Nasze magazyny
Jak wirusy przyczyniają się do nowotworów?
Zgodnie z najnowszą wiedzą medyczną, na którą powołują się eksperci, w grupie winnych powstawania nowotworów znajdują się również wirusy odpowiedzialne za rozwój nowotworów skóry.
Choć głównym i najlepiej udokumentowanym czynnikiem ryzyka raka skóry pozostaje nadmierna ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe (UV) i poparzenia słoneczne, obecnie bardzo wiele uwagi poświęca się tzw. wirusom onkogennym.
Gdy odporność spada…
Wirusy onkogenne to patogeny biorące udział w etiopatogenezie wybranych chorób nowotworowych. Mechanizm ich działania opiera się na zaburzaniu cyklu życiowego i podziału komórek gospodarza oraz na hamowaniu procesu apoptozy, czyli naturalnej, zaprogramowanej śmierci uszkodzonej komórki. Dzięki takim zdolnościom zainfekowane komórki mogą mnożyć się w sposób niekontrolowany.
Wirusy te potrafią wbudowywać własne geny w genom gospodarza, co pozwala im uniknąć zniszczenia przez układ odpornościowy, a także zwiększać ekspresję już istniejących ludzkich onkogenów.
W przypadku zdrowego układu odpornościowego patogen jest często eliminowany lub utrzymywany w formie utajonej (latentnej). Dopiero odpowiednie czynniki, takie jak osłabienie układu odpornościowego, przewlekłe stany zapalne czy działanie kofaktorów (np. promieniowania UV), mogą wybudzić patogen i doprowadzić do jego intensywnego namnażania (fazy litycznej), co z kolei stanowi pierwszy krok do kancerogenezy.
W grupie patogenów podejrzewanych i oskarżanych o wywoływanie nowotworów skóry znajdują się przede wszystkim poliomawirus komórek Merkla (Merkel cell polyomavirus – MCPyV/MCV), niektóre typy wirusa brodawczaka ludzkiego (Human papillomavirus – HPV) oraz wirus opryszczki typu 8 (Human herpesvirus 8 – HHV8)1.
Jakie patogeny mogą wywoływać nowotwory skóry?
Poliomawirus komórek Merkla (MCPyV)
Pierwszym z groźnych patogenów zaangażowanych w powstawanie raka skóry jest Merkel cell polyomavirus (MCV lub MCPyV). Należy on do rodziny Polyomaviridae (ludzkich poliomawirusów), a odkryty został stosunkowo niedawno, w 2008 r., przez zespół badawczy Fenga.
Poliomawirusy, w tym wirusy BK i JC, są niezwykle szeroko rozpowszechnione w ludzkiej populacji. Szacuje się, że nawet 15% całej ogólnej populacji może być zainfekowana wirusem MCV, a w niektórych przypadkach aż 70-90% ludzi miało kontakt z wirusami z tej grupy.
Patogen ten bardzo często bywa obecny w wydzielinie z drzewa oskrzelowego i nierzadko odpowiada za pozornie niegroźne infekcje dróg oddechowych. Okazuje się jednak, że to właśnie Merkel cell polyomavirus jest odpowiedzialny za ok. 80% przypadków rzadkiego, ale niezwykle agresywnego raka skóry – raka komórek Merkla (Merkel cell carcinoma – MCC).
Rak ten wywodzi się z komórek neuroendokrynnych, które zlokalizowane są w warstwie podstawnej naskórka. Z racji jego rzadkości (w Stanach Zjednoczonych diagnozuje się jedynie około 3000 przypadków rocznie), naukowcy przez długi czas głowili się, dlaczego powszechnie występujący u ludzi wirus wywołuje ten nowotwór tylko u garstki zakażonych pacjentów.
Choroba dotyka głównie osoby w podeszłym wieku, po 80. r.ż., a także pacjentów o drastycznie obniżonej odporności komórkowej. Nowotwór ten jest bezwzględny – jego agresywność i śmiertelność jest o 3 do 5 razy większa niż w przypadku czerniaka.
Z punktu widzenia molekularnego, poliomawirusy kodują specyficzne onkoproteiny, nazywane dużymi antygenami T (LT – large T). Integracja wirusa z genomem ludzkiego gospodarza zapoczątkowuje transformację nowotworową. Aby nowotwór mógł się rozwinąć, u zakażonego musi dojść do specyficznej mutacji genetycznej skracającej strukturę owego antygenu LT.
Taka zmutowana forma uniemożliwia wirusowi dalszą replikację, co pozwala mu uniknąć rozpoznania i eliminacji przez układ odpornościowy, a jednocześnie zachowuje jego zdolność do łączenia się z ludzkim białkiem Rb (retinoblastoma), co prowadzi do zakłócenia procesu proliferacji komórek i ich nowotworzenia. Naukowcy przypuszczają, że to właśnie promieniowanie UV może być drugim niezbędnym elementem (kofaktorem), który wywołuje ową krytyczną mutację wirusa.
W badaniach z 2009 r. z Uniwersytetu Stanu Ohio opublikowanych na łamach prestiżowego czasopisma "Journal of Investigative Dermatology" dowiedziono ponadto, że materiał genetyczny wirusów z grupy poliomawirusów znajduje się również w niektórych tkankach raka kolczystokomórkowego skóry u pacjentów bez zaburzeń odporności, co może wskazywać na jeszcze szerszą rolę tych patogenów w onkologii dermatologicznej2.
Wirus brodawczaka ludzkiego a rak płaskonabłonkowy skóry
Ogromne poruszenie w onkologii dermatologicznej wywołało również powiązanie nowotworów skóry z wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV). Ludzkość zidentyfikowała dotychczas ponad 100 różnych genotypów tego wirusa. Zakażenie następuje niezwykle łatwo – głównie przez bezpośredni kontakt z naskórkiem, a patogen przedostaje się przez drobne rany, otarcia i mikrouszkodzenia w skórze.
Oprócz swojej powszechnie znanej zdolności do powodowania stosunkowo łagodnych, lecz wysoce uciążliwych zmian, takich jak popularne brodawki (kurzajki) i kłykciny kończyste, niektóre typy HPV odgrywają dramatyczną rolę w rozwoju raków.
Wirusy HPV dzieli się na kilka rodzajów, wśród których dla człowieka największe znaczenie mają Alpha papillomavirus (αPV) oraz Beta papillomavirus (βPV). Wirusy typu alfa (takie jak genotypy wysokiego ryzyka HPV 16 i HPV 18) znane są ze swojego niszczycielskiego wpływu na błony śluzowe, gdzie odpowiadają m.in. za 99% przypadków raka szyjki macicy, a także za raki jamy ustnej, sromu, odbytu czy penisa.
Mechanizm ich działania nowotworowego opiera się na kodowaniu tzw. onkogenów E6 i E7. Białko E6 wpływa na niszczenie i inaktywację niezwykle ważnego ludzkiego białka supresorowego p53, które normalnie chroni komórkę przed uszkodzeniami i wymusza jej śmierć, gdy DNA zostaje uszkodzone.
Z kolei wirusowe białko E7 dezaktywuje ludzkie białko retinoblastoma (pRb). Skutek jest katastrofalny – zainfekowane komórki zaczynają się niekontrolowanie powielać, co ostatecznie formuje guz nowotworowy.
Dla nowotworów skóry najważniejsza jest jednak druga grupa: wirusy z rodzaju Beta papillomavirus (szczególnie typy HPV 5, HPV 8 oraz HPV 38). W przeciwieństwie do typów alfa infekują one wyłącznie skórę oraz mieszki włosowe, które stanowią dla wirusów swoisty biologiczny rezerwuar.
Wczesne i najbardziej dobitne dowody na powiązanie wirusów βPV z rakiem dostarczyła obserwacja bardzo rzadkiej choroby genetycznej, jaką jest nabłonkowa dysplazja brodawkowata (epidermodysplasia verruciformis – EV). Schorzenie to wynika z dziedzicznej mutacji w genach EVER1 lub EVER2 zlokalizowanych na 17. chromosomie.
Chorzy na EV cierpią na specyficzny, wybiórczy defekt immunologiczny: ich system odpornościowy w ogóle nie zauważa zakażenia skórnymi typami wirusa HPV (tzw. anergia, czyli immunotolerancja). Na skutek tego, osoby z EV od najmłodszych lat cierpią na ogromny wysiew zrogowaciałych brodawek.
W wieku dorosłym, po wieloletniej ekspozycji tych zmian na słońce, masowo przekształcają się one w raka płaskonabłonkowego skóry (squamous cell carcinoma – SCC). W badaniach nowotworów tych pacjentów najczęściej diagnozuje się infekcje genotypami HPV 5 oraz HPV 8.
Z kolei wirusy z rodzaju Beta papillomavirus (szczególnie typy HPV 5, HPV 8 oraz HPV 38) infekują wyłącznie skórę i mieszkach włosowe, wykazując ścisły związek z rozwojem niebarwnikowych nowotworów skóry, w tym raka płaskonabłonkowego (squamous cell carcinoma – SCC) i raka podstawnokomórkowego (basal cell carcinoma – BCC).
Wczesne dowody na rolę HPV w rozwoju raka skóry pochodziły z obserwacji pacjentów z nabłonkową dysplazją brodawkowatą (epidermodysplasia verruciformis – EV), rzadkim genetycznym defektem objawiającym się podatnością na zakażenia specyficznymi typami HPV i masywnym rozwojem zmian skórnych, które często przekształcają się w raka na obszarach skóry wystawionych na słońce.
Związek HPV z rakiem płaskonabłonkowym skóry staje się szczególnie niebezpieczny u osób z obniżoną odpornością, na przykład po przeszczepach narządów. Z powodu przewlekłego leczenia immunosupresyjnego układ immunologiczny takich pacjentów nie radzi sobie z eliminacją HPV.
Ryzyko rozwoju raka skóry u osób po przeszczepie gwałtownie rośnie i wynosi od 10% w pierwszej dekadzie do 70% w kolejnych 20 latach po operacji. Badania dowodzą, że u pacjentów poddanych immunosupresji obecność DNA wirusa HPV stwierdza się w ponad 60% ognisk raka płaskonabłonkowego oraz w 55% przypadków raka podstawnokomórkowego. Dodatkowo u biorców narządów powszechnie obserwuje się współwystępowanie na skórze zarówno niezłośliwych brodawek wirusowych, jak i ognisk nowotworowych3.
Wirus zintegrowany z DNA gospodarza
Nowe światło na mechanizm działania wirusa rzuca również niezwykłe badanie opublikowane w 2025 r. przez wirusologów i transplantologów z amerykańskiego instytutu NIAID na łamach medycznego magazynu "The New England Journal of Medicine". Ich praca opierała się na niezwykłym, dramatycznym przypadku zaledwie 34-letniej kobiety.
Pacjentka ta zgłosiła się do lekarzy z rozsianym i opornym na wszelkie formy leczenia (w tym chirurgię i farmakologiczną immunoterapię) płaskonabłonkowym rakiem skóry obejmującym jej czoło. Guzy u kobiety nieustannie i agresywnie nawracały. Kiedy wykonano szczegółową analizę genetyczną guza, odkryto coś, czego nauka jeszcze w onkologii skóry nie widziała.
Wirus brodawczaka typu beta (Beta-HPV) trwale i fizycznie zintegrował się w tym miejscu z własnym ludzkim DNA komórek nowotworu pacjentki. Przeprogramowany przez wirusa guz produkował białka pozwalające rakowi przetrwać ataki immunoterapii i w zawrotnym tempie rosnąć.
Odkryto także przyczynę jej stanu – u pacjentki zdiagnozowano wrodzone i dziedziczne schorzenie immunologiczne objawiające się uszkodzeniem, czyli defektem białka ZAP70 zlokalizowanego w jej limfocytach T. Mimo iż jej układ odpornościowy był wciąż w pełni zdolny do biologicznej naprawy wszystkich błędów w DNA, jakie wywoływało uszkadzające działanie promieni UV, uszkodzone limfocyty z wadliwym białkiem ZAP70 kompletnie zignorowały inwazję Beta-HPV.
Poza rosnącym nowotworem kobieta cierpiała również z powodu wysiewu brodawek w jamie ustnej i na ciele. Wykrycie konkretnego uszkodzenia immunologicznego u pacjentki umożliwiło wdrożenie przełomowej i całkowicie innowacyjnej terapii. Kobieta została zakwalifikowana do przeszczepienia komórek macierzystych szpiku kostnego. Przeszczep błyskawicznie dostarczył jej zdrowe, nowiutkie i poprawnie działające limfocyty T bez mutacji ZAP70.
Zmiana i odbudowa flory immunologicznej przyniosła niezwykłe efekty: zarówno agresywny nawracający płaskonabłonkowy rak skóry zintegrowany z HPV, jak i wszystkie rozsiane po ciele pacjentki objawy wirusowe, uległy stuprocentowemu cofnięciu, a w trakcie długiego, trzyletniego okresu obserwacji pacjentki nie zarejestrowano żadnego nawrotu.
Badaczka z instytutu NIAID, immunolog Andrea Lisco, podsumowała ten przypadek jako absolutnie przełomowy dla przyszłości onkologii – ukazuje on niezwykły wpływ szczepów wirusa βPV u chorych, którzy pozornie wydają się zdrowi, a w rzeczywistości cierpią na mikroskopijne uszkodzenia limfocytów4.
Guz zaszczepiony?
Wspomniana przed chwilą historia ukierunkowana na wsparcie immunologiczne ma również swoje odzwierciedlenie w badaniach nad współczesnymi, nowoczesnymi szczepionkami.
Lekarka Anna Nichols wraz ze swoim eksperckim zespołem na Uniwersytecie w Miami przeprowadziła śmiały eksperyment kliniczny pod okiem Skin Cancer Foundation. Podała ona 9-walentną szczepionkę przeciwko HPV (Gardasil 9, zapobiegającą nowotworom szyjki macicy) starszym pacjentom chorującym na skrajnie zaawansowane postacie cSCC. Ostrzyknęła szczepionką wprost wnętrze guzów rosnących na ciele pacjentów.
Wyniki przeszły wszelkie medyczne oczekiwania – u 97-letniej pacjentki rozsiane na skórze, liczne i nieoperacyjne zmiany uległy pełnej resorpcji na skutek gwałtownej, sprowokowanej antygenami szczepionkowymi reakcji immunologicznej w guzie. Kolejny wyleczony w ten sposób pacjent to 87-letni mężczyzna, który uniknął amputacji ręki z powodu gigantycznego, głębokiego nowotworu płaskonabłonkowego cSCC ulokowanego na dłoni.
O ile amerykańscy dermatolodzy oponują przed uznaniem tego leczenia za oficjalny protokół postępowania przy cSCC z uwagi na to, że szczepionki te wyprodukowane są na bazie całkowicie innych (śluzówkowych) typów z grupy alfa wirusa, o tyle w środowisku panuje zgoda co do tezy, iż jest to wybitnie perspektywiczne pole badawcze nad patogenezą HPV w raku skóry.
Wirus opryszczki typu 8 (HHV8) a mięsak Kaposiego
Kolejnym niezwykle niebezpiecznym nowotworem zaliczanym do nowotworów skóry o ewidentnym podłożu wirusowym jest mięsak Kaposiego (Kaposi’s sarcoma). Patogenem bezwzględnie koniecznym do wywołania tej niezwykle złośliwej zmiany jest ludzki wirus opryszczki typu 8 (Human herpesvirus 8 – HHV8).
Wirus ten odkryto relatywnie niedawno, bo dopiero w 1994 roku, i dzięki swojemu wyłącznemu zaangażowaniu onkologicznemu bywa też określany wirusem mięsaka Kaposiego (Kaposi sarcoma associated herpesvirus – KSHV). Został on z urzędu sklasyfikowany przez Międzynarodową Agencję Badań nad Rakiem (IARC) jako bezdyskusyjny karcynogen pierwszego stopnia, czyli najwyższej kategorii zagrożenia dla populacji.
Należy do niezwykle niebezpiecznych patogenów wewnątrzkomórkowych z szerokiej rodziny wirusów Herpesviridae, potężnej grupy wirusów opryszczki gamma. Są to patogeny o znacznych rozmiarach, w swoim jądrze zawierające dwuniciowe DNA, które w cyklu infekcji atakują i przeprogramowują różne komórki krwiobiegu, w tym zwłaszcza limfocyty B i komórki śródbłonka.
Kiedy organizm ulega infekcji, Human herpesvirus 8 ukrywa się i może przebywać w formie uśpionej przez długie dekady. Jednak gdy wybudzi się i przejdzie w fazę agresywną (lityczną), atakuje zdrowe komórki wyścielające wnętrza małych naczyń krwionośnych i nabłonków.
Za sprawą genów wirusa, układających się w kod blokujący naturalną apoptozę i zmieniający szlaki sygnałowe komórki ludzkiej, patogen wymusza transformację prawidłowych struktur naczyń.
Komórki śródbłonka przeistaczają się pod wpływem onkogenów i poliferacji w tzw. patologiczne komórki wrzecionowate. To właśnie ta zbita plątanina tych wydłużonych i patologicznych komórek z domieszką wynaczynionej czerwonej krwi buduje znane mięsaki Kaposiego – czerwone, sine lub bardzo mroczne fioletowe narośla nowotworowe, rozsiane po skórze i na narządach wewnętrznych pacjentów.
Jak w przypadku innych nowotworów wirusowych, samo obecne zakażenie HHV8 z reguły nie jest bezpośrednim wyrokiem na chorobę nowotworową. Aby rak się rozwinął, zakażony musi cechować się niezwykle osłabioną odpornością i wyniszczonym mechanizmem walki z ciałami obcymi. Pierwotnie choroba znana była na całym świecie niemal wyłącznie jako dramatyczne powikłanie występujące u osób żyjących z nieleczonym wirusem HIV oraz pacjentów z terminalną chorobą zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
Niestety obecnie obserwuje się wzrost przypadków mięsaka Kaposiego w nowej, specyficznej grupie ryzyka – rozsiana postać tej patologii co rusz występuje u pacjentów poddawanych niezbędnej terapii z użyciem leków immunosupresyjnych ratującej narządy po transplantacji.
Guzy nowotworowe potrafią niespodziewanie wyrosnąć na całej skórze tułowia i na wszystkich kończynach od kilkunastu miesięcy do nierzadko nawet wielu lat od pierwszego wszczepienia organu i uruchomienia terapii osłabiającej krwinki białe. Szansą dla takich osób staje się zazwyczaj trudny z medycznego punktu widzenia balans lekami immunosupresyjnymi – jeśli ich odstawienie lub zredukowanie poskutkuje znacznym zmniejszeniem guza mięsaka, istnieje duże ryzyko bolesnego odrzucenia życiodajnego przeszczepu narządu litych.
Zgodnie z analizami szacuje się, że globalnie diagnozuje się dziś ok. 42 tysięcy groźnych dla życia przypadków mięsaka Kaposiego przypisywanych bezpośrednio działaniu patogenu z grupy HHV8.
Czynniki ryzyka
Zakażenie onkogennymi wirusami to tylko jeden z potężnych i nieodłącznych trybów w maszynie kancerogenezy skóry. Należy kategorycznie zwrócić uwagę, że wirus w wielu przypadkach sam, samodzielnie, nie wywołuje podziałów złośliwych. Potrzebne mu są do funkcjonowania silne chemiczne oraz biologiczne wyzwalacze środowiskowe, czy genetyczne ułomności pacjenta.
Głównym koordynatorem stymulującym onkogeny wspomnianych wirusów pozostaje naturalnie wszechobecne promieniowanie UV (w tym nadużywanie szkodliwych solariów przez pacjentów). Promienie te ułatwiają mutację wirusowego genotypu (np. zjawisko to udowodniono u szczepów poliomawirusów MCV, gdzie mutacja dużego antygenu LT imituje efekt uszkodzeń słonecznych).
Istotne jest również uwarunkowanie genotypowe – raki niebarwnikowe skóry statystycznie chętniej żerują na osobach o niesamowicie jasnym fototypie cery (klasyfikacja I, II, III wg Fitzpatricka), jasnych włosach, licznych piegach oraz na osobach pozbawionych wysokich ilości naturalnej melaniny, która działa w skórze jak antyoksydacyjna zapora fizyczna. Ryzyko raka bez melaniny rośnie nawet 10-krotnie.
Obok fototypu, wiek odgrywa diametralną rolę w kumulowaniu mutacji somatycznych, co wraz ze zjawiskiem naturalnego uwiądu układu odpornościowego ułatwia onkogennym wirusom działanie w zakażonym organizmie seniorów.
Zespoły wad genetycznych, podobne do epidermodysplasia verruciformis ułatwiające penetrację Beta papillomavirus, to też m.in. niezwykle rzadki zespół Gorlina-Goltza, skóra pigmentowa barwnikowa (xeroderma pigmentosum), pęcherzowe oddzielanie się naskórka (EB), wrodzony albinizm, czy chociażby zespół Rombo, które drastycznie podnoszą poziom wrażliwości organizmu na tworzenie wad genetycznych DNA w skórze i aktywację ukrytych patogenów.
U pacjentów wykazano ponadto, że wylęganiu uśpionego, np. w warstwie podskórnej i mieszkach włosowych wirusa opryszczki czy wirusów z rodziny HPV, wysoce sprzyjają długotrwałe patologie skóry o ciężkim podłożu zapalnym.
Łuszczyca zwyczajna, nieznośny toczeń rumieniowaty, rozwijający się liszaj płaski lub liszaj twardzinowy czy po prostu przewlekłe, jątrzące się przez długie lata rany i niezaleczone owrzodzenia (a także mechaniczne blizny np. po poparzeniach), budują podłoże obfitujące w substancje zapalne. Prowokują one gwałtowne uszkodzenia tkanki.
Ekspozycja przewlekła na toksyny – w tym np. pierwiastek arsen stosowany historycznie w medycynie bądź rolnictwie lub smoliste związki węglowe występujące licznie w ciężkim przemyśle chemicznym, to również czynniki fizykochemiczne współdziałające z wirusami w dewastowaniu p53 u chorego. Tak silnie sprzyjające tło środowiskowe stwarza cichym patogenom drobnoustrojowym niemalże wymarzone, wręcz kliniczne środowisko do przeprogramowania naszej uśpionej odporności w pędzący ekspres wprost wyładowany komórkami z rakowatą tendencją wzrostową5.
- 1. Int J Mol Sci. 2021 May 20;22(10):5399
- 2. Cancers (Bazylea). 2024;16(12):2284
- 3. Postepy Hig Med Dosw (online) 2016; 70: 86-94
- 4. Nowotwory. Journal of Oncology 2023;73(3):129-145
