Statyny niszczą mitochondria

Wciągu 30 lat od wypuszczenia na rynek pierwszych statyn ich sprzedaż regularnie rośnie. Tę popularność potwierdzają statystyki Amerykańskiego Centrum Zwalczania i Zapobiegania Chorobom (Centers for Disease Control and Prevention). Statyny są najczęściej stosowanymi lekami obniżającymi poziom cholesterolu - zażywa je co czwarty mieszkaniec USA powyżej 40. roku życia¹. Nic dziwnego, skoro stosowane są w leczeniu hipercholesterolemii nie tylko u dorosłych, ale i u dzieci od 6. r.ż. i młodzieży, a także w prewencji zarówno pierwotnej, jak wtórnej incydentu sercowo-naczyniowego.

Jednak choć liczba wskazań do ich podawania jest imponująca, profil bezpieczeństwa wbrew pozorom nie wypada najlepiej. Różne badania wskazują, że głównymi udokumentowanymi działaniami niepożądanymi terapii statynowej są miopatia (ból i osłabienie mięśniowe w połączeniu z wysokim poziomem kinazy kreatyninowej we krwi), wystąpienie nowych przypadków cukrzycy i prawdopodobne zwiększenie częstości udarów krwotocznych².

Skutki uboczne stosowania statyn

Dolegliwości ze strony mięśni szkieletowych to najczęstsze i potencjalnie najgroźniejsze działania niepożądane statyn. Stanowią one główną przyczynę ograniczenia lub zaprzestania stosowania tych leków. W 2 obserwacyjnych badaniach prospektywnych określono, że mialgia (ból mięśni) spowodowana taką terapią występuje u 10-15% pacjentów³.

Miopatia czasem przechodzi w rabdomiolizę - zespół objawów chorobowych, które pojawiają się w wyniku masywnego rozpadu tkanki mięśniowej poprzecznie prążkowanej. Prowadzi to do pojawienia się we krwi wolnej mioglobiny, która następnie jest filtrowana przez kłębuszki nerkowe. Powoduje wówczas mechaniczną obturację cewek nerkowych i działa nefrotoksycznie, co w konsekwencji może doprowadzić do ich uszkodzenia i rozwoju ostrej niewydolności nerek⁴.

Szeroko zakrojona analiza wykazała również, że statyny zwiększają prawdopodobieństwo zachorowania na cukrzycę typu 2 średnio o 44%, a w niektórych przypadkach nawet o 60%! Eksperci z Uniwersytetu w Mediolanie przeanalizowali dane z 20 badań, obejmujące łącznie ponad 1 000 ochotników, i na podstawie ich wyników stwierdzili, że konieczne jest bardziej rygorystyczne monitorowanie pacjentów leczonych statynami - zwłaszcza jeśli znajdują się oni w grupie podwyższonego ryzyka zachorowania na cukrzycę⁵.

Inne działania uboczne potwierdzone w randomizowanych badaniach klinicznych to zaburzenia procesów poznawczych, istotny wzrost liczby udarów krwotocznych mózgu, znaczne pogorszenie jakości snu w samoocenie pacjentów, a nawet zwiększone występowanie nowotworów złośliwych u osób po 70. r.ż. w porównaniu do grupy kontrolnej⁶.

Statyny: złudne nadzieje

Oczywiście można powiedzieć, że skutki uboczne to nieodłączna część każdej farmakoterapii - swego rodzaju cena, jaką trzeba zapłacić za uzyskany efekt leczniczy. Problem jednak w tym, że w przypadku statyn ów efekt pozostaje co najmniej wątpliwy. Oczywiście leki te obniżają poziom cholesterolu, a u mężczyzn w średnim wieku chorych na serce poprawiają ogólną kondycję. Wydaje się jednak, że nie ma to bezpośredniego przełożenia na ryzyko incydentów sercowych czy przeżywalność pacjentów z grup ryzyka.

Analiza 55 badań wykazała, że osoby stosujące statyny wcale nie żyją dłużej, a prawdopodobieństwo wystąpienia choroby serca jest u nich dokładnie takie samo, jak w przypadku pacjentów niekorzystających z takiej profilaktyki. Co gorsza kobiety, diabetycy oraz młodzi ludzie są bardziej narażeni na schorzenia tego narządu, jeśli przyjmują statyny⁷.

Inni naukowcy odkryli, że mężczyźni w wieku 69 lat i starsi nie odnosili żadnych korzyści ze stosowania tego rodzaju leków: długość ich życia oraz liczba zawałów serca były podobne zarówno w grupie leczonej, jak i placebo⁸.

Jak to możliwe, że środki stworzone z myślą o profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych, które mają zmniejszać ryzyko zgonu z ich powodu, tak naprawdę nie spełniają swojej funkcji? Wydaje się, że problem tkwi w samym mechanizmie działania statyn. Okazuje się, że na kilka sposobów powoduje on upośledzenie działania mitochondriów - naszych wewnętrznych elektrowni, które produkują energię w formie ATP, pełnią kluczowe funkcje w metabolizmie komórkowym i zapewniają prawidłowe funkcjonowanie całego organizmu. Jednak największe ich ilości znajdują się właśnie w mięśniu sercowym, który jednocześnie zużywa najwięcej energii ATP.

Mitochondrium - niepozorny bohater

Mitochondria to niewielkie organella (mają wielkość przeważnie od 2 do 8 μm), w których w wyniku procesu oddychania komórkowego powstaje większość adenozynotrifosforanu (ATP), będącego źródłem energii komórek. Oprócz tego są one zaangażowane w wiele innych procesów, takich jak sygnalizacja komórkowa, specjalizacja, wzrost i śmierć (apoptoza) komórki czy też kontrola cyklu komórkowego. Główny szereg reakcji biochemicznych związany z produkcją ATP, u ludzi zachodzący wyłącznie w mitochondriach, nazywany jest cyklem Krebsa⁹.

Ich charakterystyczną cechą jest to, że jako jedyne organella (poza plastydami występującymi u roślin) mają własny genom - mtDNA - który m.in. koduje 10% białek w organizmie ludzkim.

Prawidłowy przebieg procesów życiowych zależy w dużej mierze od sprawności procesów energetycznych zachodzących w tych maleńkich organellach. Z kolei ich zaburzenie może być przyczyną stanu zapalnego i chorób przewlekłych, ponieważ ponad 85% całkowitego zapotrzebowania energetycznego komórek zależy właśnie od prawidłowego funkcjonowania mitochondriów - jego zachwianie ma bezpośredni wpływ na zmniejszenie wydolności mięśniowej, spadek odporności i koncentracji, osłabienie pamięci oraz serca.

Groźne w skutkach dysfunkcje pracy mitochondriów mogą być uwarunkowane genetycznie lub wynikać z czynników zewnętrznych, takich jak stres oksydacyjny, toksyny, sztuczne dodatki do żywności, chemia gospodarcza czy bisfenole. Teraz do tej listy dołączają statyny.

W potrzasku miopatii postatynowej

Badania mięśni szkieletowych prowadzone wśród pacjentów z miopatią postatynową wykazały u nich pewne dysfunkcje mitochondriów. Należą do nich m.in. wzrost ilości zmagazynowanych w organellach lipidów, istnienie czerwonych poszarpanych włókien (RRF), czyli skupień nieprawidłowych mitochondriów, a także włókien niewykazujących obecności jednego z kompleksów łańcucha oddechowego (oksydazy cytochromowej - COX), co oznacza obniżoną aktywność tego enzymu i zaburzenie transportu elektronów na szlaku metabolicznym, dzięki któremu energia uwalniana podczas utleniania zredukowanych nukleotydów przekształcana jest w ATP¹⁰.

Do opisywanych objawów uszkodzenia mitochondriów przez statyny należą również hamowanie elementów łańcucha oddechowego, indukcja apoptozy (zaprogramowanej śmierci komórek), zaburzenia homeostazy jonowej, zmiany morfologiczne w organellach, spadek poziomu mtDNA oraz hamowanie beta-oksydacji, czyli procesu przekształcania kwasów tłuszczowych¹¹.

Skąd pewność, że powyższe zaburzenia mają bezpośredni związek ze stosowaniem statyn? Otóż naukowcy wykazali, że część nieprawidłowości morfologicznych zanika po zaprzestaniu terapii¹².

Pozostaje jednak pytanie: w jaki sposób leki obniżające poziom cholesterolu miałyby niszczyć nasze wewnętrzne elektrownie? Póki co nie znamy jednoznacznej odpowiedzi, ale istnieje co najmniej kilka mechanizmów, które mogą odgrywać tu rolę.

Jak statyny uszkadzają mitochondria?

Działanie statyn polega przede wszystkim na hamowaniu reduktazy HMG-CoA - jednego z enzymów szlaku mewalonowego, na którym produkowany jest cholesterol. W efekcie leki blokują jego endogenne wytwarzanie.

Jednak na tym samym szlaku powstaje inna substancja - koenzym Q₁₀, zwany paliwem dla mitochondriów. Jest on niezbędny w procesie oddychania komórkowego, zwłaszcza na jego ostatnim etapie, kiedy energia uwalniana podczas utleniania zredukowanych nukleotydów jest magazynowana w postaci ATP. Innymi słowy CoQ₁₀ to nośnik elektronów w mitochondrialnym łańcuchu transportu elektronów. Bez niego wytwarzanie ATP po prostu nie może zachodzić. Dlatego w warunkach homeostazy organizmu koenzym Q₁₀ jest syntetyzowany we wszystkich naszych tkankach i komórkach w ilości wystarczającej do prawidłowego przebiegu tego procesu.

I właśnie tutaj w roli czarnego charakteru pojawiają się statyny: ponieważ ograniczają one aktywność reduktazy HMG-CoA, jednocześnie hamują syntezę CoQ₁₀, bezpośrednio obniżając jego poziom w organizmie¹³.

Statyny wpływają na poziom koenzymu Q₁₀ również pośrednio, co ponownie ma związek ze spadkiem stężenia cholesterolu. Okazuje się bowiem, że CoQ₁₀ jest transportowany w organizmie przez lipoproteiny, w tym tzw. "złą" frakcję LDL, którą statyny blokują. Kiedy zatem za pomocą tych leków obniżamy jej poziom, Q₁₀ traci swój nośnik, co wpływa na ogólny spadek jego stężenia we krwi¹⁴.

W wyniku tych 2 mechanizmów poziom paliwa niezbędnego do produkcji ATP w surowicy pacjentów, którzy zostali poddani terapii statynowej, jest niższy nawet o 16-49%¹⁵.

Komórki bez energii z mitochondriów

Niedobór mitochondrialnego koenzymu Q₁₀ ma kolosalny wpływ na funkcjonowanie całego organizmu. Przede wszystkim powoduje zahamowanie produkcji ATP w organellach, ale również spadek aktywności łańcucha oddechowego oraz nasiloną produkcję reaktywnych form tlenu (RFT), co zaobserwowano m.in. w mięśniach pacjentów z deficytem CoQ₁₀¹⁶. Prawdopodobnie właśnie upośledzenie mitochondriów w wyniku tego deficytu odpowiada za rozwój uszkodzeń mięśni oraz miopatii postatynowych¹⁷.

Trzeba przy tym pamiętać, że koenzym Q₁₀ pełni wiele funkcji, których zaburzenie pośrednio przyczynia się do utraty funkcjonalności mitochondriów, m.in. zapobiega zużywaniu metabolitów niezbędnych do syntezy ATP. To również jeden z najsilniejszych antyoksydantów, zapobiegający modyfikacjom białek, lipidów i kwasów oraz regenerujący inny silny przeciwutleniacz, czyli alfa-tokoferol. W efekcie jego niedobór może zwiększać negatywny wpływ wolnych rodników, których nadmiar sprzyja chorobom przewlekłym. Ponieważ to mitochondria są głównym miejscem produkcji RFT, deficyt CoQ₁₀ w tych organellach może być najgroźniejszy. Nasilone wytwarzanie i działanie reaktywnych form tlenu wiąże się bowiem z rozwojem niewydolności krążenia, chorób serca i neurodegeneracyjnych, a nawet nowotworowych.

To dlatego pacjenci leczeni statynami, u których już rozwinęła się miopatia, powinni włączyć do diety produkty bogate w koenzym Q₁₀ (takie jak mięso, ryby, oleje) oraz wypróbować kapsułki z tą substancją. Wiele badań potwierdza, że doustna suplementacja podnosi poziom CoQ₁₀ we krwi, a nawet niweluje objawy miopatii¹⁸.

Statyny szkodzą komórkom

Istnieją również doniesienia, które wskazują, że mimo podniesienia poziomu koenzymu Q₁₀ nie rośnie tolerancja pacjentów na statyny, a ból mięśni wciąż się utrzymuje. Może to wynikać z faktu, że negatywny wpływ tych leków na mitochondria obejmuje również inne mechanizmy działania niż spadek CoQ₁₀.

Aby kumulowanie energii w postaci ATP przebiegało prawidłowo, niezbędny jest odpowiedni transport elektronów w łańcuchu oddechowym. Tymczasem statyny hamują poszczególne kompleksy oddechowe przenoszące te elektrony, spowalniając cały proces. W efekcie leki te prowadzą do obniżenia zużycia przez mitochondria tlenu, bez którego produkcja ATP przebiega zdecydowanie mniej wydajnie, co potwierdzają badania na próbkach mięśni pacjentów z postatynową miopatią¹⁹.

Warto przy tym zauważyć, że poszczególne leki wykazują tu odmienny kierunek działania, blokując różne kompleksy. Z testów przeprowadzonych na mitochondriach wyizolowanych z komórek wątroby szczurów wynika, że największą toksycznością charakteryzują się simwastatyna i lowastatyna (obie najsilniej obniżają szybkość oddychania komórkowego i syntezę ATP), a najsłabiej - atorwastatyna i prawastatyna²⁰.

Przedwczesna śmierć komórki

Jedną z funkcji mitochondriów jest udział w procesie zaprogramowanej śmierci komórki - uczestniczą one w przekazywaniu sygnału apoptotycznego. Jednak na drodze do prawidłowego wypełniania tego zadania znowu stają im popularne statyny.

Zahamowanie funkcjonowania łańcucha oddechowego oraz kumulacji ATP przez te leki powoduje jednocześnie spadek potencjału błonowego mitochondriów²¹, czyli napięcia elektrycznego między wnętrzem i zewnętrzem przestrzeni oddzielonej błoną lipidową, istotnego w przebiegu procesów metabolicznych. Jego obniżenie powoduje zwiększoną przepuszczalność wewnętrznej błony mitochondrialnej, co inicjuje zaprogramowaną śmierć komórki²². Może to prowadzić do utraty szczelności także zewnętrznej błony, a następnie tzw. pęcznienia mitochondriów i ucieczki cytochromu C z przestrzeni międzykomórkowej, co aktywuje kaspazy - enzymy, które degradują białka komórkowe (a zatem w największym stopniu odpowiadają za zniszczenie komórki w procesie apoptozy).

Z inicjowaniem zaprogramowanej śmierci komórek związana jest również nadmierna produkcja reaktywnych form tlenu w mitochondriach. Co ciekawe dotyczy to jedynie komórek, które większość energii pozyskują na drodze glikolizy (z glukozy), co wykazano w badaniach na szczurach, którym podawano atorwastatynę. Lek nie wywoływał apoptozy w mięśniach wytwarzających energię w inny sposób (z fosforylacji oksydacyjnej). Prawdopodobnie mają one większy potencjał antyoksydacyjny, stąd oparły się natłokowi RFT²³.

Inny mechanizm sprzyjający apoptozie ponownie odsyła nas do blokowania enzymów szlaku mewalonowego przez statyny. Otóż oprócz cholesterolu i koenzymu Q₁₀ jego produktami są FPP i GGPP - związki, które biorą udział w prenylacji, czyli modyfikacji białek umożliwiającej ich zakotwiczenie w błonach komórkowych. Zahamowanie produkcji PP i GGPP uniemożliwia ten proces w przypadku białek regulujących apoptozę²⁴.

Co prawda naukowcy wciąż spierają się, który z wymienionych mechanizmów ma największe znaczenie, ale nie ulega wątpliwości, że statyny wywierają wielokierunkowy negatywny wpływ na mitochondria. To zaś w prostej linii może prowadzić do osłabienia i chorób całego organizmu. Z pewnością zatem przed podjęciem decyzji o zastosowaniu tych farmaceutyków lepiej wypróbować inne metody obniżania cholesterolu (patrz ramka pt. "Styl życia zamiast statyn").

Artykuł pt. "Statyny niszczą mitochondria" ukazał się w numerze Marzec 2019 magazynu "O Czym Lekarze Ci Nie Powiedzą" >>