Nasze magazyny
Rak wątroby to obecnie jedno z najpoważniejszych wyzwań dla współczesnej medycyny i trzecia najczęstsza przyczyna zgonów z powodu nowotworów na świecie. Tylko w 2022 r. odnotowano blisko 870 tys. nowych przypadków tej choroby, a prognozy wskazują, że do 2050 r. liczba ta może przekroczyć 1,5 mln rocznie.
Najczęściej diagnozowanym pierwotnym nowotworem tego narządu jest rak wątrobowokomórkowy (HCC), odpowiadający za blisko 80% wszystkich zachorowań. Przez wiele dziesięcioleci główną przyczyną jego powstawania były zakażenia wirusami zapalenia wątroby typu B (HBV) i C (HCV).
Dzięki upowszechnieniu szczepień oraz postępowi w terapiach przeciwwirusowych, odsetek nowotworów wywoływanych przez wirusy systematycznie spada. Naukowcy z Harvard Medical School oraz Uniwersytetu Fudan w Chinach zauważyli jednak niepokojącą zmianę trendu: nowym głównym winowajcą staje się stłuszczeniowa choroba wątroby związana z dysfunkcją metaboliczną (MASLD). Jest ona ściśle powiązana z plagami XXI w., takimi jak otyłość, cukrzyca, niewłaściwa dieta i brak aktywności fizycznej. Jak szacują specjaliści, nawet 60% przypadkom raka wątroby można by zapobiec, stosując odpowiednią profilaktykę i modyfikując styl życia.
Aby zrozumieć najnowsze uczonych z Rutgers University, należy przyjrzeć się podstawowym funkcjom wątroby. Jednym z jej kluczowych zadań jest oczyszczanie organizmu z toksyn. Gdy spożywamy białko, jest ono rozkładane w organizmie, a proces ten uwalnia azot, który przekształcany jest w toksyczny amoniak.
W zdrowym organizmie enzymy wątrobowe, biorące udział w tzw. cyklu mocznikowym (m.in. CPS1, OTC, ASS1, ASL, ARG1), sprawnie przechwytują ten związek i zamieniają go w nieszkodliwy mocznik, który następnie jest wydalany wraz z moczem. U osób z uszkodzoną lub upośledzoną funkcją wątroby (np. w wyniku stłuszczenia, marskości, stanów zapalnych czy już istniejącego raka) ten mechanizm oczyszczania zawodzi. Prowadzi to do niebezpiecznego gromadzenia się amoniaku we krwi i tkankach, co nazywane jest hiperamonemią.
Od lat naukowcy wiedzieli, że u pacjentów z nowotworem wątroby mechanizm usuwania amoniaku jest zaburzony, jednak przez długi czas nie potrafili odpowiedzieć na kluczowe pytanie:
Czy nagromadzenie amoniaku jest jedynie skutkiem ubocznym nowotworu, czy też jego pierwotną przyczyną i motorem napędowym?
Aby rozwikłać tę zagadkę, amerykańsko-chiński zespół naukowy pod kierownictwem prof. Wei-Xing Zonga z Rutgers University zaprojektował niezwykle zaawansowane badania z wykorzystaniem inżynierii genetycznej i modeli mysich.
Badacze przeanalizowali różne genetyczne modele raka wątroby. Odkryli, że w klasycznych modelach nowotworów (napędzanych m.in. przez szlak β-kateniny) ekspresja enzymów cyklu mocznikowego jest bardzo wcześnie i drastycznie hamowana, co samoistnie podnosi poziom amoniaku.
Aby sprawdzić, czy to właśnie brak tych enzymów napędza raka, naukowcy musieli stworzyć specyficzny model mysi (c-MET/sgAxin1), w którym mechanizm usuwania amoniaku początkowo pozostawał nienaruszony. Dopiero później, wykorzystując zaawansowane techniki inżynierii genetycznej (CRISPR/Cas9), celowo wyłączyli u części zwierząt geny odpowiedzialne za produkcję enzymów cyklu mocznikowego (Cps1, Ass1, Asl, Arg1).
Różnice między grupą kontrolną a myszami z upośledzonymi enzymami okazały się uderzające. Zwierzęta, u których zablokowano usuwanie amoniaku, doświadczały znacznie szybszego wzrostu guzów, zwiększonego uszkodzenia komórek wątroby (hepatomegalii) oraz żyły zdecydowanie krócej. To był bezpośredni dowód na to, że upośledzone funkcjonowanie wątroby w zakresie oczyszczania organizmu z amoniaku bezpośrednio napędza proces nowotworowy.
Kolejnym krokiem było zrozumienie, w jaki dokładnie sposób toksyczny amoniak sprzyja komórkom rakowym. Zespół prof. Zonga wykorzystał do tego zaawansowaną technikę śledzenia izotopów stabilnych (15N-amoniak) połączoną ze spektrometrią mas. Dzięki temu naukowcy mogli „obserwować”, gdzie dokładnie wędrują atomy azotu z gromadzącego się amoniaku.
Wyniki były fascynujące i przerażające zarazem. Okazało się, że nowotwór potrafi zaadaptować się do toksycznego środowiska i wykorzystać nadmiar amoniaku jako darmowe paliwo do swojego wzrostu.
Zamiast stanowić truciznę, amoniak był przekierowywany przez komórki rakowe do wzmożonej syntezy aminokwasów oraz nukleotydów (dokładniej do szlaku syntezy pirymidyn, co przejawiało się wzrostem stężenia takich metabolitów jak kwas dihydroorotowy, orotan czy uracyl).
Nukleotydy pirymidynowe to niezbędne cegiełki do budowy DNA i RNA komórek. Innymi słowy, zepsuty mechanizm detoksykacji dostarczał nowotworowi surowców, które pozwalały mu błyskawicznie rosnąć i się namnażać.
Mając w rękach wiedzę o tym, że to właśnie uboczne produkty metabolizmu białek (amoniak) dostarczają paliwa dla guzów, badacze postanowili przetestować najprostszą możliwą metodę interwencji: redukcję ilości białka w diecie.
W ramach eksperymentu żywieniowego myszy z rakiem wątroby podzielono na grupy: jedna otrzymywała standardową dietę, inna dietę wysokobiałkową, a jeszcze inna – niskobiałkową (w której kalorie pochodzące z białka stanowiły zaledwie 6,5% w porównaniu do 21,6% w diecie standardowej).
Wyniki tego doświadczenia są niesamowicie obiecujące. Zwierzęta utrzymywane na diecie niskobiałkowej miały radykalnie niższy poziom amoniaku we krwi i w tkance wątrobowej, a w konsekwencji doświadczyły dramatycznego spowolnienia tempa rozrastania się guza. Zmniejszyła się u nich także proliferacja (namnażanie) komórek wątrobowych oraz procesy zwłóknienia (fibrozy) narządu. W efekcie myszy na diecie niskobiałkowej przeżywały znacznie dłużej niż te na standardowej diecie.
Analizy molekularne i sekwencjonowanie RNA pojedynczych jąder komórkowych (snRNA-seq) wykazały dodatkowo, że ograniczenie białka wpłynęło na globalne przeprogramowanie komórek wątroby. Zahamowano patologiczną odpowiedź metaboliczną, zmniejszając m.in. metabolizm kwasów tłuszczowych oraz katabolizm białek w komórkach stymulowanych przez onkogeny, co zjawiskowo odciążyło narząd.
To w wątrobie zachodzą procesy syntezy cholesterolu oraz rozkładu lipidów do kwasów tłuszczowych. Tym samym reguluje ona stężenie wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) we krwi: gdy insulina hamuje uwalnianie WKT, spada wątrobowa produkcja glukozy.
Badania pokazały jednak, że ta równowaga jest zaburzona u osób otyłych. Ich hepatocyty są mniej wrażliwe na insulinę, przez co wątroba nie otrzymuje sygnału, by zmniejszyć produkcję glukozy1. Upośledza to metabolizm węglowodanów, zwiększając przy okazji podatność na cukrzycę. Ponadto wskazuje się, że stłuszczenie i marskość wątroby mają ścisły związek otyłością brzuszną i innymi cechami zespołu metabolicznego.
Niemal u wszystkich pacjentów otyłych obserwuje się nagromadzenie tłuszczu w hepatocytach2. Dlatego utrzymywanie prawidłowej wagi ma znaczenie również dla pracy tego narządu. Przykładowo u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C wykazano istotną korelację między BMI a stopniem stłuszczenia i zwłóknienia wątroby, a spadek wagi przynosił u nich istotną poprawę3.
Z kolei w przypadku niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby badania spektroskopowe wykazały, że zmniejszenie masy ciała o 5-20% powoduje redukcję tłuszczu wątrobowego aż o 40-80%4. Nic dziwnego, że za najlepszą formę terapii uznaje się dziś redukcję masy ciała połączoną ze zwiększeniem aktywności fizycznej.
1. Obes Res 2002; 10: 129-34
2. Hepatology 2003; 38: 428-35
3. Curr Treat Options Gastroenterol 2003; 6: 455-63
4. Obesity (Silver Spring) 2009; 17: 2162-8; Ann. Hepatol., 2008; 7: 157-60
Kto powinien uważać na białko w diecie?
Dla przeciętnego, zdrowego człowieka odpowiednia podaż białka w diecie jest absolutnie kluczowa dla budowy mięśni, regeneracji tkanek i ogólnego zdrowia. Prawidłowo funkcjonująca wątroba bez najmniejszego problemu radzi sobie z przetwarzaniem amoniaku w mocznik nawet przy zwiększonych ilościach białka w pożywieniu.
Odkrycie zespołu prof. Zonga ma jednak kolosalne znaczenie dla osób ze zdiagnozowaną chorobą upośledzającą wydolność wątroby. Mowa tu przede wszystkim o pacjentach ze:
• stłuszczeniową chorobą wątroby (szacuje się, że w samych Stanach Zjednoczonych problem ten dotyka 1 na 4 dorosłych osób);
• marskością wątroby;
• wirusowymi zapaleniami wątroby;
• już zdiagnozowanym rakiem wątroby.
Właśnie ta grupa powinna zwrócić szczególną uwagę na ilość spożywanego białka, by nie generować nadwyżek amoniaku, który mógłby stworzyć mikrośrodowisko sprzyjające onkogenezie.
Ograniczenie białka - onkologiczny dylemat
Mimo tak optymistycznych wyników badań naukowych, prof. Wei-Xing Zong stanowczo ostrzega przed podejmowaniem radykalnych zmian w diecie na własną rękę, zwłaszcza u pacjentów onkologicznych. Prowadzi to do trudnego medycznego dylematu.
Z jednej strony, zmniejszenie spożycia białka drastycznie tnie dopływ toksycznego amoniaku i odcina nowotwór od zasobów niezbędnych do tworzenia guzów.
Z drugiej strony, pacjenci walczący z chorobą nowotworową, poddawani wyniszczającym terapiom (chemioterapii czy radioterapii), bardzo często borykają się ze zjawiskiem kacheksji (niezmierzonego wyniszczenia organizmu) oraz sarkopenii (utraty masy mięśniowej).
Zmiana diety na niskobiałkową musi być ściśle monitorowana. Według badaczy, u pacjentów z uszkodzoną wątrobą, u których zidentyfikuje się niebezpiecznie podwyższony poziom amoniaku we krwi, czasowe i kontrolowane ograniczenie podaży białka może przynieść znacznie więcej korzyści niż szkód, spowalniając chorobę nowotworową. Każda tego typu interwencja musi być jednak bezwzględnie skonsultowana z lekarzem prowadzącym i dietetykiem klinicznym.
Przyszłość profilaktyki i leczenia
Omawiane badania nie tylko rzucają nowe światło na patomechanizm rozwoju raka wątroby, ale dają realne, pozbawione toksyczności narzędzie wspierające terapię. Zrozumienie, w jaki sposób środowisko bogate w azot wspomaga syntezę pirymidyn i aminokwasów u raka, toruje drogę do projektowania nowych terapii.
Jak zauważają autorzy badania, w przyszłości strategie obejmujące nie tylko ścisłą kontrolę diety, ale także stosowanie leków wychwytujących amoniak lub probiotyków pożerających ten gaz w jelitach, mogłyby znacząco zredukować ryzyko progresji nowotworu u osób z grup wysokiego ryzyka.
Obecny krajobraz epidemiologiczny wyraźnie pokazuje, że rak wątroby staje się schorzeniem w dużej mierze napędzanym przez czynniki metaboliczne. Walka z nim będzie wymagała zarówno powrotu do korzeni (odpowiednia dieta, redukcja otyłości, aktywność fizyczna), jak i wykorzystania nowoczesnych technologii.
Zespół prof. Jiana Zhou z Uniwersytetu Fudan wskazuje, że innowacyjne podejścia, od lepszych metod wczesnego wykrywania po zastosowanie sztucznej inteligencji, pozwolą trafniej oceniać ryzyko powstawania ognisk nowotworowych.
Łącząc zdobycze inżynierii genetycznej, inteligentną diagnostykę i proste, biologicznie uzasadnione interwencje żywieniowe – takie jak dieta niskobiałkowa – medycyna ma szansę znacząco obniżyć śmiertelność z powodu tego groźnego nowotworu w ciągu nadchodzącej dekady.
Jak pomóc wątrobie?
Fitoterapia ułatwi odtruwanie, regenerację oraz pracę wątroby. Substancje aktywne zawarte w ziołach mają również działanie ochronne. Warto więc włączyć je do planu leczenia (oczywiście w konsultacji z lekarzem prowadzącym). Jednak nie zapominaj o witaminach. Spośród nich najważniejsze są wszystkie z grupy B oraz antyoksydacyjne C i E. Ta ostatnia w dawce 800 j.m. na dobę (podzielonej na 2 porcje) została nawet uznana za lek pierwszego wyboru u dorosłych z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (ale tylko potwierdzonym w biopsji), ponieważ poprawia obraz histologiczny wątroby1.
Karczoch zwyczajny (Cynara scolymus)
Wyciągi z pędów kwiatowych tej rośliny mają właściwości żółciotwórcze i żółciopędne, obniżają poziom cholesterolu i działają protekcyjnie na hepatocyty2. Poleca się je przy stanach zapalnych wątroby, kamicy pęcherzyka żółciowego i żółtaczce.
Katuka skorpionowa (Picrorhiza kuraro)
Ta mało u nas znana roślina przeszła już wiele badań w sytuacjach doświadczalnych i klinicznych. Ma działanie przeciwzapalne, hepatoprotekcyjne i immunomodulujące. Hindusi wykazali jej znaczące właściwości hepatoochronne u gryzoni3. Ich koledzy z tego samego ośrodka badawczego porównali substancję czynną zawartą w katuce – pikroliv z sylimaryną w modelach szczurów i świnek morskich i stwierdzili silne działanie żółciopędne i antycholestatyczne4. Ekstarkty z rośliny okazały się również pomocne w klinicznym i biochemicznym wyzdrowieniu przy ostrym zapaleniu wątroby5.
Rzodkiew zwyczajna (Raphanus sativus)
Miazga ze świeżych korzeni lub sok wytłoczony z tego warzywa przynoszą ulgę w stanach zapalnych wątroby i pęcherzyka żółciowego, a przy okazji poprawiają ogólne trawienie6. Prawdopodobnie działanie to jest związane dużą zawartością witamin B i C.
Liściokwiaty (Phyllanthus amarus i niruri)
Ta roślina – o liściach tworzących 2 rzędy na pędzie – choć od wieków stosowana jest z powodzeniem w ajurwedzie, to jednak dopiero 50 lat temu zyskała zainteresowanie naukowców i dostąpiła zaszczytu testów naukowych.
Szeroko zakrojone badania nad liściokwiatem potwierdziły, że jest on skuteczny przeciwko wirusom zapalenia wątroby typu A i B, jak również ma właściwości przeciwzapalne, hepatoprotekcyjne i immunomodulujące7. kolei w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z ostrym wirusowym zapaleniem wątroby (AVH), zastosowanie P. niruri przyniosło istotnie większy spadek poziomu transaminaz już po 2 tygodniach leczenia8.
Czarnuszka siewna (Nigella sativa)
Jeszcze 50 lat temu była w Polsce tylko przyprawą do pieczywa. Dziś za sprawą tureckich naukowców staje się nadzieją dla osób cierpiących na choroby wątroby. Badacze porównali ochronne działanie selenu, witamin C i E oraz czarnuszki wobec tego organu. Okazało się, że w zapobieganiu włóknieniu i marskości wątroby u królików czarnuszka jest bardziej skuteczna niż pozostałe substancje.
Z kolei w Egipcie na Uniwersytecie Assiut badano wpływ jej nasion na ochronę wątroby zatruwanej ołowiem. Zwierzęta na diecie z ich dodatkiem miały mniej uszkodzoną wątrobę i lepsze wyniki biochemiczne, histopatologiczne niż grupa kontrolna niewspomagana nasionami czarnuszki.9
Ostropest plamisty (Silybum marianum)
Już łyżka nasion ostropestu plamistego dziennie wystarczy, by oczyścić i odciążyć wątrobę. Ich podstawowy składnik – sylimaryna – stabilizuje bowiem membrany hepatocytów, dzięki czemu nie przenikają do nich toksyny. Uszczelnia też uszkodzone błony komórkowe i pobudza regenerację komórek. Dzięki temu zaleca się ją zarówno w profilaktyce, jak i leczeniu chorób wątroby – u pacjentów z marskością sylimaryna poprawiała przeżywalność nawet o 58%10.
W badaniach przeprowadzonych zarówno na zwierzętach, jak i na ludziach, wykazano korzystny wpływ tego składnika aktywnego na parametry biochemiczne wątroby. Stosowana łącznie z fosfolipidami oraz witaminą E sylimaryna zmniejszała masę ciała, poprawiała insulinowrażliwość, zmniejszała aktywność markerów procesu zapalnego w surowicy oraz poprawiała obrazy histologiczne11.
Ponieważ nie powoduje skutków ubocznych i nie wchodzi w interakcje z lekami, sylimarynę można stosować również przy przewlekłych schorzeniach. Z kolei testy in vitro na zwierzętach sugerują, że związek ten sprzyja regeneracji i przeżyciu hepatocytów.
1. Gastroenterology 2012; 142: 1592-1609
2. J of Ethnopharmacology 2003; 86: 203-11
3. Pharmacol. Res. 1991; 23: 399-407 , Plants Med. 1991; 57: 25-8;
Indian J. Med. Res. 1990; 92: 195-200
4. Plants Med. 1991; 57: 29-33
5. J. Res. Ayurvedha Siddha. 1990; 13: 27-34
6. Br J Biomed Sci 2007; 64 (3): 105-8
7. Lancet 1990; 336: 949-50
8. J. Gasteroenterol. Hepatol. 1988; 3: 533-4
9. Pak J Biol Sci. 2007 Sep 1;10(17):2809-16
10. J Hepatol 1989; 9: 105
11. Dig Liv Dis, 2006; 38: 789-801
- 1. Science Advances 9 Jan 2026, 12(2) doi: 10.1126/sciadv.aec0766
