Od stanu naszych jelit zależy zdrowie całego organizmu. Kluczowe są...bakterie

Od jakiegoś czasu wiemy już, że bakterii zamieszkujących nasze ciało jest więcej niż naszych własnych komórek. W samym przewodzie pokarmowym społeczność ta liczy ok. 100 bilionów mikroorganizmów¹! Teraz okazało się, że wnoszą one ponad 150 razy więcej informacji genetycznej niż cały ludzki genom. Nic więc dziwnego, że naukowcy zaczęli ludzką mikrobiotę nazywać „ukrytym organem”².

Mikrobiom i jego rola w organizmie

Drobnoustroje bytujące w jelitach fermentują żywność, chronią ustrój przed patogenami, stymulują odpowiedź immunologiczną i wytwarzają witaminy³, a coraz większa liczba badań ujawnia ważne związki między mikrobiotą jelitową a podstawowymi procesami biologicznymi człowieka – m.in. z metabolizmem⁴.

Ponieważ mikrobiota jelitowa koduje znacznie większą liczbę genów niż jej ludzki gospodarz, może podejmować różnorodne funkcje metaboliczne, których nasz organizm sam nie jest w stanie wykonać lub może to zrobić tylko w ograniczonym zakresie. Bakterie jelitowe są w stanie syntetyzować wszystkie aminokwasy oraz przeprowadzać biotransformację żółci⁵.

Ponadto mikrobiom zapewnia niezbędne szlaki biochemiczne dla metabolizmu niestrawnych węglowodanów, które obejmują duże polisacharydy, takie jak skrobie oporne, celuloza, hemiceluloza, pektyny i gumy; niektóre oligosacharydy, niewchłonięte cukry i alkohole z diety⁶.

Co więcej, wiele z nich wytwarza związki przeciwdrobnoustrojowe i konkuruje o składniki odżywcze oraz miejsca przyłączenia w wyściółce jelita, zapobiegając w ten sposób kolonizacji przez patogeny. Działanie to jest znane jako efekt bariery lub konkurencyjnego wykluczenia. Te mechanizmy sprawiają, że nasz mikrobiom wypiera patogeny i uniemożliwia im wnikanie do komórek nabłonkowych⁸.

Jak wykazują badania, na rozwój układu odpornościowego gospodarza wpływają ciągłe i dynamiczne interakcje z mikrobiotą jelitową i jej metabolitami. Bakterie są integralną częścią wczesnego rozwoju układu odpornościowego błony śluzowej jelit, zarówno pod względem jego składników fizycznych, jak i funkcji.

Komórki nabłonka jelitowego zapobiegają zagrożeniom ze strony patogenów, wysyłając sygnały do wrodzonego układu odpornościowego za pośrednictwem specyficznych receptorów, które rozpoznają intruzów i aktywują odpowiedź immunologiczną gospodarza i uwolnienie ochronnych peptydów, cytokin oraz białych krwinek.

Czym jest oś jelitowo-mózgowa?

Oś jelitowo-mózgowa to dwukierunkowy system komunikacyjny, który integruje sygnalizację nerwową, hormonalną i immunologiczną między jelitami a mózgiem⁹. Z jednej umożliwia ona naszej centrali sterowanie funkcjami przewodu pokarmowego (takimi jak perystaltyka, produkcja mucyny) oraz działaniami układu odpornościowego¹⁰, a z drugiej pozwala mikrobiocie jelitowej na wysyłanie informacji do mózgu i… wpływ na nasze zachowanie.

Dowodzą tego eksperymenty przeprowadzone na zwierzętach. W przypadku muszek owocówek (Drosophila melanogaster) dysfunkcja bariery jelitowej powodowała niechęć do łączenia się w pary, co wskazuje na to, że zachowania godowe prawdopodobnie mają związek z bakteriami jelitowymi.

Z kolei w modelach mysich przewlekłe karmienie bakteriami kwasu mlekowego Lactobacillus rhamnosus skutkowało zależnymi od obszaru zmianami w mózgu, takimi jak zwiększenie ekspresji genu GABA w obszarach korowych, a zmniejszenie jej w hipokampie, ciele migdałowatym oraz miejscu sinawym¹¹.

Z kolei przeprowadzone w 2016 r. badanie przedkliniczne na zdrowych ochotnikach, dowiodło, że spożycie psychobiotyków może wpływać na reakcje neurofizjologiczne, takie jak reakcja na stres, poznanie i aktywność mózgu¹³. Okazało się, że spożycie B. longum 17¹⁴ wiąże się ze zmniejszeniem stresu i poprawą pamięci.

W innej próbie, gdy uczeni przeszczepili bakterie jelitowe pobrane od pacjentów z chorobą Parkinsona myszom, zaczęły one wykazywać zwiększone upośledzenia fizyczne w porównaniu z gryzoniami, które otrzymały mikrobiotę od zdrowych dawców. Sugeruje to, że skład mikrobiomu jelitowego może mieć istotne znaczenie w rozwoju chorób neurodegeneracyjnych¹⁴.

Jak informacje od bakterii docierają do mózgu? Uczeni podejrzewają, że linią wewnętrzną jest nerw błędny, a to nowsze badania wskazują na kolejne ścieżki pośredniczące w komunikacji w obrębie osi jelitowo-mózgowej.

Okazuje się, że drobnoustroje mogą wpływać na układ nerwowy poprzez neuromodulacyjne metabolity, w tym tryptofan, serotoninę, GABA i katecholaminy¹⁵.

A metabolit tryptofanu – indol jest istotny dla aktywacji nerwu błędnego. Jednak nie tylko on może uruchomić połączenie. Naukowcy potwierdzili, że bakterie Lactobacillus rhamnosus indukują przekazywanie informacji w aferentach nerwu błędnego w wiązce nerwu krezkowego¹⁶.

Mikrobiota jelitowa komunikuje się również z innym głównym układem – neuroendokrynnym – za pomocą osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), która jest znana z koordynowania reakcji na stres¹⁷. Cząsteczki sygnałowe generowane w HPA są rozprowadzane po całym ciele i wpływają na mikrobiotę jelitową.

Co wpływa na mikroflorę jelitową?

Pomimo licznych badań nad dwukierunkowymi ścieżkami między mikrobiotą jelitową a mózgiem, nadal trudno jest w pełni zrozumieć te mechanizmy, tym bardziej że liczne czynniki wewnętrzne i zewnętrzne mogą wpływać na obie osie. Wśród nich znajdziemy geny, leki, czynniki środowiskowe, ale także status społeczno-ekonomiczny i dietę¹⁸.

Ta ostatnia jest jednym z najważniejszych czynników modulujących oś jelito-mózgową. Zdaniem uczonych najlepsze będzie menu wzorowane na śródziemnomorskim. W badaniach interwencyjnych u ludzi wykazali oni, że taki styl żywienia znacznie zmniejsza występowanie zaburzeń neurowegetatywnych, schorzeń psychicznych, nowotworów i chorób sercowo-naczyniowych¹⁹.

Wszyscy wiemy, że antybiotykoterapia odbija się na składzie mikrobiomu, a przez to negatywnie wpływa na oś jelitowo- mózgową. Jednak, co zaskakujące – dowiedziono, że leki nieantybiotykowe również mogą zmieniać skład bytujących w trzewiach mikrobów²⁰.

W szeroko zakrojonym projekcie o nazwie „Belgian Flemish Gut Flora Project” odkryto, że antybiotyki, środki przeczyszczające, hormony, benzodiazepiny, leki na choroby zapalne jelit, przeciwhistaminowe oraz przeciwdepresyjne mają duże znaczenie dla zmienności mikrobioty jelitowej²¹.

A jak pokazuje literatura przedmiotu, ta lista jest znacznie dłuższa i znajdują się na niej popularne inhibitory pompy protonowej, metformina, statyny oraz leki psychotropowe²². To wszystko może zaburzyć równowagę mikrobiomu, co prowadzi do rozregulowania funkcji organizmu i rozmaitych schorzeń²³.

W jaki sposób drobnoustroje jelitowe wpływają na zdrowie serca?

Coraz więcej dowodów sugeruje, że bytujące w jelitach drobnoustroje odgrywają ważną rolę w utrzymaniu zdrowia układu krążenia²⁴.

Zacznijmy od tego, że biorą udział w metabolizmie choliny, fosfatydylocholiny i karnityny, które ostatecznie wytwarzają trimetyloamino-N-tlenek (TMAO). Związek ten nie tylko reguluje równowagę cholesterolu i poziom kwasów żółciowych, ale jest również powiązany z wczesną miażdżycą i wysokim ryzykiem długoterminowej śmiertelności z powodu chorób układu krążenia²⁵.

Inny mediator stanu zapalnego lipopolisacharyd (LPS), znany również jako endotoksyna, jest składnikiem bakterii Gram-ujemnych, które są głównie rozmieszczone w jelitach i jamie ustnej.

Ostatnie badania wykazały, że LPS może indukować stres oksydacyjny naczyń, co prowadzi do dysfunkcji śródbłonka i zapalenia naczyń. Retrospektywna analiza przeprowadzona przez Japończyków sugeruje, że pacjenci ze schorzeniami układu krążenia mają wyższe poziomy LPS w kale w porównaniu zdrowych osób²⁶.

Jednak to nie wszystko. Nasz mikrobiom jest w stanie metabolizować polisacharydy i białka do krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA).

Większość SCFA to octany, maślany lub propioniany. Maślany uczestniczą w mediacji integralności bariery jelitowej i sugeruje się, że mają bezpośrednie zbawienne działanie na komórki nabłonka jelitowego²⁷.

Propioniany są głównie utleniane lub metabolizowane w wątrobie. Wykazano, że szczególnie te dwa SCFA chronią nas przed nadciśnieniowym uszkodzeniem układu sercowo-naczyniowego. Ponadto propioniany zmniejszają podatność na częstoskurcz komorowy²⁸.

Co wpływa na zaburzenie mikroflory bakteryjnej?

Aberracje mikrobiomu jelitowego spowodowana utratą lub nadmiarem niektórych jego członków może być przyczyną utrzymywania się stanów zapalnych w przewodzie pokarmowym.

Gdy pacjentom z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego podano kał pobrany od zdrowych dawców, doszło do remisji choroby w ciągu zaledwie tygodnia od otrzymania przeszczepu kału, przy czym całkowite wyzdrowienie odnotowano po 4 miesiącach²⁹.

Dysbioza w przypadku zapalnych chorób jelit wiąże się ze zmniejszeniem liczebności i różnorodności populacji Firmicute. Bakterie te są znanymi producentami ważnych krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA), takich jak octan i maślan, które mają silne właściwości przeciwzapalne³⁰.

Otyłość i cukrzyca a zaburzenia mikroflory jelitowej

Wczesne wskazówki, że mikrobiota jelitowa ma związek z otyłością, pojawiły się, gdy wykazano, że metabolicznie otyłe myszy z mutacją w genie leptyny mają znacząco inną mikrobiotę w porównaniu z myszami bez mutacji³³.

Zmieniony skład mikrobioty jelitowej został powiązany z rozwojem cukrzycy typu 2 – liczebność Firmicutes i Clostridia była znacząco zmniejszona u diabetyków w porównaniu z grupą kontrolną³⁴. Uczeni wykazali też, że liczebność bakterii Facalibacterium i Roseburia produkujących SCFA była u nich niższa³⁵.

Ich zdaniem podstawowe mechanizmy molekularne mikrobiomu przyczyniające się do cukrzycy typu 2 mogą obejmować modulację stanu zapalnego, przepuszczalności jelit i metabolizmu glukozy.

Zaobserwowali też u diabetyków zwiększony poziom cząsteczek prozapalnych. LPS, który jest dobrze udokumentowany jako czynnik sprzyjający zapaleniu o niskim stopniu nasilenia.

Kilka badań sugeruje, że pacjenci z cukrzycą typu 2 mają zwiększony poziom LPS w krążeniu obwodowym³⁶. LPS może prowadzić do uwolnienia czynników zapalnych, co skutkuje zahamowaniem wydzielania insuliny.

Bakterie jelitowe są w stanie metabolizować pierwotne kwasy żółciowe do wtórnych kwasów żółciowych, dzięki czemu dochodzi do uwolnienia czynnika wzrostu fibroblastów, FGF19/15, który może zwiększać wrażliwość na insulinę i tolerancję glukozy³⁷. Z kolei SCFA działają przeciwzapalnie, wspomagają metabolizm glukozy i podnoszą wrażliwości na insulinę poprzez wiele szlaków sygnałowych³⁸.

Wpływ mikroflory jelitowej na mózg

Badania przedkliniczne wykazały, że mikrobiom jelitowy wpływa na sprawność poznawczą, zachowania powtarzalne i interakcje społeczne w różnych modelach zwierzęcych³⁹.

Jedna z hipotez zakłada, że wynika to ze zwiększonej przepuszczalności jelit wywołanej stresem, która umożliwia endotoksynom przedostanie się do krwiobiegu, wywołując w ten sposób odpowiedź immunologiczną⁴⁰. Ten obwodowy stan zapalny może również wpływać na zdrowie psychiczne, ułatwiając przedostawanie się neurotoksyn do mózgu, a także blokując układy neuroprzekaźników⁴¹.

Ponadto naukowcy wykazali, że w próbkach kału od pacjentów z ciężką depresją była dużo wyższa liczba Bacteroidetes, Protobacteria i Actinobacteria wraz z mniejszą liczbą Firmicutes w porównaniu do zdrowych osób⁴².

Zauważyli też zmniejszoną ekspresję niektórych rodzin, takich jak Lachnospiraceae i Ruminococcaceae w obrębie typu Firmicutes, co jest skorelowane ze zmianami behawioralnymi wywołanymi stresem. Depresja i lęk, są pod wpływem regulowanej stresem osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), na którą z kolei silnie oddziałuje skład mikrobioty jelitowej⁴³.

Czytaj również: Zarywanie nocy może doprowadzić do rozwoju raka jelita grubego. Jak to możliwe?

Ostatnio coraz więcej badaczy podkreśla znaczenie drobnoustrojów bytujących w jelitach w postępie różnych zaburzeń neurologicznych, takich jak choroby Alzheimera i Parkinsona.

W przypadku tej ostatniej próbki kału chorych wykazały istotne różnice w składzie bakteryjnym, takie jak zmniejszona liczba Blautia, Faecalibacterium i Ruminococcus oraz zwiększona liczba Escherichia-Shigella, Streptococcus, Proteus i Enterococcus⁴⁴. Natomiast chińscy uczeni zaobserwowali wzrosty Prevotella, Akkermansia i zmniejszenie liczebność gatunków Lactobacillus w porównaniu do grupy kontrolnej⁴⁵.

Również cierpiący na chorobę Alzheimera mieli znacznie mniejszą różnorodność mikrobiomu. Szczególnie widoczne było zmniejszenie liczebności typu Firmicutes, Actinobacteria (należącego do Bifidobacterium) przy nadreprezentacji Bacteroidetes i Proteobacteria⁴⁶.

Warto tu wspomnieć, że obniżenie liczebności Firmicutes i Bifidobacterium zostało dobrze przebadane pod kątem ich związku z cukrzycą typu 2 i stanem zapalnym, które są identyfikowane jako główne czynniki ryzyka alzheimera⁴⁷. W pewnym badaniu u chorych zaobserwowano zwiększone poziomy cytokin prozapalnych przy zwiększonej liczbie Escherichia/Shigella⁴⁸.

Wpływ mikroflory jelitowej na skórę

Charakterystyka mikrobioty jelitowej wykazała, że niemowlęta cierpiące na atopowe zapalenie skóry (AZS) miały znacznie mniejszą różnorodność bakterii, szczególnie w odniesieniu do typu Bacteroidetes, w porównaniu ze zdrowymi rówieśnikami⁴⁹.

Ponadto zaobserwowano u nich niższą liczbę Proteobacteria, których ściany komórkowe zawierają cząsteczki lipopolisacharydów mające zdolność wywoływania odpowiedzi immunologicznej gospodarza. Jak wykazano w badaniach, niska ekspozycja na lipopolisacharydy w okresie niemowlęcym wiąże się z wyższym ryzykiem atopowego wyprysku⁵⁰.

Dowiedziono też, że mikrobiom jelitowy ma wpływ na proces gojenia się ran. Myszy karmione bakteriami kwasu mlekowego Lactobacillus reuteri wykazały lepsze właściwości gojenia ran poprzez zwiększenie ekspresji oksytocyny, która jest czynnikiem regulacyjnym aktywującym limfocyty T regulatorowe układu odpornościowego.

Jak zadbać o jelita?

Potencjał leczenia rozmaitych schorzeń poprzez manipulowanie mikrobiotą przyciągnął uwagę uczonych. Większość badań klinicznych skupia się na suplementacji pre- i probiotyków oraz skuteczności przeszczepu fekalnego.

W chorobach serca badanie in vivo wykazało, że szczury leczone probiotykami i prebiotykami zawierającymi Lactobacillus plantarum 299 v mogły zmniejszyć rozmiar zawału i poprawić funkcję lewej komory przed podwiązaniem tętnicy wieńcowej⁵⁴. Podobne wyniki kardioprotekcyjne przyniosła suplementacja Lactobacillus rhamnosus GR-1.

Jedną z najbardziej nowatorskich metod leczenia poprzez regulację mikrobiomu jelitowego jest inżynieria bakterii. Postępy w nowoczesnej technologii DNA umożliwiły stworzenie innowacyjnych „inteligentnych” probiotyków, które zostały zastosowane w leczeniu rozmaitych problemów zdrowotnych i tak np. szczep Lactococcus lactis został opracowany jako płyn do płukania jamy ustnej w celu leczenia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej⁵⁵. Z kolei terapia skojarzona z zastosowaniem jego zmodyfikowanego szczepów w badaniu klinicznym leczenia wykazała pozytywny wpływ na leczenie cukrzycy typu 1⁵⁶.

Nie zapominajmy też o menu. Dieta śródziemnomorska obfitująca w produkty pełnoziarniste, orzechy, warzywa, owoce i tylko niektóre produkty zwierzęce (ryby i drób) wykazała korzystne rezultaty u gospodarzy. Badacze są zgodni: to, co jemy, ma wpływ na nasz mikrobiom i zdrowie. Dlatego dieta uważana jest za główny krótko- i długoterminowy regulator mikrobioty jelitowej⁵⁷.