Nasze magazyny
Takie ambitne zadanie wyznaczyli sobie belgijscy specjaliści. Fizyk medyczny Kullervo Hynynen proponuje nowatorską metodę pozwalającą na przekroczenie granicy uznawanej dotychczas w neurobiologii za niemożliwą do pokonania.
W lipcu tego roku zamierza wraz z zespołem lekarzy dokonać pierwszej próby wprowadzenia leków bezpośrednio do mózgu, bez ingerencji skalpela, wykorzystując do tego naczynia krwionośne mózgu. Będą one pełnić funkcję autostrad dla cząsteczek dostarczanych leków.
Aby tego dokonać, trzeba było najpierw poznać biologiczny mechanizm wymiany płynów i gazów między krwią a mózgiem. W naczyniach krwionośnych, oplatających mózg, płynie krew, która bezpośrednio dostarcza mu niezbędnych substancji odżywczych i tlenu.
Przeprowadzone badania wykazały, że tylko woda, CO2 i O2 przechodzą z łatwością z krwi do mózgowia, natomiast wymiana innych substancji pomiędzy krwią i mózgiem jest powolna, bądź wręcz niemożliwa. Przeszkadza w tym naturalna zapora, blokująca przenikanie innych - obcych cząsteczek chemicznych. Barierę stanowi śródbłonek naczyń włosowa - tych mózgowych i nabłonek splotów naczyniówki. Jego działanie nazwano "barierą krew-mózg" (ang. the blood -brain barrier - BBB).
Gdy główka pracuje...
Brain Power Animation Reel from Jordan Bruner on Vimeo.
Gdyby lekarzom udało się pokonać tę barierę i w sposób kontrolowany, bez uszkadzania jej, wykorzystując naturalną sieć naczyń krwionośnych mózgu, podać pacjentowi leki - to taka ingerencja oznaczałaby przetarcie nowych szlaków w leczeniu chorób mózgu.
Opona twarda, jest najbardziej zewnętrzna, jej włóknista błona stanowi jednocześnie okostną czaszki.
Opona środkowa - pajęczynówka, jest oddzielona od opony miękkiej przestrzenią wypełnioną płynem mózgowo rdzeniowym.
Opona miękka, to wewnętrzna błona, która przylega bezpośrednio do mózgu i jest bardzo silnie unaczyniona. Wnika we wszystkie zagłębienia, szczeliny i bruzdy w mózgowiu.
Ogólnie przyjmuje się, że szybkość, z jaką substancje przenikają do tkanki mózgowia, jest odwrotnie proporcjonalna do wielkości cząsteczek i wprost proporcjonalna do ich rozpuszczalności w tłuszczach.
Zadaniem bariery krew-mózg jest utrzymanie stałości środowiska dla neuronów występujących w ośrodkowym układzie nerwowym oraz ochrona mózgu przed toksynami, znajdującymi się we krwi.
Gdyby lekarzom udało się pokonać tę barierę i w sposób kontrolowany, bez uszkadzania jej, wykorzystując naturalną sieć naczyń krwionośnych mózgu, podać pacjentowi leki - to taka ingerencja oznaczałaby przetarcie nowych szlaków w leczeniu chorób mózgu.
Jeśli planowany metodą Hynynena zabieg zakończy się sukcesem, to będzie to ogromny postęp w leczeniu ciężkich chorób, takich jak np. rak mózgu, choroba Parkinsona czy Alzheimera.
Ultradźwięki rozszczelniają barierę
Bariera krew-mózg stanowi tamę chroniącą mózg przed toksynami. Ma jednak swoje wady. Zasadniczą jest to, że blokuje również dostęp zdecydowanej większości leków, nie dopuszczając ich do mózgowia (ok. 98% leków).
Wyjątkiem są niektóre związki z grupy tłuszczów i substancje chemiczne rozpuszczalne w tłuszczach, nie są one jednak zbyt przydatne w procesach leczenia, ponieważ takie leki przenikają do każdej komórki w organizmie bez poważnych skutków ubocznych.
Jak zatem przełamać ochronę, nie niszcząc jej przy tym? Na oryginalny pomysł wpadli współpracujący ze sobą belgijscy fizycy i lekarze. Sekret tkwi w strukturze naczyń włosowatych.
Są one zbudowane z dokładnie upakowanych warstw komórek śródbłonka, które owijają się wokół każdego naczynia krwionośnego w mózgu. Zapobiega to wnikaniu wirusów, bakterii i innych toksyn do mózgu, a jednocześnie zapoczątkowuje proces przenikania pożądanych cząsteczek, takich jak odżywcza glukoza.
Nowatorski sposób umożliwi dostarczenie leków bezpośrednio do krwi mózgu.
Guzy mózgu na celowniku
Jednym z prekursorów badań nad przełamaniem bariery krew-mózg był Edward Newelt.
Już 30 lat temu opracował on niewyszukaną, acz skuteczną metodę przełamującą tę barierę.
Mianowicie wstrzykiwał mannitol do tętnicy wiodącej do mózgu.
Mannitol powoduje, że woda ucieka z komórek do naczyń krwionośnych. W efekcie odwodnione komórki kurczą się i wiotczeją, co rozszczelnia barierę.
Dr Newelt tą samą tętnicą podawał leki, które dzięki mannitolowi mogły przeniknąć do mózgu.
Chwilę później (po kilkunastu minutach od podania mannitolu) bariera znów się uszczelniała, bo komórki wracały do stanu fizjologicznego. Swoją metodą Newelt leczył chorych na guza mózgu.
Jedną z nich była 57-letnia Joanie Laffert, matka trójki dzieci. W 2007 r. rozpoznano u niej chłoniaka centralnego układu nerwowego.
Nie dawano jej szans na przeżycie więcej niż miesiąca. Prawa strona jej ciała była już sparaliżowana, gdy dr Newelt rozpoczął leczenie.
Przez cewnik umieszczony w tętnicy szyjnej wprowadził roztwór mannitolu, a zaraz po nim metotreksat, chemioterapeutyk przydatny w leczeniu chłoniaków.
Procedurę powtarzał co miesiąc przez rok, na przemian używając tętnicy szyjnej lewej oraz prawej.
Już po drugiej dawce leku pacjentka mogła wyjść ze szpitala, a po kolejnych dwóch miesiącach choroba weszła w remisję i jest w niej od 6 lat!
Niestety, nie każdy chemioterapeutyk można w ten sposób dostarczyć do mózgu.
Na metodzie dr. Newelta oparto mirkocewnikowanie. Polega ono na wprowadzeniu cewnika do lokalnej tętnicy mózgu w pobliżu guza i na przerwaniu bariery lokalnie.
Rozwiązanie to jest standardowo stosowane w leczeniu udarów mózgu o pochodzeniu zakrzepowo-zatorowym.
- Bariera KM stanowiła dotychczas główne ograniczenie dla innowacyjne - go podawania leków. Jej przełamanie to jednocześnie początek dziedziny zwanej neuronauką - mówi Bart De Strooper dyrektor Centrum Medyczne - go De Strooper, oraz jeden z dyrektorów Instytutu Neurotechnologii i Chorób Neurologicznych w Leuven w Belgii.
Naukowcy z Instytutu Badawczego w Sunnybrook (Sunnybrook Research Institute) w Toronto w Kanadzie uważają, że kluczem do przełamania bariery krew-mózg są mikro pęcherzyki wypełnione gazem, które zostały przypadkowo odkryte w 1960 roku.
Zauważyli je radiolodzy podczas wykonywania badania USG. Zaobserwowali, że małe pęcherzyki znajdujące się we krwi stawały się jaśniejsze pod wpływem fal ultradźwiękowych. I właśnie one zostały niedawno wykorzystane w nowej metodzie leczenia trudno dostępnych nowotworów.
Zwrócił na nie uwagę fizyk medyczny Kullervo Hynynen, gdy poszukiwał skutecznych i bezpiecznych sposobów pozwalających przeniknąć przez barierę krew-mózg.
Ochotnicy w ultradźwiękowych czapkach
Do testowania nowej metody Hynynena wybrano z grupy ochotników osoby z guzem nowotworowym mózgu.
Ustalono następujący program badań: najpierw ochotnicy otrzymają chemioterapię lekiem, który nie przekraczania bariery krew-mózg.
Następnie zostaną im wstrzyknięte mikropęcherzyki, które będą rozprzestrzeniać się po całym organizmie, dotrą także do naczyń krwionośnych mózgu.
Następnie pacjenci zostaną poddani działaniu ultradźwięków o wysokiej częstotliwości. Chorzy założą specjalne czapki, wyposażone w układ przetworników, które skierują fale ultradźwiękowe do ich mózgu.
Podobnie jak promienie słoneczne można skupić za pomocą szkła powiększającego, tak fale ultradźwiękowe mogą się skoncentrować w ludzkim ciele, aby zainicjować drgania mikropęcherzyków.
Podczas tego zabiegu, drgające mikropęcherzyki będą się rozszerzać i kurczyć z częstotliwością około 200 tys. razy na sekundę, a to zmusi komórki śródbłonka, które tworzą barierę krew-mózg, do rozszczelnienia.
Dzięki temu w barierze powstaną mikrootwory. Właśnie przez nie leki dotrą bez przeszkód do wszelkich komórek guza mózgu.
Działanie fal ultradźwiękowych będzie trwać maksymalnie 2 minuty, ale to wystarczający czas, aby rozszczelnić barierę krew - mózg w dziewięciu miejscach wokół guza u każdego pacjenta. Dowodu na powstanie szczelin w zaporach dostarczy wprowadzony do leku znacznik fluorescencyjny.
Naukowcy będą śledzić jego przemieszczanie z krwi do guza za pomocą skanów MRI (w badaniu rezonansem magnetycznym). Wkrótce potem pacjenci zostaną poddani operacji usunięcia guza, z którego będą pobierane próbki, w celu porównania stężenia leku podanego w zwykłej chemioterapii z badaniami pacjentów leczonych nową metodą łamania bariery krew-mózg z wykorzystaniem ultradźwięków.
- Otwarta przez ultradźwięki bariera zaczyna zamykać się prawie natychmiast po wyłączeniu ultradźwięków i naczynia krwionośne pacjenta uszczelniają się samoistnie po około sześciu godzinach - mówi Hynynen.
Można obawiać się, że otwarcie bariery krew-mózg dla leków może stać się przepustką dla niepożądanych toksyn, jednak badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku tego zabiegu powstaje niewiele skutków ubocznych i nie pojawiają się żadne długo - terminowe uszczerbki na zdrowiu.
- Nie odsłaniamy mózgu bardziej niż podczas rutynowej operacji i też nie narażamy go na wtargniecie większej liczby bakterii - uspokaja Hynynen.
- Co ważne, zabieg jest całkowicie nieinwazyjny i bezbolesny. Teoretycznie pacjenci mogliby iść po nim do domu. To bardzo skuteczny sposób łamania bariery krew-mózg, i co najważniejsze bezpieczny, i odwracalny.
- Doskonalenie tej metody to cel na najbliższe lata rozwoju neurologii - mówi Eleanor Stride, która prowadzi badania na uniwersytecie w Oksfordzie nad nowatorskimi metodami dostarczania leków pacjentom.
To będzie niewątpliwie przełom i ogromny krok naprzód w leczeniu wielu chorób, jeśli wyniki badań na zwierzętach uda się przenieść na ludzi. Np. lek trastuzumab (sprzedawany jako herceptin) jest skuteczny w leczeniu niektórych nowotworów piersi, ale dotychczas nie mógł przekroczyć bariery krew-mózg, aby dotrzeć do guzów, które były przerzutami do mózgu. Zatem jej otwarcie może przynieść istotną poprawę w usuwaniu przerzutów.
Bariera krew-mózg
W czasie, gdy poszukiwał leku na kiłę, zaobserwował ciekawe zjawisko.
Po wstrzyknięciu barwnika do krwiobiegu myszy wszystkie narządy wewnętrzne gryzonia poza mózgiem uległy zabarwieniu.
Następnym razem ten sam barwnik podał do mózgu myszy. Tym razem zabarwieniu uległ tylko mózg.
To doświadczenie wyraźnie pokazało, że mózg oddzielony jest od reszty ciała barierą.
- Można również wykorzystać tę metodę w terapii pasowanej, czyli indywidualnie dobieranej dla każdego pacjenta cierpiącego na choroby mózgu, co oznacza w przyszłości leczenie takich chorób jak schizofrenia czy kliniczna depresja - uważa doktor De Strooper.
Czy ultradźwięki pomogą chorym na alzheimera?
Kolejna na liście chorób czekających na przełom w leczeniu jest prawdopodobnie choroba Alzheimera.
Wiemy już, że dwa białka, RAGE oraz LRP1, swobodnie przedostają się przez barierę. Białko RAGE przenosi przez nią cząstkę beta-amyloidu z krwiobiegu do mózgu, z kolei białko LRP1 robi to w przeciwnym kierunku. Gdy równowaga między tymi białkami zostaje zaburzona, zaczynają powstawać złogi typowe dla alzheimera.
Badaczom udało się zahamować odkładanie beta-amyloidu w mózgach gryzoni przez zahamowanie czynności białka RAGE. Jeśli uda im się opracować lek, który czyniłby to samo u ludzi, moglibyśmy wygrać z alzheimerem.
W Oksfordzie tymczasem trwają przygotowania do wprowadzenia eksperymentalnej gerontologii. Zespół kierowany przez Matthew Wooda chce wykorzystać zjawisko osmozy i sięgnąć po nanocząsteczki.
Wyobraża je sobie jako flotę nanotaksówek poruszających się po organizmie. Są one rozpuszczalne w tłuszczach i niczym małe pojazdy transportowe przemykają ze swoim ładunkiem leku przez barierę krew-mózg, wykorzystując fizyczne zjawisko osmozy. Badania na zwierzętach dowiodły, że jest to możliwe.
Mikroskopijne taksówki mogą dostarczać cząsteczki potrafiące wyłączyć geny związane z chorobami mózgu, takimi jak choroba Alzheimera.- Jeszcze nie w pełni rozumiemy biologię naszego organizmu, ale wykorzystanie nowatorskich metod leczenia jest bardzo obiecujące, to poszukiwanie naturalnych ścieżek, które stworzyła sama natura, trzeba tylko umieć je odnaleźć i odpowiednio wykorzystać - mówi Matthew Wood z uniwersytetu w Oksfordzie.
Jego zdaniem próby leczenia u ludzi alzheimera za pomocą przeciwciał nie powiodły się, ponieważ dotychczas nie udało się podać do mózgu wystarczająco dużej ich dawki.
- Jednak obecnie otwierają się duże możliwości do przetestowania tych obiecujących leków na pacjentach. Być może nawet w ciągu roku uda się je wprowadzić, wszystko zależy od tego, czy powiedzie się pierwsza próba. Jedyną przeszkodą w ich szerszym zastosowaniu może być to, jak zadziałają, gdy dotrą do celu - mówi Matthew Wood.
Bibliografia
- pl.scribd.com
Jego entuzjazm uzasadniają pozytywne wyniki badań na zwierzętach.
- Udało się nam przełamać barierę krew-mózg w całych półkulach mózgowych u zwierząt, bez żadnych negatywnych konsekwencji - mówi Matthew Wood.
W chorobie Alzheimera trzeba będzie wyznaczyć najprawdopodobniej docelowe obszary, gdzie wpływ choroby jest największy - aby dotrzeć do nich w pierwszej kolejności. W tym celu naukowcy zamierzają podzielić cały mózg na kilka stref.
Ta choroba rozwija się powoli, więc jest dużo czasu, by podzielić mózg na sekcje otwierać je jedną po drugiej i podawać do nich leki, a potem zamykać każdy obszar przed przejściem do następnego.
Jak ominąć sprytnych strażników mózgu?
Naukowcy z firmy farmaceutycznej Roche Swiss pracują nad tym, by do mózgu wprowadzić przeciwciała - cząsteczki, które są zazwyczaj zbyt duże, by przejść przez blokadę krew-mózg. W tym celu konstruują przeciwciała, które wiążą się z receptorami na powierzchni bariery. Przeciwciała zawierają dodatkowy ładunek - np. lek na chorobę Parkinsona, który zostanie przeciągnięty przez barierę wprost do mózgu.
