Nasze magazyny
Senescencja, czyli starzenie komórkowe, to stan, w którym komórka – w odpowiedzi m.in. na uszkodzenie DNA, dysfunkcję mitochondriów, skrócenie telomerów lub aktywację onkogenu – przestaje się dzielić, ale nie obumiera, jak to powinno mieć miejsce.
Problem nie polega jednak na samym zatrzymaniu podziałów, a na tym, co taka komórka robi dalej – wydziela cały koktajl prozapalnych cytokin, który nie tylko podtrzymuje przewlekły stan zapalny, ale może też uszkadzać sąsiednie komórki i pobudzać w nich procesy, związane ze starzeniem się. Z tego powodu komórki senescencyjne nazwano komórkami zombie, ponieważ niejako "zakażają starością" sąsiednie, zdrowe komórki.
Komórki te gromadzą się z wiekiem w tkankach, a że ich metabolizm jest upośledzony, przyspiesza to starzenie się tkanek i narządów, nieadekwatnie do ich wieku biologicznego. Od czasu odkrycia tego procesu powiązano go już nie tylko ze starzeniem się organizmu, ale także z rozwojem wielu chorób przewlekłych1.
Historia odkrycia starzenia komórkowego (senescencji) to jedna z ciekawszych opowieści w biologii XX wieku, bo obalała dogmat, który przez dekady uchodził za pewnik – mit nieśmiertelnych komórek.
W 1912 roku, francuski chirurg i biolog Alexis Carrel, laureat Nagrody Nobla, przeprowadził słynny eksperyment z hodowlą komórek serca kurczaka. Dr Carrel twierdził, że jego hodowla żyje i dzieli się nieprzerwanie. Kultura komórkowa była utrzymywana przy życiu przez 34 lata, co znacznie przekraczało długość życia jakiegokolwiek kurczaka.
Eksperyment zakończono celowo dopiero dwa lata po śmierci samego dr. Carrela. Na podstawie tego badania naukowiec ogłosił, że komórki zwierzęce są z natury nieśmiertelne. Twierdził, że starzenie się nie wynika z wewnętrznych cech komórek, lecz z zanieczyszczenia środowiska, w którym żyją. Przez kilka dekad naukowcy wierzyli zatem w tezę, że przy odpowiednim odżywianiu, ludzkie tkanki można utrzymywać przy życiu w nieskończoność.
Później okazało się, a przynajmniej tak się powszechnie podejrzewa, że wynik ten był artefaktem metodologicznym – asystenci dr. Carrela prawdopodobnie nieświadomie dorzucali do hodowli świeże komórki embrionalne przy każdej wymianie pożywki, co sztucznie "odmładzało" kulturę. Ale przez blisko 50 lat nikt tego nie kwestionował.
Przełom nastąpił dopiero w latach 60. ubiegłego wieku. Dr Leonard Hayflick i dr Paul Moorhead, pracujący z Filadelfii (USA), zajmujący się hodowlą fibroblastów, czyli komórek tkanki łącznej, zauważyli, że komórki somatyczne dzielą się jedynie ograniczoną liczbę razy – zwykle przechodzą 40–60 podziałów – po czym wchodzą w stan trwałego zatrzymania podziałów, mimo że pozostają metabolicznie aktywne. Nie umierają, choć powinny.
Publikacja tych obserwacji spotkała się z ogromnym oporem środowiska naukowego – dosłownie oskarżano naukowców o to, że popełnili błędy laboratoryjne, bo przecież "wiadomo", że komórki są nieśmiertelne. Zjawisko to nazwano później limitem Hayflicka, a sam stan zatrzymania podziałów – starzeniem replikacyjnym1.
Mechanizm ten wyjaśniono dopiero dekadę później. W 1971 roku rosyjski badacz Aleksiej Olowników zaproponował teorię końca replikacji po tym, jak zauważył, że jeden z enzymów nie potrafi w pełni skopiować końców liniowego DNA, więc chromosomy muszą się skracać z każdym podziałem. Powiązał to zjawisko z limitem Hayflicka, choć telomerów jeszcze nie znano z nazwy.
Sam telomer i enzym telomeraza zostały odkryte dopiero w latach 80. ubiegłego wieku. To odkrycie połączyło przysłowiowe kropki – okazało się, że komórki przestają się dzielić, gdy telomery ulegają krytycznemu skróceniu.
Późniejsze badania dowiodły, że za senescencją stoją też inne czynniki, niż samo skracanie telomerów – dowiedziono, że starzenie komórek może przyspieszać stres oksydacyjny, a także uszkodzenia DNA, aktywacja onkogenów, zła dieta i przewlekły stres.
Kolejnym kamieniem milowym było odkrycie, że komórki starzejące się nie są bierne, lecz aktywnie wydzielają cytokiny prozapalne, uszkadzając sąsiednie i zamieniając je w komórki senescencyjne. To wtedy nazwano je komórkami zombie. To tłumaczy także, dlaczego ich nagromadzanie się z wiekiem przyczynia się do przewlekłego stanu zapalnego i chorób związanych ze starzeniem2.
Jak senolityki niszczą komórki zombie?
Kiedy komórka starzeje się, powinna wejść na szlak apoptozy, czyli zaprogramowanej śmierci i ustąpić miejsca nowej. Problem w tym, że komórki senescentne aktywnie bronią się przed apoptozą i uruchamiają liczne mechanizmy (znamy już ich kilkadziesiąt), pozwalające im uniknąć uśmiercenia. Wydzielają m.in. specyficzne białka, wzmacniają szlaki przeżycia i zmieniają metabolizm energetyczny. Senolityki nie niszczą komórek bezpośrednio jak trucizna.
Działają poprzez blokowanie właśnie tych szlaków, które komórki starzejące się wykorzystują do obrony przed apoptozą i zmuszają je do uruchomienia programowanej śmierci. Ale, co bardzo ważne, działają selektywnie i nie zmuszają do śmierci komórek zdrowych. Dodatkowo zmniejszają stan zapalny i unieszkodliwiają wolne rodniki tlenowe oraz zapobiegają uszkadzaniu sąsiednich komórek przez komórki zombie, ograniczając w ten sposób ich szkodliwy wpływ na tkanki i cały organizm.
Niektóre senolityki dodatkowo aktywują białka długowieczności, autofagię i inne mechanizmy molekularne, promujące długowieczność. Co ciekawe, wiele z nich współdziała ze sobą, wzmacniając wzajemnie swoje działanie, zatem kluczem do sukcesu jest komponowanie jak najbardziej zróżnicowanych posiłków. A jakie pokarmy i zioła powinny trafić na talerze, podpowiada nasz sierpniowy kosz piknikowy3,4?
- 1. Int J Mol Sci. 2021 Dec 6;22(23):13173.
- 2. Aging Cell. 2015 Apr 22;14(4):644–658.
- 3. Med Chem. 2023;19(7):653-668.
- 4. Free Radic Biol Med. 2021 Aug 1:171:169-190.
