Gwiezdne wojny o antybiotyki

Dawno, dawno temu na dalekim kontynencie niewielki zespół naukowców odkrył lekarstwo na superbakterie. Jednak wrogie imperium farmaceutyczne zaniechało tego odkrycia. I tak zostaliśmy skazani na leczenie antybiotykami...

SCENA PIERWSZA: centrala brytyjskiego Ministerstwa Zdrowia, Londyn Centralny, marzec 2013 r.

Sally Davies, nowy naczelny lekarz Wielkiej Brytanii, ostrożnie kładzie raport na skraju swojego biurka. Jest to oświadczenie na temat zdrowia Brytyjczyków, które złoży podczas swojego exposé.

To jej pierwsze sprawozdanie i wykorzystuje je jako punkt wyjścia do omówienia najnowszych wydarzeń w świecie medycyny. Pojawiła się w nim superbakteria, która jest odporna na wszystkie antybiotyki - przypomina lekarzom i szpitalom.

Jeśli szybko nie zostanie wynaleziony nowy antybiotyk, współczesna medycyna będzie w walce z zagrażającymi życiu infekcjami równie bezradna jak 70 lat temu. Byłaby to katastrofa na ogromną skalę, porównywalna z globalnym ociepleniem czy terroryzmem – ostrzega Sally Davies. Nikt nie oskarża jej o przesadę.

Opublikowany w marcu raport nie wniósł nic nowego - już wkrótce po zakończeniu II Wojny Światowej prognozowano początek końca ery antybiotyków. Jednak rzeczywistość idzie o krok dalej i Sally Davies obawia się, że może być już za późno. W swoim sprawozdaniu oznajmia: - To narastający problem.

Jeśli nie uda nam się go rozwiązać, znajdziemy się w warunkach systemu opieki zdrowotnej, jaki mieliśmy w początkach XIX w. Jako lekarz wiedziałam o problemie antybiotykooporności, nie zdawałam sobie jednak sprawy z jego powagi i szybkości, z jaką się pogłębia.

SCENA DRUGA: szpital w Londynie Centralnym, sierpień 2010 r.

Wyniki badań ze szpitalnego laboratorium okazały się jeszcze gorsze, niż obawiali się lekarze. Wskazywały na schyłek trwającej od ponad 60 lat zaciekłej walki antybiotyków - prawdopodobnie najskuteczniejszej grupy leków, jakie wynaleziono, które w dużej mierze umożliwiły rozwój współczesnej medycyny - z bakteriami.

Dzięki uzyskanym wynikom badań specjaliści z londyńskiego szpitala dowiedzieli się, że bakterie ostatecznie zwyciężyły. - Przyglądali się scenariuszowi sądnego dnia, w którym świat zostanie pozbawiony antybiotyków. W gruncie rzeczy jesteśmy z powrotem w erze przedantybiotykowej - powiedział kilka miesięcy później prof. John Conly, specjalista w dziedzinie chorób zakaźnych.

Badania wykazały, że pewien gen – NDM-1 znany już przedtem lekarzom z Indii – pojawił się również na Zachodzie. Przekształca on dowolny mikroorganizm chorobotwórczy w superzarazek, który jest później odporny na wszystkie antybiotyki, również na karbapenemy będące w podobnych przypadkach ostatnią deską ratunku.

Odkrycia tego dokonano po tym, jak u 50 pacjentów w szpitalach w Londynie i Nottingham wykryto bakterie zawierające NDM-1. Większość z nich uprawiało tzw. turystykę zdrowotną - udali się do Indii na zabiegi z zakresu chirurgii kosmetycznej.

Od tamtego czasu NDM-1 wykryto w wodociągach w New Delhi. Naukowcy znaleźli w miejskich zasobach wodnych jedenaście gatunków bakterii, które natychmiast zaczęły przenosić gen.

Niektóre z nich mogą powodować cholerę i dyzenterię. Prof. Tim Walsh, czołowy badacz Akademii Medycznej Uniwersytetu w Cardiff, obawia się, że woda w Indiach, Pakistanie i Bangladeszu mogła zostać w całości zanieczyszczona antybiotykoopornymi bakteriami. Jego zdaniem zakazili się nimi również przybysze z Zachodu, którzy nie chcieli leczyć się w hinduskich szpitalach.

  SCENA TRZECIA: na zewnątrz sali konferencyjnej firmy AstraZeneca - jednego z największych przedsiębiorstw farmaceutycznych na świecie, Wilmington, Delaware, marzec 2013 r.

Dyrektor generalny firmy AstraZeneca, Pascal Soriot, rozmawia z dziennikarzami po ważnym zebraniu zarządu. Mówi reporterom, że kierownictwo zdecydowało o wstrzymaniu inwestowania w opracowywanie nowych antybiotyków. - Musimy dokonywać wyborów i skoncentrować nasze inwestycje wokół tych obszarów, na które - jak uważamy - jesteśmy w stanie znacząco wpłynąć - twierdzi.

To był historyczny moment: po raz pierwszy przedstawiciel głównej siły napędowej nowoczesnej medycyny - przemysłu farmaceutycznego - nagle otwarcie oświadczył, że nie interesuje go kryzys zdrowotny, kieruje się natomiast chęcią zysku.

Światowi decydenci w dziedzinie zdrowia znali tę opinię już od jakiegoś czasu. Wiedzieli, że największe przedsiębiorstwa farmaceutyczne pozostawiły ich samym sobie, więc musieli znaleźć inne rozwiązanie nowo powstałego problemu.

W 2011 r. Pfizer był jedną z firm, które jako pierwsze miały zakończyć program badawczo-rozwojowy w zakresie antybiotyków. Wkrótce jej śladem podążyły: Roche, Bristol-Myers Squibb i Eli Lilly.

Teraz do wielkiego gorączkowego odwrotu od antybiotyków przyłączyła się AstraZeneca. Zaledwie kilka miesięcy wcześniej firma Johnson & Johnson wydała oświadczenie w sprawie tej grupy leków. W grudniu 2012 r. Paul Stoffels, kierownik działu farmaceutycznego, ogłosił:

- Rynek zbytu nowych antybiotyków jest bardzo niewielki, nie przynosi zysków, przez co nie ma przepływu kapitału. Chodzi tu o całkowitą kwotę, jaką ludzie są gotowi zapłacić za lek.

 W przypadku preparatów stosowanych w leczeniu raka na pacjenta przypada 30, 50 lub 80 tys. dolarów za lek, ale w przypadku antybiotyków będzie to prawdopodobnie tylko kilkaset dolarów.

Oświadczenie firmy AstraZeneca zaskoczyło decydentów. Jako jedna z pierwszych skorzystałaby ona bowiem na złagodzeniu reżimu licencyjnego, który miał na celu zachętę przedsiębiorstw farmaceutycznych do udoskonalania antybiotyków. Jej leki na gruźlicę faktycznie zostały dopuszczone do sprzedaży, przeszedłszy zaledwie dwa z czterech etapów, na które składa się zwykle proces akceptacji. Ów afront zmusił decydentów do powrotu do etapu planowania, jednak utrata kontroli nad rynkiem niosła za sobą wszechstronne zagrożenia.

Obniżenie poprzeczki, skrócenie drogi wejścia antybiotyku na rynek, obniżenie kosztów firm farmaceutycznych, być w zakresie produkcji nowocześniejszych leków o mniejszych gramaturach, tak by łatwiej było im wprowadzać własne produkty do obrotu - rozważono zarówno te, jak i inne pomysły.

Stany Zjednoczone podjęły kilka inicjatyw mających na celu powstrzymanie niechęci firm farmaceutycznych do opracowywania nowych antybiotyków.

W październiku zeszłego roku w ramach regulacji o nazwie The Generating Antibiotics Incentives Now (GAIN) Act przyznano im na dodatkowe pięć lat wyłączne uprawnienia patentowe do czerpania korzyści ze sprzedaży jakiegokolwiek nowego leku z tej grupy. Ponadto stowarzyszenia, takie jak Amerykańskie Towarzystwo Chorób Zakaźnych, prowadzą kampanię na rzecz dalszego łagodzenia regulacji i zwiększania motywacji dla firm.

Europejska Agencja Leków pracuje nad nowymi przepisami mającymi pobudzać rozwój rynku antybiotyków, a Unia Europejska rozpoczęła w zeszłym roku program mobilizacji sektora prywatnego i publicznego do współpracy w zakresie poszukiwania niezbędnego antidotum na superbakterie. Jak dotąd firmom farmaceutycznym nie zależy na jego odkryciu. 

SCENA CZWARTA: Tbilisi, Gruzja, grudzień 1996 r.

Amerykańska lekarka Naomi Hoyle przedziera się przez zaśnieżone ulice Tbilisi, niosąc duży pakunek. Właśnie wyszła z laboratorium, gdzie pracuje dla swojego kraju, i zmierza do jednej z niewielu działających w mieście lodówek.

Po obaleniu komunistycznego reżimu w 1991 r. wybuchła tu wojna domowa, która ogarnęła wszystkie ulice Tbilisi, cofając obywateli do ery niemal preindustrialnej, gnębionej przerwami w dostawie energii elektrycznej. Instytut Eliava, w którym pracuje lekarka, poważnie ucierpiał wskutek walk i od tamtej pory walczy o to, by dalej funkcjonować.

Jej wyścig przez miasto powtarza się kilka razy w tygodniu i ma na celu ochronę wyników pracy instytutu - bakteriofagów, czyli naturalnie występujących wirusów, które blokują i zabijają bakterie. Aby organizmy te przetrwały, muszą być stale przechowywane w niskiej temperaturze.

Dobroczynna misja dr Hoyle to jednak za mało, by uratować wszystkie bakteriofagi. Większość z nich już uległa zniszczeniu w wyniku częstych przerw w dostawie prądu. W dodatku - jako że instytut został również uszkodzony przez bombardowania - utracono znaczną część dokumentacji naukowej. Do owego grudnia dr Naomi i inni badacze z instytutu nie mogli wyobrazić sobie, w jaki sposób ich praca mogłaby przetrwać kolejny rok konfliktu zbrojnego.

Darth Vader helmet from alfonso badia on Vimeo.

SCENA PIĄTA: Tbilisi, Gruzja, 1935 r.

Félix d’Herelle, francuskokanadyjski mikrobiolog, odsunął od siebie projekty domku, który miał stać się jego nowym miejscem zamieszkania. Miał być zbudowany na terenach instytutu Eliava w Tbilisi, nazwanego tak na cześć jego starego przyjaciela George’a Eliavy.

Badania nad bakteriofagami, które rozpoczęli prawie dwadzieścia lat temu w Instytucie Pasteura w Paryżu, zaczęły zdobywać uznanie. d’Herelle właśnie zadedykował swoją najnowszą książkę pt. „Bakteriofagi i fenomen odzysku” swojemu nowemu dobroczyńcy - władcy ZSRR Józefowi Stalinowi.

Ostatecznie komunistyczna Rosja miała stać się jego domem po latach spędzonych na podróżach dookoła świata.

Choroby bakteryjne i antybiotyki fascynowały d’Herelle’a od czasu jego pobytu w Meksyku, gdzie przez kilka lat próbował powstrzymać plagę szarańczy przy pomocy bakterii wyizolowanych z jelita owadów.

Pozyskał również dwanaście milionów dawek środka zwalczającego pałeczki bakterii (łac. coccobacillus) dla francuskich oddziałów wojskowych służących w okopach podczas I wojny światowej. Była to tylko jedna z kilku nieskomplikowanych prób walki z chorobami bakteryjnymi, jakie wówczas podejmowano.

Edward Jenner wyprodukował wcześniej szczepionkę przeciwko czarnej ospie, jednak głównym antybiotykiem był w owym czasie, oparty na arsenie, środek bakteriobójczy Salvarsan, który stosowano w leczeniu kiły. Jego działania niepożądane były jednak równie wyniszczające jak sama choroba.

Jednak badania d’Herelle’a radykalnie zmieniły kierunek w 1915 r., kiedy to brytyjski bakteriolog Frederick Twort opublikował artykuł na temat odkrycia czynnika, który zainfekował i zniszczył bakterie. Twort nie kontynuował swoich wstępnych badań, więc zajął się tym d’Herelle i do 1917 r. uzyskał „niewidoczne drobnoustroje wrogie laseczkom dyzenterii”, czyli bakteriofagi.

Są to wirusy, które infekują bakterie i replikują się w ich wnętrzu. W końcu zabijają swojego gospodarza poprzez kopiowanie jego kodu genetycznego, jednak d’Herelle o tym wówczas nie wiedział. Mógł zaobserwować jedynie przebieg walki tych mikroorganizmów.

W 1919 r. z skutecznie zażegnał epidemię kurzego tyfusu za pomocą bakteriofagów wyizolowanych z kurzych odchodów. Tego samego roku dzięki terapii fagowej wyleczył również pierwszego pacjenta chorego na dyzenterię. W tym samym czasie George Eliava wrócił z Paryża do rodzinnego Tbilisi, by otworzyć swoją własną klinikę, w której opracowywałby szereg bakteriofagów zwalczających różne infekcje bakteryjne.

O istnieniu tych drobnoustrojów - podobnie jak Twort - dowiedział się nieomal przez przypadek. Zebrał próbki wody z płynącej przez Tbilisi rzeki Kury do badań nad bakteriami cholery i na trzy dni pozostawił szkiełko pod mikroskopem. Kiedy ponownie je obejrzał, okazało się, że bakterie zniknęły.

Przypuszczał, że w wodzie było również coś, co stanowiło ich naturalnego wroga. Były to bakteriofagi. Nazwę tę, która w dosłownym tłumaczeniu oznacza zabójców bakterii, nadał im d’Herelle.

Eliava był podekscytowany faktem, że jego stary przyjaciel pracowałby z nim w klinice, a ponadto zamieszkałby na jej terenie w swoim własnym niewielkim domu. Nigdy jednak nie nawiązali współpracy, ponieważ Gruzin został Stalinowi zadenuncjowany jako wróg ludu i stracony w 1937 r. Przerażony d’Herelle uciekł do Paryża, gdzie zmarł dwanaście lat później. Jego wymarzonego domku nigdy nie wybudowano.

Zachód szybko zwariował na punkcie penicyliny i zaniechano wszystkich prowadzonych wcześniej na ograniczoną skalę badań nad terapią fagową. Firma Eli Lilly wstrzymała dotyczący jej program badawczy na rzecz antybiotyków. 

SCENA SZÓSTA: Akademia Medyczna Szpitala św. Marii w Londynie, 3 września 1928 r.

Aleksander Flaming wrócił do swojego szpitalnego laboratorium, w którym panował duży bałagan. Większość sierpnia spędził na wakacjach z rodziną. Był biologiem badającym gronkowce, które wywołują całą gamę infekcji – od problemów skórnych po choroby zagrażające życiu. Przed wyjazdem ułożył na stole laboratoryjnym całą ich hodowlę, ale po powrocie zauważył, że stało się coś dziwnego.

W jednym z naczyń wyrosła pleśń, która utworzyła wokół siebie przestrzeń wolną od bakterii. Fleming poddał ją wnikliwszym doświadczeniom, a pochodzącą z grzybów substancję czynną określił mianem penicyliny. – Oczywiście nie planowałem, że dzięki odkryciu pierwszego na świecie antybiotyku, czy też zabójcy bakterii, dokonam kompletnej rewolucji w medycynie, ale przypuszczam, że tak właśnie się stało - powiedział później Fleming, chociaż był to raczej szczęśliwy zbieg okoliczności niż odkrycie.

Minęły lata, zanim rozpoczęto produkcję penicyliny - jako antybiotyku - na masową skalę. Trzeba było na to czekać aż do 1941 r., kiedy to – po tym jak Fleming zaniechał swojej pracy - badania nad tą substancją zostały wznowione przez Howarda Floreya i Ernsta Chaina w Szpitalu Radcliffe w Oksfordzie.

W dzień lądowania w Normandii, 6 lipca 1944 r., penicyliny wystarczyło dla wszystkich rannych aliantów. Rosyjskich żołnierzy z dyzenterią i gangreną również leczono, ale przy pomocy terapii fagowej, którą kontynuowano w klinice Eliavy po jego egzekucji.

Zachód szybko zwariował na punkcie penicyliny i zaniechano wszystkich prowadzonych wcześniej na ograniczoną skalę badań nad terapią fagową.

Eli Lilly, jedna z firm, które stały się później liderami na rynku zachodnim, wstrzymała dotyczący jej program badawczy na rzecz antybiotyków. Wkrótce do penicyliny dołączyły kolejne leki z tej grupy.

Zakres środków, jakimi dysponowali lekarze, powiększył się i po raz pierwszy medycyna mogła w konkretny sposób zareagować na wiele infekcji nękających ludzkość. Recepty wypisywano w zdumiewającym tempie, nawet w przypadku takich chorób, jak zakażenia wirusowe, wobec których nowe cudowne leki były bezradne.

Pierwsze sygnały ostrzegawcze dotyczące wykształcenia się superbakterii - bakterii, które w drodze ewolucji uodporniły się na antybiotyki - pojawiły się wraz z nadejściem 1947 r., zaledwie trzy lata po rozpoczęciu masowej produkcji penicyliny.

Naukowcy odkryli istnienie formy gronkowca złocistego (łac. Staphylococcus aureus) nie poddającego się leczeniu metycyliną - najpopularniejszym ze stosowanych wówczas antybiotyków.

Obecnie ten mikroorganizm, bardziej znany jako MRSA (ang. methicillin-resistant Staphylococcus aureus), zalicza się do grupy innych opornych na antybiotyki superbakterii, których nazwy stały się znane, takich jak m.in. E. coli, Clostridium difficile i Salmonella.

Na Zachodzie zaczęto wykorzystywać bakteriofagi w celu niszczenia bakterii Listeria, a zespół badawczy na Uniwersytecie Minnesoty przetestował zastosowanie zawierającego je koktajlu przeciwko bakteriom MRSA

SCENA SIÓDMA: Tbilisi, Gruzja, obecnie

Dr Revaz Adamia, dyrektor Instytutu Eliava, rozsiada się w swoim fotelu. Aż do 2008 r. terapię fagową stosowano wyłącznie w Gruzji i - w mniejszym zakresie - w Polsce we Wrocławiu. Dzisiaj wygląda na to, że cały Zachód puka do drzwi instytutu w Tbilisi.

Jego los zaczął się odmieniać w 1997 r., zaledwie kilka miesięcy po tym, jak opuściliśmy dr Naomi, która miała trudności z powrotem do swojej lodówki z pudełkiem bakteriofagów. Wówczas to pracą instytutu zainteresowała się stacja BBC. Wyemitowała na ten temat program, który mógł obejrzeć cały świat.

Zainteresowanie terapią fagową wzrastało stopniowo. - W 2006 r. dostałem z Zachodu sześć listów z prośbami o pomoc, ale w ciągu ostatnich kilku miesięcy - prawdopodobnie już około 150. Ci ludzie chcą się wyleczyć i są zrozpaczeni, ponieważ antybiotyki są bezradne wobec ich chorób.

Rozważają inne opcje terapeutyczne i tak dochodzą do nas - mówi dr Adamia. Wśród poszukujących pomocy pacjentów znalazła się dr Martha Clokie, mikrobiolog z Uniwersytetu w Leicester, u której bakteriofagami leczono zapalenie migdałków. – Co sześć godzin podawano mi rosół zawierający bakteriofagi, którym płukałam gardło.

W Wielkiej Brytanii mąż i dziecko również zmagali się z infekcją, więc przepisano im antybiotyki. Wszyscy poczuliśmy się lepiej w tym samym czasie - opowiada. Bakteriofagi można przyjąć również w formie zastrzyku, rozpylić w miejscu infekcji bądź połknąć. Dr Clokie prowadzi obecnie badania nad zastosowaniem ich jako antidotum na bakterie z gatunku C. difficile.

Dr Clokie jest pewna, że w ciągu następnej dekady terapia fagowa stanie się na Zachodzie o wiele bardziej powszechna. – Duże firmy zakończyły wstępny etap badań klinicznych i powinniśmy zacząć obserwować, czy pacjenci reagują na leczenie – mówi.

Póki co na Zachodzie zaczęto wstępnie stosować bakteriofagi w celu niszczenia zatruwających żywność bakterii Listeria. W Królewskim Narodowym Szpitalu Chorób Gardła, Nosa i Uszu w Londynie rozpoczęto próbę kliniczną terapii fagowej bakteryjnego zapalenia ucha środkowego, a zespół badawczy na Uniwersytecie Minnesoty w Minneapolis przetestował zastosowanie zawierającej bakteriofagi mieszaniny przeciwko rozmaitym odpornym na antybiotyki zarazkom, takim jak MRSA czy Escherichia coli, które powodują owrzodzenie żylakowe.

Zagrożenie, jakie stanowią superbakterie, to skandal nie tylko ze względu na nadużywanie antybiotyków, lecz także z powodu kompletnego braku zainteresowania ze strony przemysłu farmaceutycznego.

Epilog

Czy terapia fagowa to cudowna recepta na zażegnanie zagrożenia ze strony superbakterii? Pod wieloma względami bakteriofagi mają przewagę nad antybiotykami.

Są one dostępne w nieograniczonych ilościach - wystarczy zaczerpnąć wiadro wody z rzeki, by zdobyć biliony tych mikroorganizmów - atakują tylko konkretne rodzaje bakterii i - w przeciwieństwie do antybiotyków - nie oddziałują destrukcyjnie na cały układ odpornościowy.

Główną wadą terapii fagowej jest fakt, że każdy bakteriofag może unieszkodliwić tylko jeden zarazek, czyli np. stosunek bakteriofagów E. coli do bakterii E. coli musi wynosić 1:1.

To powoduje, że lekarz ma podwójny problem. Po pierwsze może nie być w stanie natychmiast leczyć pacjenta, jako że najpierw musi się upewnić, co powoduje zakażenie. Po drugie nie istnieją bakteriofagi o szerokim spektrum działania, które zabijają wiele różnych rodzajów zarazków.

Jest to wyłączna właściwość antybiotyków. Niemniej jednak największą zaletą bakteriofagów jest ich naturalna, równie szybka jak w przypadku ich ofiar - bakterii, zdolność do przystosowywania się do warunków środowiskowych.

Podczas gdy antybiotyk reprezentuje zatrzymane w czasie chwile na przestrzeni milinów lat ewolucji, bakterie kontynuują adaptację, przekształcając się ostatecznie w superzarazki oporne na tego rodzaju leki. W rezultacie żadna bakteria nie może pokonać wrogiego jej bakteriofaga - a przynajmniej nie na długo – jako że ten ostatni niezmiennie ewoluuje, tak by mieć ciągłą przewagę.

Cała nadzieja w tym, że terapia fagowa szybko zacznie być stosowana na Zachodzie, a także radykalnie ograniczy nadużywanie antybiotyków, które mogłyby być zarezerwowane do leczenia poważniejszych przypadków chorób zakaźnych. 

Spowolniłoby to również ewolucję superbakterii, chociaż wielu ludzi obawia się, że pewna granica i tak została już nieodwołalnie przekroczona.

Zagrożenie, jakie stanowią superbakterie, to skandal nie tylko ze względu na liberalne nadużywanie antybiotyków przez lekarzy, lecz także z powodu kompletnego braku zainteresowania ze strony przemysłu farmaceutycznego. Wreszcie ukazał on swoje prawdziwe oblicze - stanowi raczej maszynkę do robienia pieniędzy dla akcjonariuszy niż dobroczyńcę ludzkości.

Wielu postrzegało go właśnie jako dobroczyńcę ludzkości. W rezultacie cieszył się on wysoce uprzywilejowaną pozycją, m.in. specjalnymi uprawnieniami politycznymi i handlowymi, których strzegły usłużne media.

Oczywiście gdyby Aleksander Fleming nigdy nie wyjechał na wakacje i nie zostawił swoich kultur bakterii na tak długi czas, terapia fagowa być może już byłaby stosowana na Zachodzie i nie mówiłoby się o powstaniu superbakterii. Ale to już - jak to mówią - zupełnie inna historia.

Bryan Hubbard