Nasze magazyny
Prof. Mel Greaves z londyńskiego Instytutu Badań nad Rakiem od ponad 40 lat zajmuje się badaniami nad białaczką. Na podstawie swoich licznych obserwacji i analizy dokumentacji medycznej małych pacjentów z najgroźniejszą jej postacią, czyli ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) opublikował niedawno przegląd, w którym zapewnia, że wczesna ekspozycja na drobnoustroje może chronić obciążone genetycznie dzieci przed zachorowaniem.
Nie tylko w szpiku
Bibliografia
- Br J Haematol 2003; 121 (5): 749-57
- Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001, 50, 13-20; Ann Pathol 2007, 27, 130-132
Szpiczak mnogi jest chorobą nowotworową szpiku kostnego, w której nadmiernie mnożą się i gromadzą tzw. komórki plazmatyczne (plazmocyty). Powstają one z przekształcenia limfocytów B (czyli jednego z typów białych krwinek odpowiedzialnych za mechanizmy odporności organizmu) w odpowiedzi na bodziec zewnętrzny (np. bakterie lub wirusy). Do najczęstszych objawów należą bóle kostne (najczęściej w okolicy kręgosłupa i żeber), patologiczne złamania kości, hiperkalcemia (odkładanie wapnia w organizmie), niedokrwistość (krwawienia z nosa i dziąseł oraz tendencja do siniaków), neuropatia obwodowa, częste zakażenia i niewydolność nerek1.
Istnieje jednak również szpiczak mnogi umiejscowiony, czyli tzw. plasmocytoma. Wówczas komórki rakowe (lub nieprawidłowe komórki plazmatyczne) rosną w formie guza w pojedynczym miejscu kośćca lub tkanek miękkich. Najbardziej agresywną odmianą jest postać pozaszpikowa pierwotnie skórna. Choć stanowi ona zaledwie 2-4% wszystkich przypadków, nawet pojedyncza plasmocytoma u połowy pacjentów może poprzedzać uogólnionego szpiczaka mnogiego, a śmiertelność sięga wówczas 40%2.
Białaczka: przyczyną czystość?
Zdaniem Greavesa istota problemu polega na tym, że białaczka limfoblastyczna rozwija się w 2 etapach. Najpierw dochodzi do mutacji genetycznej, w wyniku której powstaje "ukryty klon przedbiałaczkowy". Drugi krok to kontakt z drobnoustrojami wywołujący infekcję - to punkt zapalny, aktywujący chorobę.
Jednak zdaniem naukowca badania epidemiologiczne i modelowe wskazują na podwójną rolę infekcji. Ekspozycje mikrobiologiczne na wcześniejszym etapie życia mają bowiem wpływ ochronny na dzieci podatne genetycznie na zachorowanie.
Dopiero kiedy na początkowym etapie życia niemowlęta nie mają kontaktu z drobnoustrojami, a ich organizmy nie wytworzą przez to mechanizmów odpornościowych, późniejsze infekcje wywołują istotne wtórne mutacje, które powodują rozwój pełnoobjawowej białaczki1. Wśród dzieci karmionych piersią oraz wcześnie posyłanych do przedszkola przypadków ALL jest po prostu mniej.
Greaves jest zatem przekonany, że białaczka to kolejna konsekwencja postępu we współczesnych sterylnych społeczeństwach, które chronią najmłodszych przed jakimkolwiek kontaktem z drobnoustrojami. Wywołuje to ewolucyjne niedopasowanie między historycznymi adaptacjami układu odpornościowego a nowoczesnym stylem życia. A u dzieci obciążonych genetycznie konsekwencje są szczególnie groźne, ponieważ nawet niepozorny wirus - np. grypy - może u nich wywołać nieadekwatną odpowiedź układu immunologicznego i nadprodukcję białych krwinek.
Białaczka: prosta profilaktyka?
Brytyjski uczony idzie nawet krok dalej. Przekonuje, że mniejsza sterylność w domach, jak najwcześniejszy kontakt z innymi dziećmi (rodzeństwem lub rówieśnikami w przedszkolu) oraz karmienie piersią to czynniki, które mogą zapobiec rozwojowi białaczki, ponieważ umożliwiają pełne rozwinięcie się układu odpornościowego.
- Najważniejszą implikacją jest to, że w większości przypadków można zapobiec białaczce u dzieci, w taki sam sposób, jak obecnie rozważany w przypadku chorób autoimmunologicznych lub alergii: dzięki prostym i bezpiecznym interwencjom, takim jak wystawianie niemowląt na powszechne i nieszkodliwe drobnoustroje - przekonuje2.
Co mówi badanie krwi?
Morfologia krwi obwodowej obejmuje ilościową i jakościową ocenę 3 populacji komórek krążących we krwi: erytrocytów, leukocytów oraz płytek krwi. Określa ich liczbę w jednostce objętości, wzajemne stosunki ilościowe oraz niektóre cechy (wielkość, kształt, zawartość pewnych substancji, np. hemoglobiny). Rutynowo badanie to obejmuje:
- liczbę krwinek czerwonych (RBC), hematokryt (HCT - procent objętości krwi zajmowany przez krwinki czerwone), stężenie hemoglobiny (HGB, zwykle w g/dl lub g%) oraz 3 parametry pochodne: średnią objętość krwinki czerwonej (MCV), średnią zawartość hemoglobiny w krwince czerwonej (MCH), średnie stężenie hemoglobiny w krwince czerwonej (MCHC);
- liczbę krwinek białych i oddzielnie neutrofilów, limfocytów oraz tzw. MID-ów (aparaty trójparametrowe) lub liczbę krwinek białych i oddzielnie neutrofilów, limfocytów, monocytów, eozynofilów i bazofilów (aparaty pięcioparametrowe);
- liczbę i średnią wielkość płytek1.
Nieprawidłowości mogą dotyczyć jednego rodzaju krwinek lub wszystkich. Z reguły na wydruku badania obok wyniku jest podana interpretacja, np. "L" od ang. low, co oznacza wynik poniżej normy, lub "H" od ang. high, co oznacza wynik zbyt wysoki. Prawidłowa interpretacja pozwala rozpoznać niedokrwistość z niedoboru żelaza (mikrocytową), makrocytową (przy niedoborach witaminy B12 i kwasu foliowego) lub normocytową (spowodowaną m.in. przez niewydolność nerek w zakresie wytwarzania erytropoetyny albo nacieczenie szpiku przez nowotwór, np. szpiczak, rak drobnokomórkowy płuca lub piersi).
Mała liczba neutrofilów wymaga rozważenia zakażenia bakteryjnego lub grzybiczego, ciężka małopłytkowość wymaga natychmiastowej hospitalizacji, a zwiększona liczba monocytów i/lub limfocytów wskazuje na białaczkę (granicą rozpoznania najczęstszej jej postaci - przewlekłej białaczki limfocytowej - jest obecność powyżej 5 G/l nieprawidłowych limfocytów we krwi obwodowej). I wreszcie bardzo mała liczba limfocytów przy nasilonej niedokrwistości i małopłytkowości to wynik typowy dla chorego na AIDS.
Bibliografia
- LPOZ 1/2018 vol 4: 1-7
- J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 12021); https://goo.gl/q2VZ15
- ACS Nano 2018; 12 (4): 3311-3320
Płynna biopsja
Na tegorocznej konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) zespół naukowców z Ohio przedstawił wyniki swoich prac nad prostym badaniem krwi pozwalającym wykryć fragmenty DNA komórek rakowych, które dostały się do krwiobiegu. Dzięki temu tzw. płynna biopsja umożliwia postawienie diagnozy wiele lat przed tym, nim nowotwór zacznie dawać objawy. Naukowcy omówili efekty testów klinicznych przeprowadzonych na ponad 1,6 tys. ochotników. Wynika z nich, że płynna biopsja wykazuje 90% skuteczności w diagnozowaniu raka jajnika i 80% w przypadku nowotworu trzustki. Oprócz tego z efektywnością na poziomie do 77% pozwala wykryć raka przełyku, jelita grubego, macicy, żołądka, płuc oraz głowy i szyi2.
Samo badanie przypomina testy genetyczne. Najpierw od pacjenta pobiera się próbkę krwi, by przeanalizować zawarty w niej genom, a następnie szuka się ewentualnych mutacji genetycznych, które są objawem obecności nowotworu w komórkach organizmu.
Naukowcy mają nadzieję, że test będzie dostępny dla pacjentów w ciągu 5-10 lat, a póki co pracują nad jego ulepszeniem. Jeśli ich oczekiwania się sprawdzą, płynna biopsja może ocalić życie wielu osób - zwłaszcza w przypadku nowotworów, które zwykle rozpoznawane są zbyt późno, jak rak trzustki. Badacze z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego ogłosili, że również przeprowadzili próbę płynnej biopsji w przypadku tego nowotworu.
Wystarczyła kropla krwi i zaledwie 30 min, by wychwycić egzosomy (pęcherzyki przedostające się z wysięku nowotworowego do krwioobiegu) świadczące o jego rozwoju. Dzięki analizie immunofluorescencyjnej na chipie udało się odróżnić 20 próbek pobranych od pacjentów z rakiem trzustki od 11 zdrowych z czułością na poziomie 99%3.
Greaves podnosi przy tym 2 zastrzeżenia. Po pierwsze, chociaż wydaje się, że wzorce narażenia na powszechne infekcje mają kluczowe znaczenie, na zagrożenie białaczką u dzieci wpływają również wrodzona podatność genetyczna i ryzyko. Po drugie, infekcja jako przyczyna dotyczy jedynie ostrej białaczki limfoblastycznej - inne, rzadsze typy, np. białaczka niemowlęca i ostra białaczka szpikowa, prawdopodobnie mają różne mechanizmy przyczynowe.
Teraz prof. Greaves bada, czy wcześniejsza ekspozycja na nieszkodliwe drobnoustroje rzeczywiście zapobiegnie ALL - najpierw sprawdzi to u myszy.
Białaczka: światełko w tunelu
Dla hematologów badania Greavesa to cenny trop - zwłaszcza że choroby krwi wciąż pozostają dużym wyzwaniem epidemiologicznym. Bezpośrednie przyczyny najczęściej występujących białaczek pozostają póki co niejasne (ogólnie wynikają zwykle ze zmian genetycznych), a znane są głównie czynniki predysponujące do rozwoju choroby. Przykładowo ostrą białaczkę szpikową wiąże się m.in. z promieniowaniem jonizującym, wcześniejszą chemioterapią, paleniem tytoniu i kontaktem z benzenem, a ostrą białaczkę limfoblastyczną z promieniowaniem jonizującym i zespołami chorobowymi (Downa, Blooma, Kinefeltera i Fanconiego)3.
Z kolei w przypadku przewlekłej białaczki szpikowej jedynym poznanym czynnikiem ryzyka pozostaje ekspozycja na promieniowanie jonizujące, co stwierdzono na podstawie licznych zachorowań wśród osób, które przeżyły wybuch bomby atomowej w Japonii oraz u pacjentów po radioterapii w przebiegu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa4.
I wreszcie szpiczakowi mnogiemu (nowotwór szpiku kostnego) mogą sprzyjać osłabiony system odpornościowy, skłonności genetyczne, wirusy, narażenie na niektóre środki chemiczne i promieniowanie.
Duże znaczenie ma również wiek: szpiczak mnogi występuje znacznie częściej u osób w wieku 60-65 lat, częstość ostrej białaczki szpikowej rośnie zwłaszcza po 85. r.ż., a choć ALL występuje głównie u dzieci, badania wskazują, że również w tym przypadku zapadalność może wzrastać w późnej starości5. To kolejny problem, ponieważ wielolekowa i intensywna terapia jest przez starszych pacjentów źle tolerowana. Poza tym we wstępnej fazie leczenia ostrych białaczek pojawiają się powikłania (głównie krwawienia i zakażenia), a śmiertelność sięga nawet 30%. Całkowitą remisję uzyskuje się zaledwie w 50-60% przypadków, często jeszcze w ciągu pierwszego roku dochodzi do wznowy nowotworu.
Białaczka: niepozorny wróg
Sytuacji nie ułatwia fakt, że chorobom krwi towarzyszą niespecyficzne objawy: złe samopoczucie, zmęczenie, utrata masy ciała i apetytu, nocne poty czy gorączka. Przykładowo przewlekła białaczka szpikowa rozwija się powoli, powodując uczucie pełności w lewej części jamy brzusznej, krwawienia, gorączkę i nawracające zakażenia6. Wszystkie te dolegliwości związane są z zaburzeniami odporności i łatwo je zlekceważyć czy przypisać niegroźnej infekcji.
Druga grupa objawów jest jeszcze bardziej nieoczywista, ponieważ dotyczy układu mięśniowo-szkieletowego. Mogą one być pierwszymi symptomami w przypadku wielu chorób krwi:
- hemochromatozy (schorzenie wywołane nadmiernym wchłanianiem żelaza z przewodu pokarmowego, któremu w 80% przypadków towarzyszą artropatie, czyli zmiany chorobowe w obrębie stawów),
- hemofilii (tu najczęstsze są krwawienia dostawowe, przewlekłe zapalenie błony maziowej i artropatia)
- anemii sierpowatokrwinkowej (m.in. niedokrwienie tkanek obwodowych),
- białaczki (odczyny stawowe wtórne do nacieków białaczkowych struktur kostnych, krwawienia do- i okołostawowe, zapalenie stawów)
- szpiczaka (zapalenie wielostawowe z zajęciem stawów kolanowych oraz rąk i stóp)7.
W jednym z badań 7% dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną miało wstępnie błędnie postawione rozpoznanie młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów.
Co więcej, nawet 30% chorych na białaczkę limfocytową w chwili rozpoznania nie ma żadnych objawów i zgłasza się do lekarza wyłącznie z powodu nieprawidłowych wyników morfologii obwodowej krwi8. Dlatego zdaniem specjalistów badanie to powinno stanowić element rutynowej diagnostyki - zwłaszcza że pozwala wykryć wiele chorób krwi na wczesnym etapie ich rozwoju (patrz ramka).
Białaczka: możliwe przyczyny
Niestety w hematologii stosunkowo rzadko pacjent ma wpływ na rozwój choroby, ponieważ decydujące są zwykle czynniki genetyczne, niezależne od trybu życia. Istnieją jednak wyjątki. Przykładowo nadużywanie niesteroidowych środków przeciwzapalnych (NLPZ) działa toksycznie na szpik i może powodować niedobory leukocytów, a niedokrwistość aplastyczna, będąca wynikiem niedomagania całego szpiku, często wiąże się z ogólnym nadmiarem przyjmowanych leków.
Inne rodzaje niedokrwistości mogą być wynikiem diety (np. niedobory żelaza u wegetarian i wegan) lub alkoholizmu (niedokrwistość makrocytowa). U niektórych osób wspomniane już narażenie na promieniowanie jonizujące, dioksyny i rozpuszczalniki może wywoływać szpiczaka lub białaczki.
Co ciekawe, ze szpiczakiem mnogim wiąże się również otyłość: z każdym wzrostem wskaźnika masy ciała (BMI) o 5 ryzyko jego rozwoju rośnie o 11%, a utrzymywanie prawidłowej masy ciała oznacza mniejsze prawdopodobieństwo zachorowania9. Z kolei u osób otyłych lub z nadwagą wyższe stężenie adiponektyny (hormonu o właściwościach antyproliferacyjnych oraz przeciwzapalnych) może chronić przed rozwojem szpiczaka10.
Bibliografia
- Nat Rev Cancer. 2018 May 21. doi: 10.1038/s41568-018-0015-6.
- https://goo.gl/jHfpDe
- D. Provan, Ch. Singer, T. Baglin, Hematologia Kliniczna, PZWL 2004
- A. Dmoszyńska, T. Robak, Podstawy hematologii, wyd. 2, Czelej 2008
- Eur J Hematol 1990; 45: 90-93
- American Cancer Society, Leukemia - chronic myeloid (myelogenous), https://goo.gl/EjVBYr
- Rheumatology (Oxford) 2016; 55 (6): 968-81
- K. Warzocha, Przewlekła białaczka limfocytowa [w:] M. Krzakowski, P. Potemski, K. Warzocha, P. Wysocki (red.), Onkologia kliniczna, tom 3, Via Medica 2015 r., s. 1175
- Blood 2009; 113 (22): 5412-7; NEJM 2016; 375 (8): 794-798
- Cancer Res. 2016; 76 (7): 1935-41
