Czy miód hamuje rozwój niektórych nowotworów? Jego właściwości zaskakują

W niniejszym przeglądzie podsumowano wyniki badań, których celem było zbadanie immunomodulujących właściwości miodu i jego składników flawonoidowych w odniesieniu do nowotworów. Artykuł jest skróconą i uproszczoną wersją publikacji naukowej.

Nowotwory stanowią poważne obciążenie dla zdrowia i są uważane za drugą najczęstszą przyczynę zgonów na świecie. Rak jest wieloetapowym procesem, który rozpoczyna się od pojedynczej transformowanej komórki. Patogeneza raka charakteryzuje się zmianą zdolności komórek do proliferacji, inwazji i tworzenia przerzutów.

Proces ten jest kontrolowany m.in. przez różne czynniki transkryp­cyjne, kinazy białkowe, białka cyklu komórkowego, białka proapoptotyczne i antyapoptotyczne oraz inne mechanizmy molekularne.

Pomimo skuteczności obecnie stosowanych leków przeciwnowotworowych, ich toksyczność pozostaje głównym problemem podczas terapii, dlatego też w ciągu ostatnich kilku lat coraz większy nacisk kładzie się na sto­sowanie alternatywnych produktów naturalnych w profi­laktyce i leczeniu raka. Wśród tych naturalnych produktów znalazł się miód.

Czy miód działa przeciwnowotworowo?

Działanie przeciwnowotworowe miodu badano z wyko­rzystaniem wielu różnych linii komórek nowotworo­wych i tkanek. Wykazano, że miód hamuje rozwój kilku typów nowotworów, w tym jelita grubego, piersi, płuc, skóry, prostaty, nerek i szyjki macicy.

Ponadto wykazano, że miód może wzmacniać działanie niektórych leków chemioterapeutycznych, indukować apoptozę, hamować stres oksydacyjny i hamować podziały komórek nowotwo­rowych oraz tworzenie przerzutów. Ma również zdolność modulowania funkcji układu odpor­nościowego w taki sposób, by nastawić go na zwalczanie komórek nowotworowych.

W niniejszym przeglądzie sku­pimy się na immunomodulujących właściwościach miodu i wchodzących w jego skład związków flawonoidowych.

Immunomodulujące właściwości miodu

W badaniu opublikowanym prawie 20 lat temu wykazano, że ekspozycja linii komórek monocytarnych MM6 (linia komórek białaczki) na miody manuka i miody łąkowe doprowadziła do znacznego zmniejszenia uwalniania przez komórki reaktywnych form tlenu (ROS). Redukcji tej towarzyszyło znaczne zwiększenie wytwarzania specyficznej cytokiny – czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i innych cytokin o działaniu przeciwzapalnym i przeciw­nowotworowym.

Za efekt ten prawdopodobnie odpo­wiada efekt sprzężenia zwrotnego, wynikający z obecności nadtlenku wodoru w miodach, którego wysokie stężenie zahamowało wytwarzanie ROS w komórkach. W badaniu tym stwierdzono, że miód manuka powoduje znacznie wyższe uwalnianie cytokin w porównaniu z innymi rodza­jami miodu, ale przyczyna takiego działania nie jest znana.

Podobnie w badaniach na mysich makrofagach (rodzaj bia­łych krwinek, wykazano, że miód tymiankowy stymuluje aktywację czynników transkrypcyjnych, co także prowa­dziło do wzrostu wydzielania wspomnianych substancji o działaniu przeciwnowotworowym i przeciwzapalnym.

W innym badaniu porównano za to działanie immunomo­dulujące nowozelandzkich miodów kanuka, manuka i koni­czynowych. Wszystkie trzy rodzaje miodu stymulowały uwalnianie TNF-α z ludzkiej linii komórek monocytarnych THP-1 i chłoniaka histiocytarnego U937, przy czym miód kanuka był najbardziej skuteczny.

Dane sugerują, że miód i jego składniki mogą indukować produkcję cytokin proza­palnych z komórek szpikowych. W kontekście nowotworów, takie cytokiny hamują wzrost komórek nowotworowych poprzez działanie antyproliferacyjne i proapoptotyczne, a także pobudzanie przeciwnowotworowych mechanizmów immunologicznych.

Przeciwzapalne właściwości miodu

Badania podkreślają także przeciwzapalną rolę miodu w odniesieniu do komórek odpornościowych. Wywołany trombiną oksydacyjny wybuch tlenowy w ludzkich neutro­filach i makrofagach otrzewnowych gryzoni (nagłe uwol­nienie ROS przez komórki, w tym przypadku chodzi o dwa rodzaje białych krwinek, do którego dochodzi w kontakcie z patogenem), był hamowany przez inkubację z różnymi rodzajami miodu. Podobnie inne badanie wykazało zna­czące, zależne od dawki, zmniejszenie wytwarzania ROS w ludzkich neutrofilach po leczeniu trzema rodzajami miodów nowozelandzkich: rewarewa, manuka i kanuka.

Niedawno zba­dano także mechanizm, za pomocą którego miód manuka wywiera swoje właściwości przeciwzapalne – zmniejsza akumulację ROS, hamuje apoptozę zdrowych komórek i zmniejsza wydzielanie cytokin prozapalnych. Jest to o tyle ważne, że wykazano, iż przewlekły stan zapalny jest powią­zany z progresją nowotworów, ponieważ zapobiega goje­niu się uszkodzonych tkanek. Aktywność przeciwzapalną miodu przypisano związkom fenolowym i flawonoidom.

Co mówią badania?

Przeprowadzono kilka badań w celu zbadania immunomo­dulującego działania miodu w różnych modelach chorobo­wych. U szczurów z wrzodami żołądka leczenie miodem manuka spowodowało znaczny wzrost poziomu tlenku azotu (NO), glutationu (GSH) i dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) (są to substancje działające m.in. przeciwzapalnie) w błonie śluzowej żołądka, a także spadek poziomu cytokin prozapalnych w osoczu.

W modelu obrzęku zapalnego wykazano natomiast, że leczenie doustne miodem Gelam (inaczej miód Melaleuca, to miód malezyjski, wytwarzany z nektaru kwiatów drzew z rodziny mirtowatych, Myrta­ceae) może skutecznie zmniejszyć obrzęk w sposób zależny od dawki w przypadku stanu zapalnego łap u szczurów. W innych badaniach analizowano za to immunomodu­lujące działanie miodów przy użyciu przedklinicznych modeli nowotworowych. 

W modelu guza piersi u szczurów wykazano, że doustne podawanie stosunkowo wysokich stężeń (1,0 g/kg masy ciała dziennie) malezyjskiego miodu Tualang (miód wytwarzany przez pszczoły olbrzymie, zamieszkujące lasy tropikalne Azji Południowo-Wschod­niej) lub miodu manuka po tym, jak guzy stały się wyczu­walne, opóźnia wzrost nowotworów, zmniejsza masę i objętość guzów oraz poprawia ich profil histologiczny.

Towarzyszył temu wzrost ekspresji białek proapoptotycz­nych i obniżenie ekspresji białek antyapoptotycznych. Podobnie, w innym badaniu wykorzystano egipski miód pszczeli (w ilości 0,1-10 g/kg masy ciała) i podawano go przed wzbudzeniem rozwoju guza Ehrlicha i wykazano, że miód hamował wzrost guza oraz zmniejszał negatywny wpływ nowotworu na organizm. 

Leczenie miodem przy­czyniło się także wzrostu liczby komórek szpiku kostnego i makrofagów otrzewnowych, ze znacznym wzmocnie­niem ich funkcji fagocytarnej.

Podobnie, leczenie myszy z rakiem puchlinowym Ehrlicha miodem kolendrowym (0,5 g/kg masy ciała dziennie) spowodowało zmniejszenie objętości guza, przy jednoczesnym zwiększeniu pozio­mów przeciwciał w surowicy, a także wzroście aktywności fagocytarnej makrofagów.

Wykazano także, że wielokrotne dootrzewnowe podawanie miodu jungle (wytwarzany jest przez dzikie pszczoły z nektaru kwiatów roślin porastają­cych Afrykańską dżunglę) indukuje rekrutację i aktywację neutrofili oraz hamuje wzrost guza.

Polifenole w miodzie

Czym są polifenole?

Polifenole to substancje chemiczne, które powstają w wyniku wtórnego metabolizmu roślin i odgrywają kluczową rolę w reprodukcji i wzroście roślin, a także w ochronie przed promieniowaniem UV, uszkodzeniami mechanicznymi i infekcjami mikrobiologicznymi. W oparciu o ich strukturę chemiczną, polifenole można podzielić na związki flawo­noidowe i nieflawonoidowe (kwasy fenolowe).

Flawonoidy dzielą się na flawanole, flawony, flawanonole, flawonole, flawanony, izoflawony, antocyjany i antocyjanidyny. Kwasy fenolowe dzielą się natomiast na kwasy kumarowe, ferulowe, kawowe, acetofenony, kwasy fenylooctowe, syringowe, wani­linowe i galusowe.

Przyjrzyjmy się zatem polifenolom, występującym w miodach.

• Kwercetyna

Kwercetyna hamuje uwalnianie niektórych prozapalnych cytokin przez makrofagi i aktywuje limfocyty Th1, które biorą udział w zwalczaniu komórek nowotworowych. Polifenol ten w podobny sposób oddziałuje na komórki dendrytyczne (komórki układu odpornościowego prezen­tujące antygen i aktywujące białe krwinki).

Immunomo­dulujące działanie kwercetyny badano również w różnych stanach chorób autoimmunologicznych. W jednym z badań wykazano, że miód powoduje zahamowanie namnażania komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC), wyizolowanych od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym oraz obniża poziom prozapalnych cytokin. W ten sposób kwercetyna działała także przeciwzapalnie w modelu nie­swoistego zapalenia jelit (IBD).

W modelu ostrego zapalenia jelita grubego wykazano natomiast, że kwercetyna działa przeciwzapalnie, a w eksperymencie, badającym wpływ tego polifenolu na autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia, kwercetyna blokowała różnicowanie limfocytów Th1. W oparciu o dostępne dowody, kwercetyna wydaje się zatem mieć szeroki zakres działań biologicznych, w tym działanie przeciwzapalne, przeciwwirusowe, przeciwutle­niające i przeciwnowotworowe.

• Luteonina

Luteolina reguluje tymczasem ekspresję genów cytokin prozapalnych, a także uwalnianie TNF-α i aktywność NFκB, czyli białka regulującego odpowiedź immunologiczną w przebiegu m.in. stanu zapalnego zakażeń i nowotworów.

Co więcej, luteolina może hamować proliferację komórek, a w modelach chorobowych leczenie szczurów z astmą luteoliną przez 8 tygodni spowodowało zmniejszenie liczby neutrofili i eozynofili oraz zahamowało uwalnianie cytokin prozapalnych.

W mysim modelu autoimmunologicznego zapalenia tarczycy luteolina wywierała natomiast dzia­łanie przeciwzapalne i hamowała aktywność niektórych enzymów, dzięki czemu doszło do zmniejszenia nacieków limfocytarnych w tarczycy i zahamowania niszczenia pęcherzyków tarczycy.

• Apigenina

Apigenina z kolei zmniejsza stan zapalny poprzez zahamo­wanie infiltracji neutrofili do płuc, a także zmniejszenie profilu ekspresji genów czynników chemotaktycznych neutrofili. W modelu zapalenia jelita grubego apigenina hamowała stan zapalny, zmniejszając tym samym zakres uszkodzenia okrężnicy.

Ponadto leczenie apigeniną znor­malizowało ekspresję markerów stanu zapalnego. W mysim modelu astmy, podawanie apigeniny skutkowało zaha­mowaniem wzrostu liczby eozynofilów i limfocytów Th17 u uczulonych zwierząt (te rodzaje białych krwinek odpo­wiadają za rozwój stanu zapalnego i reakcje autoimmunologiczne).

Połączenie apigeniny i luteoliny spowodowało zaś zahamowanie odpowiedzi autoimmunologicznych komórek T u myszy i ludzi, co sugeruje, że działanie przeciwzapalne różnych związków flawonoidowych można łączyć, w celu osiągnięcia większego stopnia kontroli niepożądanych odpowiedzi immunologicznych.

• Chryzyna, ganisteina i galangina

Chryzyna hamuje produkcję cytokin prozapalnych, a w eks­perymentalnym modelu autoimmunologicznego zapalenia nerwu, doustne podawanie chryzyny, począwszy od pierw­szych objawów, złagodziło nasilenie i czas trwania choroby oraz zmniejszyło naciek komórek zapalnych i demielini­zację (utrata osłonek nerwów, które usprawniają przewo­dzenie impulsów nerwowych i chronią włókna nerwowe) nerwów kulszowych.

Skuteczność chryzyny jako środka przeciwzapalnego została następnie wykazana w innych modelach chorobowych, takich jak eksperymentalne auto­immunologiczne zapalenie błony naczyniowej oka, atopowe zapalenie skóry i zwłóknienie płuc wywołane lekami.

Genisteina, związek izoflawonowy, była również w stanie hamować wydzielanie czynników prozapalnych, a galangina hamowała ekspresję genów, odpowiedzialnych za wytwa­rzanie cytokin prozapalnych.

Wykazano również, że kwas kawowy blokuje receptory, których aktywacja zwiększa wydzielanie czynników prozapalnych, a katechina wyka­zuje działanie immunostymulujące i indukuje uwalnianie czynników hamujących stan zapalny.

Polifenole kontra nowotwory

W wielu badaniach wykazano również immunomodulującą rolę polifenoli miodu w walce z nowotworami. Na przy­kład luteolina hamowała uwalnianie chemokiny CCL2, która bierze udział w rekrutacji makrofagów związanych z nowotworem w mikrośrodowisku guza. Towarzyszyło temu hamowanie migracji komórek raka płuc Lewisa. Stwierdzono także, że apigenina zmniejsza ekspresję specyficznego ligandu programowanej śmierci (apoptozy) komórkach czerniaka, zmniejszając tym samym hamowa­nie przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej. Leczenie apigeniną wzmacnia także limfocyty T.

Wyka­zano także, że kwercetyna blokuje interakcję pomiędzy specyficznymi przeciwciałami monoklonalnymi, stosowa­nymi w immunoterapii nowotworów, a genisteina zakłóca szlaki sygnałowe w komórkach raka. W modelu czerniaka doustne leczenie chryzyną spowodowało przyczyniło się za to do zahamowania wzrostu guza o 60% i 70% odpo­wiednio po 14 i 21 dniach leczenia.

Towarzyszył temu wzrost aktywności niszczących komórki nowotworowe cytotoksycznych limfocytów T i komórek NK. Podobnie, leczenie chryzyną zwiększało cytotoksyczność komórek NK w izolowanych komórkach śledziony myszy chorych na bia­łaczkę. Podsumowując, odkrycia te potwierdzają skutecz­ność różnych związków flawonoidowych we wzmacnianiu przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej.