Hormonalna terapia zastępcza (HTZ): czy jest się czego bać?

Trudno się dziwić, że kobiety czują się zdezorientowane w kwestii bezpieczeństwa hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). Przez ponad 50 lat przyjmowały syntetyczny hormon, mający zastąpić estrogen i ułatwić im przetrwanie okresu menopauzy. Aż nagle obszerne badanie naukowe wykazało, że HTZ zwiększa ryzyko raka.

Teraz z kolei, zaledwie kilka miesięcy temu, na podstawie kolejnego badania stwierdzono, że niebezpieczeństwo tej terapii zostało mocno wyolbrzymione, a kobiety powinny pomyśleć o jej stosowaniu. Brytyjski Narodowy Instytut Zdrowia i Doskonałości Klinicznej (NICE) oświadczył, że w świetle najnowszych dowodów HTZ może powrócić do arsenału metod medycznych i może ponownie być proponowana pacjentkom. Tym samym terapię niespodziewanie przywrócono do łask.

Wiadomość tę z radością przyjmują kobiety, dla których HTZ jest jedynym remedium na długie miesiące - a nieraz i lata - uderzeń gorąca i nocnych potów, huśtawek nastroju, rozmaitych dolegliwości bólowych oraz spadku libido.

Skąd jednak wzięły się nowe zalecenia? Przede wszystkim stąd, że przez ostatnie 60 lat producenci HTZ rozmyślnie podsuwali fałszywe tropy i tematy zastępcze. Aby poznać prawdę o hormonalnej terapii zastępczej, musimy prześledzić historię tej metody i związanych z nią pieniędzy.

Pierwszą marką hormonalnej terapii zastępczej był dopuszczony do użytku w 1942 r. Premarin, zawierający skoniugowane estrogeny uzyskiwane z końskiego moczu. Jednakże już na początku lat 50. lekarze zaczęli obserwować wzrost liczby przypadków raka macicy wśród kobiet przyjmujących ten hormon. Producent leku, Wyeth, bez zbytniego rozgłosu wprowadził na rynek nową postać terapii, Prempro, w której do estrogenu dodano inny hormon, progestagen (lub jego syntetyczną formę, progestynę). Lek ten dopuszczono do użycia w 1994 r.

Hasła promujące nową terapię przekonywały, że pozwala ona kobietom zachować młodość i atrakcyjność seksualną, jak również sprzyja wzmocnieniu kości, a więc przeciwdziała ich łamliwości i osteoporozie - kolejnej dolegliwości będącej skutkiem spadku poziomu hormonów po menopauzie. Hormonalna terapia zastępcza miała być również korzystna dla serca.

Lekarzom amerykańskim groziły nawet oskarżenia o błąd w sztuce lekarskiej, jeżeli nie przepisywali kobietom tej terapii. Firma Wyeth zalecała lekarzom analizowanie kart pacjentek w celu wyłonienia wszystkich kobiet po 45. r.ż., którym można by zaoferować HTZ.

W szczytowym okresie jej popularności lekarze w samych tylko Stanach Zjednoczonych wypisywali rocznie 126 mln recept na HTZ, generujących sprzedaż o wartości 3 mld dolarów.

Kłopoty z pigułką

Zaczęły jednak pojawiać się niepokojące dowody, podważające bezpieczeństwo stosowania hormonalnej terapii zastępczej, i to jeszcze przed przełomowym badaniem, przeprowadzonym przez Inicjatywę Zdrowia Kobiet (WHI) w 2002 r., które wykazało związek terapii z rakiem piersi, zakrzepami płucnymi i udarem mózgu¹.

W 1997 r. badacze odkryli, że hormonalna terapia zastępcza zwiększa ryzyko raka piersi o 2,3% na każdy rok jej stosowania - a kobiety stosowały ją przeciętnie przez 11 lat. Podwyższone ryzyko utrzymywało się jeszcze przez 5 lat po zaprzestaniu terapii². Inni naukowcy potwierdzili te obserwacje, a jedno z badań wykazało, że HTZ skutkuje czterokrotnym wzrostem ryzyka raka piersi³.

Znane długofalowe badanie Framingham Heart Study zasiało również wątpliwości co do ochronnego wpływu HTZ na serce. Dane zdawały się świadczyć o tym, że terapia wręcz podwyższa ryzyko chorób serca⁴.

Wyeth i inni producenci odpierali zarzuty, twierdząc, że naukowcy badali niewłaściwy typ HTZ: zamiast leków zawierających wyłącznie estrogen, powinni analizować wpływ kombinacji estrogenu z progestagenem, która - zdaniem tych firm - była bezpieczniejsza.

Przesłuchanie w Kongresie USA w 2008 r. ujawniło, że Wyeth i inni producenci HTZ zatrudniali firmy PR do pisania artykułów w celu publikowania ich w czasopismach naukowych jako prac wiodących badaczy, którzy za odpowiednim wynagrodzeniem firmowali je własnymi nazwiskami. Proceder ten nasilił się po ogłoszeniu wyników badania WHI⁵.

Przerwać badania

Badanie WHI diametralnie zmieniło sytuację. Jego rezultaty były tak alarmujące, że badacze przerwali eksperyment przed planowanym terminem, gdyż obawiali się, że stanowi on zagrożenie dla życia uczestniczek. Miał on trwać 15 lat, poczynając od 1991 r., ale już po upływie 10 naukowcy stwierdzili, że wśród 161 tys. objętych nim kobiet w wieku postmenopauzalnym kombinacja estrogenu i progestyny w hormonalnej terapii zastępczej podniosła ryzyko zawału serca o 29%, udaru mózgu o 41% i raka piersi o 26%.

Sprzedaż HTZ gwałtownie spadła - w 2003 r. roczne przychody Wyeth zmniejszyły się z 3 mld do 880 mln dolarów, w odpowiedzi na co firma zaprzęgła swą machinę propagandową do pracy na najwyższych obrotach. Adriane Fugh-Berman, badaczka z Georgetown University Medical Center w Waszyngtonie, odkryła schowek zawierający 1 500 prac "naukowych", których zadaniem było przekonanie lekarzy o bezpieczeństwie Prempro.

Jak ujawniło przesłuchanie w Kongresie, Wyeth zatrudnił agencję marketingową DesignWrite do pisania na zamówienie prac badawczych i artykułów naukowych, a uznanych badaczy rekrutował do firmowania tych tekstów swoimi nazwiskami, by stworzyć wrażenie, że to oni byli ich autorami.

- Każda próba manipulacji literaturą naukową mogąca wprowadzić w błąd lekarzy po to, by przepisywali oni leki, które mogą być nieskuteczne i/lub szkodliwe dla pacjentów, budzi najwyższe zaniepokojenie - powiedział prowadzący dochodzenie senator Charles Grassley.

Ale badanie WHI nie było jedynym problemem, z jakim musiał zmagać się Wyeth. Wkrótce opublikowano równie alarmujące rezultaty oksfordzkiego badania Radcliffe Infirmary’s Million Women Study (Miliona Kobiet).

Objęło ono ponad milion kobiet w wieku 50 lat lub starszych, a jego zasadniczym celem była ocena bezpieczeństwa HTZ, którą stosowała połowa uczestniczek. W pierwszym raporcie, opublikowanym rok po wynikach badania WHI, stwierdzono, że hormonalna terapia zastępcza z estrogenem i progestagenem podwaja ryzyko raka piersi, podczas gdy implanty zawierające wyłącznie estrogen podwyższają to ryzyko 1,6 razy. Zmniejsza się ono jednak w miarę upływu czasu od przerwania HTZ, co stwierdzono również w poprzednim badaniu⁶.

Sytuacja zagmatwała się jeszcze bardziej, gdy badanie Miliona Kobiet wykazało, że hormonalna terapia zastępcza może zarówno wywoływać raka endometrium (błony śluzowej macicy), jak i chronić przed nim. Terapia estrogenowa podwyższa to ryzyko, ale już estrogen połączony z progestagenem ma działanie ochronne.

Jednakże w ocenie badaczy żadne potencjalne korzyści, płynące z przeciwnowotworowego działania dwuhormonalnej terapii zastępczej, nie są w stanie zrekompensować drastycznie podwyższonego ryzyka raka piersi, będącego skutkiem jej stosowania⁷.

Na koniec autorzy badania skierowali swą uwagę na raka jajników i tu ponownie odkryli, że HTZ może być jego przyczyną. Podwyższa ona ryzyko zachorowania 1,2 razy i wiąże się z równie wysokim ryzykiem śmiertelnego przebiegu choroby⁸. Mniej więcej w tym samym czasie firma Wyeth otrzymała jednak dobre wieści, i to z całkiem nieoczekiwanego źródła. Autorzy badania WHI ponownie przeanalizowali swoje dane i zmuszeni byli przyznać się do popełnienia błędu: hormonalna terapia zastępcza nie podwyższa ryzyka chorób serca ani udaru mózgu⁹.

Apologeci HTZ tylko na to czekali. Dr John Stevenson, endokrynolog z Royal Brompton Hospital w Londynie, oskarżył naukowców prowadzących badanie WHI o to, że pozbawili kobiety możliwości leczenia, które pomogłoby im znosić wiele niekorzystnych skutków menopauzy.

Śmiertelne żniwo HTZ

Ryzyko raka nie chciało jednak zniknąć. Jak obliczyli autorzy badania Miliona Kobiet, 1 300 Brytyjek zachorowało na raka jajników, a kolejne 1 000 zmarło na tę chorobę w bezpośredniej konsekwencji stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Gdy dodamy liczby z USA, obraz stanie się jeszcze bardziej przygnębiający: od początku lat 90. w Stanach Zjednoczonych i Wielkiej Brytanii 230 tys. kobiet zmarło na raka wywołanego przez HTZ.

W pewnym momencie onkolodzy zaczęli dostrzegać nagły i gwałtowny spadek liczby przypadków raka piersi, a jedyną różnicę stanowiło rzadsze stosowanie HTZ. W Stanach Zjednoczonych odsetek przypadków raka piersi spadł w 2003 r. - rok po opublikowaniu badania WHI - o 12%. Badacze z ośrodka onkologicznego M.D. Anderson Cancer Center w Houston w Teksasie odnotowali, iż u kobiet zdiagnozowano o 14 tys. mniej przypadków raka. Dr Peter Ravdin powiedział:

- To największy pojedynczy spadek liczby przypadków raka piersi w ciągu jednego roku, o jakim mi wiadomo. W 2003 r. wydarzyło się coś dobrego, a było to - jak nam się wydaje -  zmniejszenie stosowania terapii hormonalnej¹⁰.

Nie rezygnując z uporczywych publicznych zapewnień o bezpieczeństwie HTZ, Wyeth - a następnie Pfizer, który przejął firmę w 2009 r. - przygotowywał środki na odszkodowania dla kobiet, które zachorowały na raka podczas stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Akta Komisji Papierów Wartościowych i Giełd (SEC) ujawniły w 2011 r., że Pfizer odłożył 772 mln dolarów, choć zdaniem obserwatorów przemysłu farmaceutycznego niezbędne były znacznie większe środki.

Firma przyznała im rację, tłumacząc, że suma ta stanowiła "minimalny spodziewany koszt spłacenia wszystkich niezaspokojonych roszczeń". Do 2014 r. firma wypłaciła 1,6 mld dolarów jako odszkodowania dla chorych na raka.

W momencie przejęcia firmy Pfizer odziedziczył 9 900 nierozliczonych roszczeń, a wśród nich sprawę Donny Kendall, której przyznano odszkodowanie w wysokości 6,3 mln dolarów. Pani Kendall zachorowała na raka piersi po 11 latach stosowania leków Prempro i Provera.

Wkrótce po procesie ujawniono szczegóły kolejnego przypadku: Connie Barton przyznano 75 mln dolarów zadośćuczynienia po tym, jak zachorowała na raka piersi na skutek przyjmowania Prempro. Ta gigantyczna kwota wynikała po części z uznania przez sąd, że Pfizer promował tę terapię, wiedząc, że może ona wywoływać raka.

Gdy czarne chmury zaczęły zbierać się nad hormonalną terapią zastępczą, Pfizer postanowił zmienić front. Taką zmianą jest w jego przekonaniu nowa generacja hormonalnej terapii zastępczej, na czele której stoi Duavive.

Nadal zawiera on estrogen, ale tym razem hormon ten połączono z substancją o nazwie bazedoksyfen, by - jak twierdzi Pfizer - przeciwdziałać jakiemukolwiek ryzyku zachorowania na raka. Instytucje rejestrujące leki wyraziły zgodę i w roku 2013 Duavive zyskał ich aprobatę w Stanach Zjednoczonych (jako Duavee), a rok później dopuszczony został w Unii Europejskiej.

Duavive przeznaczony jest do krótkotrwałego stosowania u kobiet, które nie przechodziły zabiegu usunięcia macicy, a jego zadaniem jest leczenie umiarkowanych i ciężkich przypadków menopauzalnych uderzeń gorąca i postmenopauzalnej osteoporozy.

Analitycy przemysłowi oceniają, że produkt ten może dołożyć 200 mln dolarów dochodu do rodziny leków HTZ Pfizera, która wciąż generuje w Stanach Zjednoczonych sprzedaż o wartości miliarda dolarów. Firma Eli Lilly dzięki swej ofercie hormonalnej terapii zastępczej osiąga porównywalne dochody, co wskazywałoby na to, że lęk przed rakiem spowodował zaledwie niewielki uszczerbek finansowy.

Dwa nieudane leki

Ten produkt nie jest jednak aż tak nowatorski, jak sugeruje Pfizer. W rzeczywistości jest to modyfikacja hormonalnej terapii zastępczej o nazwie Aprela, z którą Wyeth zmagał się od 1999 r. Amerykańska Agencja Rejestracji Leków (FDA) konsekwentnie odmawiała jego zarejestrowania. Drugi składnik, bazedoksyfen, miał trafić na rynek jako lek na osteoporozę pod nazwą Viviant, lecz również nie uzyskał aprobaty agencji.

Tak więc Duavive jest w istocie kombinacją dwóch leków niezatwierdzonych do stosowania, z których każdy budził wątpliwości FDA co do bezpieczeństwa użycia.

Najwyraźniej Pfizer skrycie przyznaje agencji rację - odłożył już 800 mln dolarów na pokrycie przyszłych roszczeń o odszkodowania. Inne firmy ochoczo podchwyciły pomysł "nowej hormonalnej terapii zastępczej". Noven Therapeutics wypuścił produkt Brisdelle - pierwszy niehormonalny środek na uderzenia gorąca, wykorzystujący paroksetynę, aktywny składnik leku przeciwdepresyjnego Paxil, zwiększającego ryzyko samobójstwa.

Z tego powodu opakowania Brisdelle opatrzone są czarną ramką z ostrzeżeniem o potencjalnym niebezpieczeństwie produktu.

Nowa oferta wymaga dobrego marketingu, nic dziwnego więc, że w ostatnich latach ukazało się już kilka badań dotyczących bezpieczeństwa i korzyści płynących ze stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Największy rozgłos zyskało badanie przeprowadzone przez dr Lilę Nachtigall, profesor ginekologii i położnictwa z New York University.

Wraz ze swym zespołem przeanalizowała ona stan zdrowia 80 kobiet w wieku postmenopauzalnym, przyjmujących HTZ średnio przez 14 lat, i porównała go z 56 kobietami, które nie stosowały hormonalnej terapii zastępczej. Badacze nie dostrzegli różnic zdrowotnych pomiędzy grupami i doszli do wniosku, że HTZ nie podnosi ryzyka raka piersi, chorób serca i cukrzycy. Dr Nachtigall, pracująca także w nowojorskim Women’s Wellness Center, oświadczyła:

- Stwierdziliśmy, że kobiety przyjmujące przez długi czas HTZ cieszą się bardzo dobrym zdrowiem. Widać teraz wyraźnie, że długoletnie stosowanie HTZ może przynosić korzyści. Ryzyko związane z HTZ zostało zdecydowanie wyolbrzymione. Korzyści przeważają nad potencjalnym niebezpieczeństwem¹¹.

Niecały miesiąc później brytyjski instytut NICE, określający najlepszą praktykę opieki medycznej, wydał nowe wytyczne, w myśl których lekarze znów mogą proponować HTZ kobietom w okresie menopauzy. HTZ uznano za "skuteczną" opcję leczenia dotkliwych objawów menopauzalnych, która może być zalecana po uprzednim przedyskutowaniu z pacjentkami "ryzyka i korzyści".

W opinii NICE zastępcza terapia hormonalna z użyciem samego estrogenu nie zwiększa ryzyka raka piersi lub zwiększa je bardzo nieznacznie, natomiast terapia łącząca estrogen z progestagenem niesie ze sobą pewne zagrożenie, które jednak zmniejsza się po odstawieniu hormonalnej terapii zastępczej.

Zalecenia NICE budzą szereg zastrzeżeń. Po pierwsze, w badaniu dr Nachtigall uczestniczyło zaledwie 80 kobiet, co trudno uznać za ilość wystarczającą do obalenia dowodów zebranych przez wielkie projekty badawcze, obejmujące ponad milion kobiet, nie wspominając już o 1,6 mld dolarów, które wypłacono w ramach zadośćuczynień dla poszkodowanych pacjentek.

Drugi zarzut wynika z faktu, iż 9 ekspertów spośród 18-osobowego panelu, który opracował nowe zalecenia dla hormonalnej terapii zastępczej, ma powiązania finansowe z producentami HTZ.

A po trzecie - to samo można powiedzieć o dr Nachtigall, której nazwisko wypłynęło w trakcie przesłuchań Kongresu jako osoby zwerbowanej przez firmę Wyeth w charakterze autorki artykułu wychwalającego zalety hormonalnej terapii zastępczej, a przygotowanego przez anonimowych specjalistów od marketingu.

Krytycy badania Nachtigall dopuszczają stosowanie HTZ najwyżej u kobiet z najcięższymi objawami menopauzy, a nawet wtedy - możliwie jak najkrócej.

W ostatecznym rozrachunku każda kobieta musi jednak sama zadać sobie pytanie: czy jedno badanie, obejmujące 80 osób, czyni z HTZ bezpieczną terapię i jest w stanie przeciwważyć cały stos dowodów jej szkodliwości, nagromadzonych w ciągu ostatnich 12 lub więcej lat?

Choć menopauza może zamienić życie w koszmar, a hormonalna terapia zastępcza - przywrócić w nim radość, odpowiedzią i tak powinno być stanowcze "nie".

Bryan Hubbard