlenku i stresu oksydacyjnego, a także niższy poziom tlenku azotu (NO) niż te pochodzące od młodych osobników kontrolnych.

Resweratrol zmniejszał wytwarzanie nadtlenku, zwiększał poziom NO i hamował stres oksyda­cyjny, chroniąc w ten sposób przed chorobami naczynio­wymi związanymi ze starzeniem się.

Inne badanie in vitro, przeprowadzone na ludzkich komórkach śródbłonka żyły pępowinowej wykazało, że wstępne leczenie resweratrolem może zwiększyć żywotność komórek i poziom dysmutazy ponadtlenkowej (SOD, enzym unieszkodliwiający wolne rodniki tlenowe – przyp. tłum.), odwrócić podwyższony poziom β-galaktozydazy związanej ze starzeniem się i obniżyć poziom wolnych rodników tlenowych. Resweratrol regulował także autofagię, opóźniając w ten sposób proces starzenia się ludzkich komórek śródbłonka żyły pępowinowej.

Co więcej, inkubacja z metyloglioksalem znacząco hamowała zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń krwionośnych i zmniejszała ekspresję śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS) w aorcie piersiowej starzejących się szczurów in vitro, podczas gdy leczenie resweratrolem hamowało dysfunkcję śródbłonka, indukowaną metyloglioksalem, poprzez zwiększenie eks­presji i aktywności eNOS. W innym badaniu resweratrol łagodził niekorzystne zmiany, zachodzące w starzejących się sercach i wywierał działanie kardioprotekcyjne poprzez przywracanie aktywności Sirt1.

Ponadto, suplementacja resweratrolem znacząco zmniejszyła grubość hamowała stan zapalny, zwłóknienie i stres oksydacyjny u starzejących się samców myszy, w porównaniu z grupą kontrolną, chroniąc przed starzeniem się tętnic poprzez modulowanie aktywności układu renina-angiotensyna (układ hormonalnej regulacji ciśnienia krwi – przyp. tłum.). Co więcej, badanie wykazało, że mitochondrialna dehydrogenaza aldehydowa 2 (ALDH2) może nasilać wywołaną starzeniem przebudowę mięśnia sercowego i dysfunkcję skurczową, ale efekt ten jest łagodzony przez suplementację resweratrolu.

Podsumowując, resweratrol wywierał działanie kardioprotekcyjne głównie poprzez zwiększanie wytwarzania NO, modulowanie aktywności układu renina-angiotensyna, łago­dzenie stresu oksydacyjnego i przywracanie aktywności Sirt1.

Resweratrol zmniejsza częstotliwośc występowania sarkopenii

Sarkopenia charakteryzuje się postępującą utratą masy i funkcji mięśni. Wiele badań wykazało, że resweratrol korzystnie wpływa na masę i funkcję mięśni szkieletowych oraz zmniejsza częstotliwośc występowania sarkopenii.

W badaniu, u starzejących się samców szczurów zastoso­wano różne modele postepowania: jednej z grup podawano resweratrol, drugiej ograniczono kalorycznośc posiłków, a trzeciej podawano resweratrol i ograniczono kalorycznośc posiłków. Celem badania była ocena skuteczności zastoso­wanych metod w zapobieganiu sarkopenii.

Wyniki wykazały, że krótkoterminowa umiarkowana suplementacja reswe­ratrolem, ograniczenie kalorii lub resweratrol w połączeniu z ograniczeniem kaloryczności pokarmu mogą nieznacznie zmnieniać mitochondrialne i apoptotyczne szlaki sygna­łowe w mięśniach, co chroni przed utratą masy mięśniowej na skutek starzenia.

Co więcej, inne badanie wykazało, że suplementacja resweratrolem nie miała wpływu na obniżenie masy mięśnia podeszwowego na skutek podwiązania tylnej kończyny (co uniemożliwiało jej używanie) u starszych szczurów, ale przyczyniła się do szybkiego odzyskania masy mięśniowej po ponownym uruchomieniu podwiązanej kończyny.

Resweratrol zwiększał pole przekroju poprzecznego włókien mięśniowych i pobudzał proliferację miogennych komórek prekursorowych, w odpowiedzi na ponowne obcią­żenie po podwiązaniu kończyny tylnej.

Istnieją także dowody na to, że resweratrol w połączeniu z ćwiczeniami jeszcze skuteczniej zapobiega sarkopenii. Badanie wykazało, że starzejące się myszy, którym podawano resweratrol, poddawane treningowi fizycznemu, wykazy­wały się większą siłą mięśni i wytrzymałością niż zwierzęta, którym podawano sam resweratrol i gryzoni trenujące, ale nie przymujące suplementu.

Inne badanie także wykazało, że suplementacja resweratrolem lub trening fizyczny poprawiają wytrzymałość fizyczną starszych myszy poprzez zwiększenie biogenezy i funkcji mitochondriów, a połączenie suplemen­tacji i treningu dało jeszcze lepsze efekty.

Co więcej, reswe­ratrol, ćwiczenia fizyczne lub ich połączenie znacząco zwięk­szyły względną siłę chwytu i masę mięśniową u starzejących się szczurów oraz zmniejszyły przyrost długości sarkomerów, poprzez aktywację antyapoptotycznych szlaków sygnałowych i kinazy białkowej aktywowanej 5′-monofosforanem adeno­zyny (AMPK) / Sirt1. (długość sarkomerów, czyli jednostek czynnościowych, z których zbudowane są mięśnie, zależy od ich początkowej długości i stopnia rozciągania podczas skur­czu i rozkurczu; zbytnie rozciągnięcie lub skrócenie negatyw­nie wpływa na funkcjonowanie mięśni – przyp. tłum.) Krótko mówiąc, resweratrol mógł chronić przed sarkope­nią, a jego połączenie z ćwiczeniami dawało lepszy efekt. Efekt ten może być pośredniczony przez hamowanie apop­tozy, promowanie biogenezy i funkcji mitochondriów oraz aktywację Sirt1.

Antynowotworowe działanie resweratrolu

Wiek jest jednym z najważniejszych czynników ryzyka występowania i rozwoju nowotworów. Wiele badań dowiodło, że suplementacja resweratrolem może hamować powstawanie nowotworów poprzez hamowanie proliferacji, czyli namnażania jego komórek. Badanie in vitro wyka­zało, że resweratrol znacząco hamuje proliferację, migrację i inwazję komórek raka jajnika, jednocześnie uszkadzając w nich szlaki glikolizy (początkowy szlak wytwarzania energii – przyp. tłum.), wywołując tym samym apoptozę w tych komórkach, poprzez wpływ na aktywność enzymów. Ponadto badanie in vivo wykazało, że resweratrol hamuje wzrost komórek raka jajnika i powstawanie przerzutów do wątroby w mysim modelu ksenograficznym. W innym badaniu resweratrol blokował wzrost i proliferację komórek ludzkiego raka żołądka poprzez hamowanie aktywności jednego z onkogennych białek.

Kilka badań wykazało, że resweratrol hamuje progresję nowotworu poprzez hamowanie przerzutów komórek. W jednym z badań komórki raka prostaty hodowane z resweratrolem wykazywały obniżony poziom białek związanych z przejściem nabłonkowo-mezenchymalnym (EMT, zjawisko sprzyjające m.in. rozwojowi nowotwo­rów, w którym komórki tracą kontakt z innymi i uzyskują zdolność migracji, a tym samym tworzenia przerzutów – przyp. tłum.) oraz hamował migrację i wzrost komórek.

W innym badaniu określono wpływ resweratrolu na inwa­zję komórek i powstawanie przerzutów, a także zmiany w ekspresji markerów EMT i szlakach sygnałowych w komórkach raka okrężnicy. Opracowano model prze­rzutów raka jelita grubego do płuc in vivo u myszy w celu zbadania wpływu resweratrolu na hamowanie przerzutów do płuc w raku jelita grubego.

Wyniki in vitro i in vivo wykazały, że resweratrol znacząco hamował migrację i inwazję komórek raka okrężnicy poprzez odwrócenie EMT. Indukcja apoptozy również przyczyniła się do przeciwnowotworowego działania resweratrolu. W jed­nym z badań wykazano za to, że resweratrol znacząco hamował żywotność komórek nowotworowych, induko­wał apoptozę.

Co więcej, inne badanie in vitro wykazało, że resweratrol indukował apoptozę w komórkach raka prostaty w sposób zależny od dawki. Na poziomie mole­kularnym resweratrol hamował także ekspresję białka receptora androgenowego.

Działanie resweratrolu na bezpłodność i osteoporozę

Oprócz wyżej wymienionych, niektóre inne choroby są również ściśle związane ze starzeniem się organizmu. Są to: bezpłodność i osteoporoza. Dowiedziono, że resweratrol zapobiega ich rozwojowi i łagodzi objawy.

Starzenie się prowadzi do utraty oocytów (komórki dające początek komórkom jajowym – przyp. tłum.) i pęcherzy­ków jajnikowych oraz pogarsza jakość oocytów, co sprzyja związanemu z wiekiem starzeniu się jajników i niepłod­ności. W badaniu in vitro zbadano wpływ i mechanizmy działania resweratrolu na poowulacyjne starzejące się oocyty myszy.

Wyniki wykazały, że suplementacja reswe­ratrolem znacząco poprawiła jakość oocytów i zwiększyło współczynniki zapłodnienia oraz tworzenia blastocysty (jedno ze stadiów rozwoj uzarodkowego – przyp. tłum.) poprzez utrzymanie dystrybucji mitochondriów i normal­nej morfologii wrzeciona kariokinetycznego (struktura umożliwiająca komórce prawidłowy podział – przyp. tłum.), łagodzenie stresu oksydacyjnego, hamowanie apo­ptozy i zmniejszenie stopnia utraty wiązania plemników (połączenie, do którego dochodzi pomiędzy plemnikiem a osłonkami komórki jajowej podczas zapłodnienia – przyp. tłum.).

W innym badaniu, po długotrwałym (12 miesięcy) podawaniu resweratrolu, samice myszy zachowały zdolność do reprodukcji i wykazywały większą pulę pęcherzyków niż dopasowane wiekowo zwierzęta z grupy kontrolnej. Resweratrol znacząco poprawił także liczbę i jakość oocy­tów, aktywność telomerazy, długość telomerów i ekspresję genów związanych z wiekiem w jajnikach myszy.(telomery to zakończenia chromosomów, których skracanie odmierza czas życia komórek, telomeraza zaś to enzym zapobiegający ich skracaniu – przyp. tłum.)

Osteoporoza jest z kolei powszechną chorobą wieku pode­szłego, charakteryzującą się zmniejszeniem gęstości i masy kości, zniszczeniem mikrostruktury kośćca i zwiększeniem kruchości kości.

Badanie wykazało, że resweratrol zwiększa objętość kości, liczbę beleczek kostnych i grubość kory oraz zmniejsza odstępy między beleczkami kostnymi u star­szych samców szczurów, co przyczynia się do wzmocnienia struktury kośćca. Co więcej, resweratrol zwiększa aktywność osteoblastów (komórki kościotwórcze – przyp. tłum.) i przyspiesza wzrost kości oraz promuje tworzenie kości u myszy w sposób zależny od Sirt1.

Resweratrol i starzenie się organizmu

Starzenie się organizmu jest procesem wieloczynnikowym. Stres oksydacyjny, stany zapalne o niskim nasileniu i apoptoza komórek są głównymi czynnikami warunkującymi tempo sta­rzenia. Ponadto coraz więcej dowodów wskazuje, że dysfunk­cja mitochondriów i brak równowagi mikroflory jelitowej także przyczyniają się do przyspieszenia procesu starzenia się.

Stres oksydacyjny jest kluczowym czynnikiem przyczyniającym się do procesu starzenia, a także występowania i rozwoju chorób związanych z wiekiem. Peroksydacja lipi­dów, peroksydacja białek i osłabienie układu immunolo­gicznego nadmierną ilością wolnych rodników tlenowych zagrażają strukturom i funkcjom komórek, ostatecznie przyspieszając starzenie się komórek i proces starzenia. Wiele badań wykazało, że resweratrol może hamować pro­cesy, prowadzące do wprowadzenia komórek w stan stresu oksydacyjnego, wywierając w ten sposób działanie prze­ciwstarzeniowe.

Przykładowo, badanie in vitro przeprowa­dzone na erytrocytach pochodzących od zdrowych ludzi wykazało, że suplementacja resweratrolem może akty­wować reakcje utleniania i redukcji (redoks), zachodzące na błonie plazmatycznej i reduktazę wolnych rodników w sposób zależny od dawki, chronić przed peroksydacją lipidów i karbonylacją białek oraz przywracać komór­kową homeostazę redoks podczas starzenia.

Badanie in vitro wykazało również, że suplementacja resweratro­lem zmniejszyła wytwarzanie wolnych rodników tleno­wych w limfocytach, pobranych od pacjentów z chorobą Alzheimera lub zdrowych osób z grupy kontrolnej, a także zwiększyła ekspresję genów enzymów przeciwutlenia­jących, takich jak katalaza (CAT), SOD i czynników przeciwstarzeniowych, takich jak Sirt1 i Sirt3.

Ponadto, badanie wykazało, że poziom markerów oksydacyjnego uszkodzenia DNA, utleniania lipidów i utleniania białek rosły w sposób zależny od wieku w większości tkanek myszy, ale długotrwałe suplementowanie resweratrolem (6 lub 12 miesięcy) odwracało uszkodzenia spowodowane stresem oksydacyjnym.

Stwierdzono jednocześnie, że 12-miesięczne przyjmowanie resweratrolu spowodowało znaczny wzrost tych markerów uszkodzeń oksydacyjnych w nerkach, co sugeruje, że długotrwałe przyjmowanie resweratrolu może powodować uszkodzenie nerek, dlatego należy zwrócić uwagę na bezpieczne dawkowanie i czas trwania suplementacji resweratrolu.

W innym badaniu lemurki myszate zostały przydzielone do różnych grup, a następnie podawano im standardową dietę kontro­lną, pokarm o zmniejszonej o 30% kaloryczności lub standardową dietę kontrolną uzupełnioną 200 mg/kg resweratrolu przez 3, 9, 15 i 21 miesięcy.

Celem badania było porównanie wpływu resweratrolu i ograniczenia ilości kalorii na stres oksydacyjny. Wyniki wykazały, że poziom stresu oksydacyjnego był zależny od wieku lemurków, podczas gdy zarówno resweratrol, jak i ogra­niczenie kalorii skutecznie łagodziły stres oksydacyjny.

W innym badaniu oceniano wpływ resweratrolu i ćwiczeń fizycznych na endogenną aktywność przeciwutleniaczy w wątrobach myszy w różnym wieku. Starzenie się indu­kowało akumulację uszkodzeń oksydacyjnych w wątrobie, szczególnie upośledzając układ zależny od glutationu. Zarówno resweratrol, jak i ćwiczenia fizyczne odwracały wpływ starzenia na zdolność antyoksydacyjną i utrzymy­wały wysoką aktywność glutationu (GSH), peroksydazy glutationowej (GPx) i transferazy GSH u starych myszy.

Co więcej, doustne podawanie resweratrolu w dawce 10 mg/kg masy ciała obniżało poziom NO i opóźniało peroksydację lipidów w tkance sercowej samców szczurów podczas procesu starzenia, ale aktywność enzymów anty­oksydacyjnych w grupie interwencyjnej resweratrolu nie różniła się istotnie od grupy kontrolnej, co wskazuje, że zdolność antyoksydacyjna resweratrolu w tkance sercowej może nie wynikać z aktywacji wspomnianych enzymów.

Hamowanie stanu zapalnego

Przewlekły stan zapalny o niskim nasileniu jest procesem powszechnym, związanym ze starzeniem się organizmu. Mamy coraz więcej dowodów na znaczenie stanu zapalnego w postępie starzenia się i rozwoju związanych z wiekiem chorób metabolicznych, i jest to niezwykle istotny czynnik ryzyka zachorowalności oraz śmiertelności u osób star­szych. Niektóre badania sugerują, że resweratrol wywiera działanie przeciwstarzeniowe poprzez modulowanie odpowiedzi zapalnej organizmu.

Jedno z nich, przeprowa­dzone w warunkach in vitro wykazało, że suplementacja resweratrolem odwróciła większość związanych z wiekiem zmian w fenotypie wydzielniczym komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych, pochodzących od starzejących się makaków królewskich.

Resweratrol znacznie zmniejszył wydzielanie cytokin prozapalnych, takich jak interleuki­na-1β, interleukina-8, czynnik martwicy nowotworów-α (TNF-α) i białko chemoatraktantu monocytów-1 (MCP-1) w starzejących się komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych.

Zmniejszał również wytwarzanie O2·- w mitochondriach i zwiększał aktywność transkrypcyjną czynnika jądrowego związanego z czynnikiem erytro­idalnym 2 (Nrf2). W innym badaniu in vitro opracowano model dla hodowanych astrocytów hipokampa, ponbranych od noworodków, dorosłych i starszych szczurów i stwier­dzono, że wraz z wiekiem poziom cytokin prozapalnych wzrastał, podczas gdy obrona antyoksydacyjna ulegała osłabieniu w astrocytach hipokampa.

Suplementacja reswe­ratrolem znacząco obniżyła poziom cytokin prozapalnych TNF-α i IL-1β oraz poprawiło obronę antyoksydacyjną w tych komórkach. W innym badaniu, odpowiedź neuro­zapalną i deficyty poznawcze wywołano u myszy poprzez dootrzewnowe wstrzyknięcie lipopolisacharydu dorosłym (3-6 miesięcy) i starszym (22-24 miesiące) osobnikom. Starzejące się myszy były bardziej podatne na obwodową stymulację immunologiczną niż myszy dorosłe.

Suplemen­tacja diety resweratrolem złagodziła odpowiedź zapalną i deficyty poznawcze wywołane przez lipopolisacharydy u starszych myszy i zmniejszyła wzrost IL-1β w osoczu i hipokampie.

W innym badaniu myszy z zablokowanym receptorem aktywowanym przez proliferatory peroksyso­mów (PGC-1α) i myszy typu dzikiego zostały losowo przy­dzielone do różnych grup, którym podawano resweratrol lub poddawano ćwiczeniom przez 12 miesięcy albo do grupy kontrolnej, której nie podawano suplementu i która nie ćwiczyła. Celem badania było przeanalizowanie, czy ćwiczenia i resweratrol hamują związane z wiekiem stany zapalne niskiego stopnia w sposób zależny od PGC-1α.

Wyniki wykazały, że długotrwały trening fizyczny zapobie­gał związanemu z wiekiem wzrostowi odpowiedzi zapalnej w sposób zależny od PGC-1α, podczas gdy suplementacja resweratrolem zmniejszała związany z wiekiem stan zapalny niezależnie od PGC-1α.

Co więcej, stres metaboliczny był indukowany przez dietę wysokotłuszczową, prowadząc do stanu zapalnego i zaburzeń poznawczych u starszych myszy (24 miesiące). Suplementacja resweratrolem zmniejszyła poziom niektórych cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α, IL-1 i IL-6, a także odwórciła inne niekorzystne zmiany u starszych myszy.

Reswewatrol wpływa na poprawę funkcji mitochondriów

Organelle komórkowe, mitochondria, są niezbędne nie tylko do uzyskiwania ATP (wysokoenergetyczne cząstki, bedące w organizmie nośnikami energii – przyp. tłum.) z glukozy i kwasów tłuszczowych, ale także do wielu innych istotnych funkcji, w tym metabolizmu aminokwasów, syntezy pirydyny, modyfikacji fosfolipidów i regulacji poziomu wapnia.

Powszechnie uznaje się, że dysfunkcja mitochondriów i zmniejszona zawartość mitochondriów w komórkach są cechami charakterystycznymi starzenia się organizmu i odgrywają ważną rolę w przyspieszaniu starzenia się. Coraz więcej badań wskazuje, że resweratrol reguluje funkcję mitochondriów, opóźniając w ten sposób proces starzenia.

Badanie in vitro wykazało, że suplemen­tacja resweratrolem zwiększa ekspresję Sirt1 i pobudza autofagię, zarówno w oocytach, jak i komórkach ziarnistych pochodzących od starzejących się krów.

Resweratrol zwięk­sza również liczbę kopii mitochondrialnego DNA (mtDNA) i zawartość ATP w oocytach oraz stymuluje rozwój oocy­tów do stadium blastocysty, poprawiając w ten sposób jakość oocytów. Wszystkie te efekty są związane z regulacją procesów biogenezy i degradacji mitochondriów.

Ponadto, badanie in vivo wykazało, że starsze myszy otrzymujące resweratrol i/lub trenujące przez 4 tygodnie wykazywały znacznie dłuższy czas do wyczerpania z niższym poziomem mleczanu i wolnych kwasów tłuszczowych we krwi oraz lepszym statusem oksydacyjnym ze zmniejszoną perok­sydacją lipidów mięśnia brzuchatego łydki i zwiększoną aktywnością enzymów antyoksydacyjnych.

Poprawa wytrzymałości fizycznej i osłabienie stresu oksydacyjnego były związane z regulacją biogenezy i funkcji mitochon­driów. Co więcej, badanie in vivo wykazało, że krótkotrwałe podawanie resweratrolu znacząco poprawiało funkcjono­wanie mitochondriów i łagodziło uszkodzenia wywołane stresem oksydacyjnym w starzejących się oocytach myszy w średnim wieku.

Leczenie resweratrolem spowolniło rów­nież degradację oocytów wywołaną starzeniem, zwiększyło ekspresję cząsteczki przeciwstarzeniowej Sirt1, obniżyło poziom wolnych rodników tlenowych i zapobiegło apopto­zie, co wskazuje na wieloczynnikowy wpływ tej substancji na starzenie się organizmu.

Inne badanie in vivo wykazało, że integralność mtDNA, liczba kopii mtDNA, regulatory fuzji mitochondriów, mitofagia i ekspresja genów zwią­zanych z przeciwutleniaczami były zmniejszone w siat­kówkach danio pręgowanego na skutek starzenia, podczas gdy aktywność niektórych szlaków enzymatycznych i stan zapalny uległy zwiększeniu. Suplementacja resweratrolem może poprawić zatem jakość i funkcję mitochondriów, a także odwracać zmiany zależne od wieku.

Regulacja apoptozy a resweratrol

Apoptozę aktywować mogą uszkodzenia wewnątrzko­mórkowe lub zewnątrzkomórkowe – jest to odpowiedź adaptacyjna organizmu, mająca na celu utrzymanie home­ostazy.

Z jednej strony apoptoza przyczynia się do usunięcia niefunkcjonalnych i uszkodzonych komórek, takich jak komórki nowotworowe, z drugiej strony, jej rozregulowa­nie odgrywa istotną rolę w rozwoju patologii związanych z wiekiem. Na przykład nadmierna apoptoza neuronów przyczynia się do rozwoju chorób neurodegeneracyjnych.

Wiele badań wykazało, że resweratrol może regulować apoptozę w celu ochrony przed starzeniem się i chorobami związanymi z wiekiem. W badaniu in vivo upośledzenie zdolności uczenia się i zapamiętywania u starszych szczu­rów zostało wywołane przez sewofluran i podtlenek azotu, czemu towarzyszyła apoptoza neuronów, ale wstępne lecze­nie resweratrolem zmodyfikowało wydajność uczenia się i zapamiętywania oraz stłumiło apoptozę neuronów poprzez zwiększenie ekspresji Sirt1 u starszych szczurów.

Co więcej, starzejące się myszy, u których przyspieszono starzenie się organizmu, wykazywały zmniejszoną aktywność antyapop­tozy i przeciwutleniaczy, a także ekspresję mRNA Sirt1 wraz z procesem starzenia i zwiększonym poziomem odpowiedzi zapalnej i ekspresji białka NF-κB.

Podawanie resweratrolu może zatem regulowac proces apoptozy, hamować aktyw­nośc czynników prozapalnych i prooksydacyjnych oraz zwiększyć ekspresję mRNA Sirt1, a także zmniejszyć ekspre­sję NF-κB, wywierając w ten sposób działanie przeciwstarze­niowe. Ponadto w badaniu porównano działanie przeciwsta­rzeniowe resweratrolu i ograniczenia kalorycznego.

Wyniki wykazały, że zarówno resweratrol, jak i ograniczenie kalorii działają przeciwstarzeniowo poprzez hamowanie apoptozy i odzyskiwanie upośledzonych funkcji poznawczych oraz naprawę uszkodzeń oksydacyjnych.

Resweratrol w dawce 10 μg in vitro i wysokiej dawce 100 mg na kg masy ciała in vivo wykazywał silniejsze działanie przeciwstarzeniowe i stymulujące poziom Sirt1 niż samo ograniczenie kaloryczne. W jednym z badań, szczury zostały losowo przy­dzielone do grupy kontrolnej pozorowanej, grupy modelu starzenia i grup starzejących się szczurów, z różnymi grupami leczenia: resweratrol, izoflawony sojowe, resweratrol w połączeniu z izoflawonami sojowymi i estrogenowa terapia zastępcza.

Wyniki wykazały, że w grupie starzejących się modeli zaobserwowano zwiększony wskaźnik apoptotyczny, obrzęk mitochondriów i ich wakuolizację, nasilenie stresu oksydacyjnego i zmniejszoną integralność mitochondriów.

We wszystkich grupach terapeutycznychwykazano zmniej­szenie wskaźnika apoptotycznego, poprawę funkcji mito­chondriów i zmniejszenie stresu oksydacyjnego. Połączenie resweratrolu i izoflawonów sojowych wywierało silniejszy efekt niż podawanie ich osobno.

W innym badaniu starzenie się znacząco upośledzało zdolność wysiłkową i dobrowolne zachowania motoryczne oraz podnosiło zawartość p53, białka proapoptotycznego i apoptotyczną fragmentację DNA u starszych szczurów, podczas gdy długotrwałe suplemen­towanie resweratrolem poprawiło wydajność fizjologiczną i zwiększyć ekspresję białka antyapoptotycznego u starszych szczurów poprzez aktywację aktywności deacetylazy Sirt1.

Reswewatrol moduluje mikrobiotę jelitową

W ostatnich latach coraz więcej uwagi poświęca się wpływowi mikrobioty jelitowej na zdrowie. Zgromadzone badania wykazały, że produkty naturalne mogą odgrywać ważną rolę w modulowaniu homeostazy mikrobioty jelitowej, chroniąc nas w ten sposób przed wieloma chorobami. Jak wykazano w niektórych badaniach, suplementowanie resweratrolem znacząco reguluje skład i funkcje meta­boliczne mikrobioty jelitowej u otyłych myszy na diecie wysokotłuszczowej, wywierając działanie przeciw otyło­ści.

Niektóre badania wykazały również, że resweratrol może chronić przed nefropatią cukrzycową, stłuszczeniem wątroby i nadciśnieniem właśnie poprzez wpływ na mikro­biotę jelitową. Istnieje jednak niewiele dowodów na to, że resweratrol, po przez mikrobiote jelitową, wpływa na pro­cesy starzenia się organizmu. Dlatego też niezwykle ważne jest zbadanie, czy resweratrol może powstrzymać proces starzenia się poprzez regulację flory jelitowej.

Podsumowując, resweratrol wywiera działanie przeciwstarzeniowe poprzez tłumienie stresu oksydacyj­nego, hamowanie odpowiedzi zapalnej, modulację funkcji mitochondriów i regulację apoptozy. Biorąc pod uwagę znaczenie mikrobioty jelitowej w utrzymaniu zdrowia, działanie przeciwstarzeniowe resweratrolu ukierunko­wane na regulację mikrobioty jelitowej powinno zostać zbadane w przyszłości.

Co mówią badania kliniczne?

Przeprowadzono kilka badań klinicznych, dotyczących przeciwstarzeniowego działania resweratrolu. Przykładowo, przyjmowanie resweratrolu w dawce 200 mg dziennie zwiększało wydajność pamięci wraz z poprawą metabolizmu glukozy i funkcjonalnej łączności hipokampa u 23 zdrowych osób starszych z nadwagą, wywierając korzystny wpływ na starzenie się mózgu. Ponadto wpływ kremu zawierającego trans-resweratrol na ochotników został oceniony poprzez pomiar różnych parametrów skóry, a wszyscy pacjenci wykazali widoczną poprawę stanu klinicznego ze znacznym zmniejszeniem oznak starzenia.

Badanie kliniczne wyka­zało jednak, że resweratrol w połączeniu z ćwiczeniami może znieść pozytywny wpływ ćwiczeń na zdrowie układu sercowo-naczyniowego u starszych mężczyzn, a negatywny wpływ suplementacji resweratrolem na korzyści wywołane treningiem był częściowo związany z właściwościami przeciwutleniającymi tego związku. W przyszłości konieczne jest zatem przeprowadzenie większej liczby badań klinicznych, w celu potwierdzenia skuteczności resweratrolu i zaobserwo­wania możliwych zagrożeń, takich jak nefrotoksyczność.

Wiele badań pokazuje, że resweratrol ma ogromny potencjał w zapobieganiu i hamownaiu starzenia się organizmu. Zebrane badania wykazały, że resweratrol może znacznie wydłużyć życie i chronić przed szeregiem chorób związanych z wiekiem, takich jak choroby neurodegeneracyjne, cho­roby układu krążenia, sarkopenia, nowotwory, niepłodność i osteoporoza.

Niektóre badania kliniczne wykazały również że przeciwstarzeniowe działanie resweratrolu, polega głównie na tłumieniu stresu oksydacyjnego, hamowaniu stanu zapal­nego, regulacji funkcji mitochondriów i regulacji procesu apoptozy. W przyszłości należy przeprowadzić badania doty­czące tego, czy resweratrol może chronić przed starzeniem się poprzez modulację mikroflory jelitowej.

Ponadto należy zbadać synergiczne działanie resweratrolu z innymi natural­nymi związkami, aby ukierunkować przyszły rozwój produk­tów i obniżyć koszty nowych preparatów.

Co więcej, należy ocenić wpływ niektórych owoców i warzyw na długość życia – w tym winogron, orzeszków ziemnych, borówek, ogórków, pomidorów, czerwonej kapusty i szpinaku, ponieważ mają one stosunkowo wysoką zawartość resweratrolu. Ponadto konieczne są dalsze badania kliniczne w celu potwierdzenia skuteczności resweratrolu, a także należy zwrócić uwagę na bezpieczne dawkowanie i czas trwania spożycia resweratrolu, ponieważ przewlekłe suplementowanie resweratrolem może prowadzić do uszkodzenia nerek.