Nasze magazyny
U większości ludzi sezonowe infekcje są czymś dokuczliwym, ale jednak z czasem przemijającym bez echa. Niekiedy jednak okazuje się, że zakażenia wracają regularnie i przebiegają wyjątkowo ciężko, powodując uszkodzenia narządów, a nawet hamując prawidłowy rozwój. Może to oznaczać, że osłabienie układu odpornościowego nie jest jedynie chwilowe.
Wtórne niedobory odporności
Prawidłowe funkcjonowanie układu odpornościowego zależy od wielu różnorodnych czynników - nie tylko tych wrodzonych. Oprócz pierwotnych zaburzeń odporności wyróżnia się również wtórne, występujące w przebiegu takich chorób jak białaczka, mononukleoza zakaźna, cukrzyca, ospa wietrzna czy zakażenie wirusem HIV, malaria, niewydolność nerek lub wątroby1.
Powodują je również inne czynniki, np. niedożywienie, rozległe oparzenia, stres czy niektóre leki (hormony sterydowe, glikokortykosteroidy i leki przeciwdrgawkowe). Do wtórnych niedoborów zalicza się również spadek odporności wraz ze starzeniem się organizmu czy po zabiegach chirurgicznych.
Podobnie jak przy pierwotnych deficytach, również w tym przypadku zdolność układu odpornościowego człowieka do zwalczania chorób zakaźnych jest osłabiona lub w ogóle nie występuje2.
Bardzo często skuteczną metodą leczenia jest usunięcie przyczyny wtórnego niedoboru odporności. Istnieją jednak wyjątki - w przypadku AIDS, czyli zespołu nabytego niedoboru odporności wskutek zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), medycyna wciąż potrafi jedynie zapobiegać namnażaniu się wirusa oraz utrudniać mu wnikanie do komórek.
AIDS charakteryzuje się bardzo niskim poziomem limfocytów CD4, co powoduje wyniszczenie układu odpornościowego i zapadalność na potencjalnie śmiertelne tzw. choroby wskaźnikowe (niektóre formy nowotworów i grzybic, nietypowe zapalenia płuc).
Mowa tu o pierwotnych niedoborach odporności (ang. primary immunodeficiency, PID), czyli grupie bardzo rzadkich wrodzonych schorzeń spowodowanych mutacjami genetycznymi. Charakteryzują się one upośledzeniem jednego lub kilku mechanizmów odporności wrodzonej bądź nabytej, co skutkuje przede wszystkim zwiększoną podatnością na rozwój zakażeń wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych i pasożytniczych1.
Genetyczna wyliczanka
Aktualnie znanych jest ponad 200 jednostek chorobowych, które można zaliczyć do grupy PID2. Różnią się one stopniem nasilenia, sposobem dziedziczenia czy wiekiem, w którym się ujawniają. Bowiem choć występują od urodzenia, często mają charakter bezobjawowy i diagnozowane są dopiero w wieku dorosłym (ok. 20.-40. r.ż.).
Ponad połowę wszystkich niedoborów odporności stanowią deficyty przeciwciał, charakteryzujące się upośledzoną ich syntezą, która wynika z zaburzeń dojrzewania lub różnicowania się produkujących je limfocytów B3. Prowadzi to do obniżenia liczby tych komórek upośledzenia ich funkcji. Pierwotny niedobór odporności może też wynikać z defektów w limfocytach T, komórkach NK lub dopełniaczu.
Większość PID to choroby dziedziczne, które mają swoją historię w rodzinie, np. agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (XLA) czy ciężki złożony niedobór odporności (SCID). Inne, jak pospolity zmienny niedobór odporności (CVID) i selektywny niedobór IgA, nie zawsze są dziedziczone w jasny czy przewidywalny sposób. W przypadku tych zaburzeń przyczyna jest nieznana, a ich wystąpienie może być efektem współdziałania czynników genetycznych i środowiskowych.
Czy jest się czego bać?
Wrodzone niedobory odporności zdarzają się rzadko - ogólną częstość ich występowania szacuje się na 1:10 tys. żywych urodzeń, choć np. niedobór IgA (immunoglobulin A biorących udział głównie w obronie błon śluzowych) pojawia się nawet u 1 na 300-700 osób4. Mimo to nie należy ich lekceważyć, ponieważ część z nich ma bardzo ciężki przebieg, a u niemowląt i małych dzieci może prowadzić nawet do śmierci, jeśli jest nieleczona. Dlatego grupa ekspertów Europejskiego Towarzystwa Niedoborów Odporności i Jeffrey Model Fundation opracowała 10 objawów ostrzegawczych, które są pomocne w rozpoznaniu chorób z tego spektrum (patrz tabela).
Spośród tych symptomów na pierwszy plan wysuwają się nawracające zakażenia powodujące powikłania i uszkodzenia narządów, np. rozstrzenie oskrzeli czy włóknienie płuc. O ile u dzieci w wieku przedszkolnym normą jest 6-8 łagodnych infekcji w ciągu roku, a ich liczba spada wraz z wiekiem, o tyle przy niedoborach odporności pojawiają się one często jedna po drugiej (piorunująco) i nie poddają się leczeniu. Z czasem dochodzi do przewlekłego zapalenia zatok i/lub oskrzeli, a w płucach, wątrobie i mózgu mogą tworzyć się ropnie.
Patogeny, które zwykle powodują jedynie łagodne zakażenia, u chorych z PID mają dużo cięższy przebieg - łącznie ze śpiączką lub śmiercią. Co więcej, drobnoustroje nieszkodliwe dla większości ludzi wywołują u nich ciężkie zapalenie płuc (np. Pneumocystis jiroveci), a nawet zagrażające życiu zapalenie mózgu z drgawkami, bólem głowy gorączką, porażeniami i utratą świadomości (Toksoplazma gondi)5.
Organizm w potrzasku
Wrodzone niedobory odporności to jednak nie tylko częstsze i cięższe w przebiegu zakażenia. Problemy zdrowotne mogą dotyczyć różnych układów i organów: przewodu pokarmowego, serca czy układu nerwowego. Przykładowo u 20% chorych z CVID, czyli pospolitym zmiennym niedoborem odporności, pierwszym objawem jest ostra małopłytkowość (duży niedobór płytek krwi) lub niedokrwistość6.
Pojawiają się również choroby tarczycy, zmiany skórne (bielactwo, przewlekły wyprysk), przewlekłe biegunki, zaburzenia wchłaniania czy wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Aseptyczne zapalenie stawów, przypominające reumatoidalne (RZS), diagnozuje się szczególnie często u pacjentów z CVID, ale również u 10-30% chorych na przemijającą hipogammaglobulinemię niemowlęcą (spadek stężenia IgG)7. U dzieci charakterystyczny jest także przewlekły stan zapalny jelit, grożący zahamowaniem rozwoju i utratą masy ciała.
Diagnoza PID wiąże się również z podwyższonym ryzykiem nowotworów, głównie w obrębie układu chłonnego (chłoniaki ziarnicze, nieziarnicze i białaczki) i pokarmowego (rak żołądka i jelita grubego)8.
O krok od autoimmunizacji
W ostatnich latach liczne obserwacje potwierdziły, że wrodzone niedobory odporności sprzyjają również rozwojowi chorób autoimmunologicznych. Te polegają bowiem na nieprawidłowej, a nie nadmiernej odpowiedzi układu odpornościowego (co byłoby przeciwieństwem mechanizmów zachodzących w PID)9.
Największe znaczenie w rozwoju chorób z autoagresji mają CVID oraz niedobory składników układu dopełniacza. W przypadku tych ostatnich najsilniejszy związek zaobserwowano między nimi a toczniem układowym10.
Powstaje jednak pewien praktyczny problem: u chorych ze zdiagnozowaną chorobą autoimmunolgiczną doszło już do zmian funkcjonowania układu odpornościowego, stąd trudno jest jednoznacznie stwierdzić u nich PID. Podejrzenie takie powinny wzbudzać współwystępowanie kilku chorób z autoagresji, szczególna wrażliwość na zakażenia czy rodzinny wywiad w tym kierunku.
Rozpoznać wroga
Jak widać, wpływ wrodzonych niedoborów odporności na organizm jest wielokierunkowy, a potencjalnie nawet śmiertelny. To dlatego występowanie częstych infekcji o ciężkim przebiegu powinno skłonić do przeprowadzenia odpowiednich badań diagnostycznych. Duże znaczenie mają również dokładny wywiad rodzinny (ze względu na genetyczną tendencję do zachorowania) oraz badanie przedmiotowe, zwłaszcza u dzieci. Zwykle bowiem ciężkim deficytom odporności u najmłodszych towarzyszą wady rozwojowe, niedowaga i wzrost nieadekwatny do wieku. U niektórych chorych - mimo częstych zakażeń dróg oddechowych - obserwuje się również bardzo małe migdałki11.
Podstawowymi badaniami, które pozwalają ocenić funkcjonowanie układu odpornościowego, są morfologia krwi z rozmazem manualnym oraz oznaczenie stężeń immunoglobulin AgG, IgA i IgM w osoczu. Trzeba przy tym pamiętać, że dzieci nawet do 4. r.ż. w ogóle nie produkują IgA.
Ewentualne nieprawidłowości w podstawowych badaniach są podstawą do dalszej diagnostyki w specjalistycznych placówkach - obejmuje ona m.in. cytometr przepływowy oraz test transformacji blastycznej (TTB). Jednak postawienie pewnego rozpoznania jest zazwyczaj możliwe dopiero po przeprowadzeniu analizy molekularnej, która pozwala określić konkretną mutację genową.
Bibliografia
- Cliv Dev Immunol 2006; 13: 223-259
- Front Immunol 2011; 2: 54
- Postepy Hig Med Dosw 2005; 59: 219-223
- Clin Exp Immunol 2007; 147: 306-312; J Allergy Clin Immunol 2010; 125 (Suppl. 2): 182-194
- Clin Microbiol Rev 2009; 22 (3): 396-414
- British J Haematol 2009; 145: 709-727
- Orv Hetil 2003; 28: 919-924; Br Med J 1987; 295: 174-175
- Immunodeficiency 1994; 5: 91-112; Clin Exp Immunol 1994; 95: 215-221
- Adv Immunol 2007; 95: 51-82
- Mol Immunol 2015; 67: 3-11; Curr Allergy Asthma Rep 2014; 14: 448
- Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 94 (Suppl. 1): 1-63
- Stand Med 2006; 3 (4): 447-453
- R. Rich i in., Clinical Immunology - principles and practise, London 2001, vol. 1
- "Pierwotne niedobory odporności. Przewodnik dla pacjentów i ich rodzin", 2007, s. 99
Prawidłowa diagnostyka ma duże znaczenie, ponieważ nawet w przypadku PID o łagodnym przebiegu istnieją poważne ograniczenia dotyczące codziennego funkcjonowania. Przykładowo u chorych na PID wszystkie zabiegi stomatologiczne, które wiążą się z ryzykiem przerwania ciągłości tkanek, muszą odbywać się z podaniem osłony antybiotykowej12. Istnieją również przeciwwskazania do szczepień - w zasadzie u wszystkich pacjentów nie zaleca się stosowania wakcyn zawierających żywe, atenuowane (osłabione) drobnoustroje.
Opcje leczenia
Niestety pacjenci z niedoborami odporności skazani są na złożoną farmakoterapię - stosowane antybiotyki, leki przeciwgrzybicze i przeciwwirusowe mają leczyć główny objaw choroby, czyli nawracające zakażenia. Z samymi PID próbuje się zwykle walczyć za pomocą immunoglobulin podawanych dożylnie lub podskórnie.
Inną metodą jest przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT), które stosuje się głównie u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności (SCID). Jeśli zabieg zostanie przeprowadzony w pierwszym miesiącu po urodzeniu, szanse jego skuteczności wynoszą nawet 95%, ale już 2 miesiące później spadają one do 75%13.
Niekiedy proponuje się przeszczep szpiku kostnego. Jeżeli pacjent jest w stosunkowo dobrym stanie, np. nie ma w czasie przeszczepu infekcji czy długotrwałego uszkodzenia płuc spowodowanego wcześniejszymi zakażeniami, perspektywy powodzenia operacji są bardzo dobre - jej skuteczność sięga 90%14.
Eksperymentalną, ale obiecującą opcją jest terapia genowa, która polega na wprowadzeniu prawidłowego genu z użyciem komórek własnych szpiku.
A czy istnieje skuteczny sposób zapobiegania PID? W zasadzie nie. Oczywiście chorym zaleca się profilaktykę zakażeń - czyli przestrzeganie zasad higieny (w tym jamy ustnej), odpowiednie odżywianie i suplementację witaminową czy unikanie kontaktu z patogenami i osobami już nimi zainfekowanymi. Takie postępowanie jest oczywiście ważne, ale pozwala jedynie uniknąć zakażenia, a nie genetycznej mutacji prowadzącej do wrodzonych niedoborów odporności.
