Neurologiczne oblicza menopauzy - co mówią badania?

Przejście menopauzalne (przekwitanie) to proces neuroendokrynnego starzenia się, który kończy się ustaniem zdolności repro­dukcyjnych. Wszystkie kobiety przechodzą menopauzę w ciągu swojego życia, albo jako naturalny proces zmian w organi­zmie, związanych z wiekiem, albo wskutek interwencji medycznej. Chociaż menopauza dotyka przede wszystkim układu rozrod­czego, to wiele jej objawów ma charakter neurologiczny – są to np. uderzenia gorąca, zaburzenia snu, zmiany nastroju i problemy z pamięcią.

Procesem przekwitania kierują hormony płciowe, wytwarzane przez jajniki, które są znanymi regulatorami zarówno funkcji reprodukcyjnych, jak i nerwowych. Podczas przejścia menopauzalnego poziom hormo­nów płciowych, zwłaszcza estradiolu, ulega obniżeniu w całym organizmie i w mózgu, co wpływa na procesy neurologiczne – dochodzi m. in. do zmiany liczby neuronów, ich morfologii, szybkości metabolizmu glukozy i ekspre­sji genów. Ponadto, zahamowanie produkcji estrogenów powiązano z gromadzeniem się blaszek beta-amyloidu, czyli objawem charakterystycznym dla choroby Alzheimera. Jednak, mimo wszystko, niewiele wiadomo o tym, w jaki sposób przejście menopauzalne wpływa na kobiecy mózg.

Analizy obrazowania mózgu, przeprowadzone u kobiet po menopauzie, wykazały upośledzenie metabolizmu glukozy i zmniejszenie objętości istoty szarej – zakres tych zmian był różny, w zależności od tego, czy kobieta stosowała hormo­nalną terapię zastępczą, czy nie, co wskazuje, że procesy neuroendokrynne są dynamiczne. Jednak w analizie tej brakuje danych, dotyczących kobiet w początkowym okre­sie przekwitania.

Specjaliści zauważyli ponadto, że wśród ochotniczek z genetycznymi czynnikami ryzyka alzheimera, przekwitanie wiązało się z mniejszą objętością istoty szarej w mózgu, spowolnieniem metabolizmu i gromadzeniem się płytek beta-amyloidowych. Nie wiadomo, czy podobne zmiany występują u kobiet bez genetycznych czynników ryzyka alzheimera, czy też przekwitanie wpływa na inne wskaźniki strukturalne, bioenergetyczne i poznawcze.

Jaki wpływ na funkcje mózgu ma menopauza?

Naukowcy przeprowadzili zatem kolejne badanie mózgów kobiet, na różnych etapach przekwitania (przed menopauzą, w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym), aby zbadać jego wpływ na strukturę istoty szarej i istoty białej mózgu, komunikację pomiędzy neuronami, metabolizm energetyczny i gromadzenie amyloidu.

Wyniki wskazują, że przejście menopauzalne znacząco wpływa na wszystkie te biomarkery funkcji mózgu, w regionach zaangażowanych w funkcje poznawcze wyższego rzędu. Efekty były nieza­leżne od wieku i stosowania hormonalnej terapii zastępczej i wykazywały specyfikę charakterystyczną dla starzenia się układu hormonalnego w okresie menopauzy, a nie starzenia chronologicznego, co ustalono na podstawie porównania z mężczyznami w tym samym wieku.

Jak badano ochotniczki? W badaniu wzięło udział 161 kobiet w wieku 40–65 lat, które nie miały problemów z funkcjami poznawczymi. Ochotniczki podzielono na grupy w zależności od etapu przekwitania: przed meno­pauzą (premenopauza), w okresie okołomenopauzalnym (perimenopauza) i po menopauzie (postmenopauza).

W celu porównania efektów, związanych z menopauzą (starzenie endokrynne) w odróżnieniu od starzenia chro­nologicznego, porównano każdą grupę kobiet z dopaso­wanymi wiekowo grupami mężczyzn. W ramach badania przeprowadzono następujące testy:

• obecność genu APOE-4, który powiązano już z chorobą Alzheimera,
• ocena poznawcza: testy neuropsychologiczne, oceniające pamięć (przypominanie natychmiastowe i opóźnione w czasie), przetwarzanie wyższego rzędu i testy językowe (nazywanie obiektów),
• obrazowanie mózgu: rezonans magnetyczny (ocena objętości istoty szarej i istoty białej w mózgu), obra­zowanie tensora fuzji (oceniające przepływ płynów między różnymi obszarami mózgu i przez to łączność strukturalną), skanowanie ASL (ocena przepływu krwi w mózgu), spektroskopia rezonansu magnetycznego fosforu-31 (ocena wytwarzania energii i funkcji mito­chondriów, czyli organelli, odpowiedzialnych za jej produkcję), pozytonowa tomografia emisyjna z odpo­wiednimi znacznikami (do oceny metabolizmu glukozy i nagromadzenia blaszek amyloidowych).
  
  

Pod uwagę wzięto też ewentualną hormonalną terapię zastępczą, a także przyczynę wystąpienia menopauzy (czy zmiany zachodzą naturalnie czy w wyniku interwencji medycznej). Zebrane dane poddano analizie, porównu­jąc wyniki między poszczególnymi grupami i oceniając tym samym wpływ przejścia menopauzalnego na zmiany w strukturze i funkcjonowaniu mózgu.

Wpływ przekwitania na istotę szarą w mózgu

Wyniki badania wykazują, że przejście menopauzalne ma wyraźny wpływ na strukturę, łączność i metabolizm energetyczny mózgu. Efekty były najbardziej widoczne w regionach mózgu odpowiedzialnych za procesy poznaw­cze wyższego rzędu i były niezależne od wieku, obecności genu alzheimera, stosowania hormonalnej terapii zastępczej i ewentualnej histerektomii (usunięcia macicy).

Porównania z mężczyznami w tym samym wieku dostarczyły dalszych dowodów na to, że poczynione obserwacje wiązały się ze zmianami hormonalnymi, związanymi z przekwitaniem, a nie samym starzeniem organizmu. W większości regio­nów mózgu, po menopauzie, biomarkery stabilizowały się lub odzyskiwały poprzedni poziom.

Zachowanie funkcji poznawczych korelowało z odzyskaniem objętości istoty szarej i produkcji energii w mózgu, co wskazuje na istnie­nie wspomnianych już mechanizmów kompensacyjnych (wyrównawcze). Równolegle do procesu adaptacyjnego, odkładanie się blaszek amyloidowych było wyraźniejsze u kobiet przed i po menopauzie z dodatnim genoty­pem APOE-4, co wskazuje na swoistość ryzyka choroby Alzheimera z początkiem w okresie okołomenopauzalnym.

Przekwitanie jest normalnym procesem fizjologicznym. Jed­nak podczas gdy większość kobiet przechodzi menopauzę bez długotrwałych skutków ubocznych, niektóre z nich są podatne na zmiany neurologiczne, które mogą wystąpić podczas tego przejścia i doświadczają uciążliwych objawów. Wyższe jest u nich także ryzyko rozwoju depresji, zaburzeń lekowych i choroby Alzheimera.

Wcześniejsze badania wskazały, że mózg ma zdolność do wyrównywania zmian w poziomach estrogenów i aktywności receptora estroge­nowego podczas przekwitania. W niektórych przypadkach jednak reakcje kompensacyjne są zmniejszone, brakuje ich lub ograniczają się do niektórych sieci, regulowanych przez estrogeny, co może wyjaśniać, jak złożonym zjawiskiem jest przejście menopauzalne.

Badanie reakcji kompensacyjnych nadal znajduje się na wczesnym etapie, chociaż obserwacje sugerują, że stopniowe zmiany hormonalne, zachodzące podczas przekwitania, mogą umożliwiać „resetowanie mózgu”, np. adaptacje komórek nerwowych do stanu pomenopauzalnego, kiedy to brakuje estrogenów. Adaptacja taka może odpowiadać za łagodzenie objawów menopauzy, takich jak uderzenia gorąca, które mają tendencję do ustę­powania po 2–7 latach po menopauzie. 

Wyniki omawianego powyżej badania wykazały kilka zależności. Po pierwsze, w porównaniu do mężczyzn w tym samym wieku, grupy pre- i postmenopauzalne odzna­czały się mniejszą ilością szarej materii w kilku obszarach korowych i strukturach podkorowych, takich jak hipokamp, ciało migdałowate i wzgórze. Jednak ilość ta stabilizowała się po menopauzie i powracała do pierwotnej wartości w obszarze korowym, zaangażowanym w procesy spo­łeczne, pamięć epizodyczną i integrację informacji. 

Średnio w grupie pomenopauzalnej, objętość szarej materii we wspomnianym obszarze: 

• była większa niż w grupie przed menopauzą, 
• była porównywalna z objętością u mężczyzn w tym samym wieku, 
• wzrosła w ciągu kolejnych 2 lat; była to zmiana, której nie zaobserwowano u mężczyzn, co wskazuje na regene­rację specyficzną dla okresu pomenopauzalnego. 

Ponadto, wśród uczestniczek z grupy pomenopauzalnej, objętość szarej materii korelowała z wynikami testów pamięci, co wskazuje, że obszar ten podlega zmianom strukturalnym, na które wpływa przekwitanie i które mają implikacje poznawcze.

Badania obrazowania mózgu w ciąży, innej specyficznej dla kobiet przemianie neuroen­dokrynologicznej, również wykazują dynamiczne zmiany objętości istoty szarej we wspomnianym obszarze mózgu, które uważa się za odzwierciedlające zmniejszoną neuro­genezę (powstawanie nowych neuronów) w późnej ciąży, a następnie powrót do prawidłowego stanu po ostawieniu dziecka od piersi.

Chociaż neurogeneza zmniejsza się wraz z wiekiem, to podobne mechanizmy mogą odgrywać rolę w adaptacji mózgu do etapu pomenopauzalnego. Co cie­kawe, zaobserwowany wzór anatomiczny, związany z prze­kwitaniem, zdaje się odwzorowaniem układów regulowa­nych przez estrogeny i wykazuje znaczące podobieństwo do sieci neuronowych, na które wpływa ciąża. 

Wpływ przekwitania na istotę białą w mózgu 

Przejście menopauzalne wpływa również na objętość istoty białej w głównych ścieżkach, łączących rozległe części kory mózgowej i obszary podkorowe. Zarówno grupy post-, jak i okołomenopauzalna wykazywały utratę jej objętości w porównaniu do mężczyzn w tym samym wieku, przy czym grupa postmenopauzalna wykazywała również niższą objętość istoty szarej w pewnych regionach mózgowia, w porównaniu do grup pre- i perimenopauzalnej. Pomimo tej utraty, wszystkie grupy związane z przekwitaniem wyka­zywały wyższą wartość przepływu płynów w specyficznych obszarach mózgu niż mężczyźni, a w innych mniejszą. 

Istnieją zatem dowody na różnice płciowe w mikrostruktu­rze istoty białej, które zmieniają się wraz z wiekiem i sta­nem starzenia się układu hormonalnego. Większość badań przepływu przez istotę białą w całym przedziale wiekowym wykazała, że u mężczyzn występują ogólnie wyższe warto­ści niż u kobiet, co zaobserwowano również w przypadku ochotniczek z grup pre- i perimenopauzalnej.

Natomiast w okresie dojrzewania (pierwsza zmiana neuroendokrynna dla obu płci) kobiety wykazują wyższy niż mężczyźni przepływ w kilku obszarach istoty białej. Podczas gdy na przepływ przez struktury mózgu wpływa wiele czynni­ków, główną rolę odgrywają tutaj mielinizacja (tworzenie osłonek wokół nerwów) i architektura tkanek, a wyższa wartość przepływu reprezentuje bardziej efektywną organi­zację istoty białej. Badanie sugeruje zatem, że przekwitaniu towarzyszy udoskonalenie łączności pomiędzy pewnymi regionami mózgowia. 

Przekwitanie a metabolizm w mózgu

Przejście menopauzalne wpływa również na wytwarza­nie energii w mózgu na wielu poziomach. U ochotniczek z grupy po menopauzie (i w mniejszym stopniu grupy perimenopauzalnej) zaobserwowano spowolnienie prze­miany materii. Jednak trzeba zaznaczyć, że regionalny metabolizm glukozy w dużej mierze osiągnął stabilizację po menopauzie, co sugeruje adaptację do nowego poziomu podstawowego metabolizmu po długotrwałym niedobo­rze estrogenów. Ponadto przepływ krwi przez mózgowie i wytwarzanie energii w niektórych obszarach mózgu osiąga wyższe poziomy po menopauzie, co korzystnie wpływa na zdolności poznawcze. 

Podsumowując, niniejsze wyniki dostarczają nowych dowodów na zaburzenia nerwowo-naczyniowo-neurome­taboliczne podczas przekwitania. Regionalna aktywność mózgu, metabolizm glukozy i przepływ krwi są ze sobą sprzężone. Rozchwianie może wystąpić wraz ze starzeniem się, zmianami w organizmie i stanem zapalnym lub jako odpowiedź kompensacyjna.

Badania wskazują, że obniżenie poziomu estrogenów podczas przekwitania wyzwala spadki metabolizmu glukozy, co wyzwala z kolei reakcję adaptacyjną w celu zwiększenia wykorzystania ciał ketonowych jako alternatywnego paliwa dla wytwarzających energie mito­chondriów.

Długotrwałe poleganie na ketonach prowadzi jednak do upośledzenia funkcji mitochondriów, kataboli­zmu (zaniku) białej istoty i apoptozy (śmierci) komórkowej, co zaobserwowano w badaniach laboratoryjnych. W świetle prac przedklinicznych wyższe poziomy przepływu krwi i energii obserwowane u ochotniczek z grupy pomeno­pauzalnej mogą odzwierciedlać reakcję kompensacyjną na zahamowanie metabolizmu glukozy, a także może być sposobem na zwiększenie metabolizmu ciał ketonowych.

Czy menopauza zwiększa ryzyko choroby Alzheimera?

Równolegle do hipotetycznego procesu adaptacyjnego grup post- i perimenopauzalnej, zwłaszcza w przypadku nosicielek wspomnianego genu, zwiększającego ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera, zaobserwowano większe odkładanie się blaszek amyloidowych w porów­naniu z grupą premenopauzalną i mężczyznami w tym samym wieku.

Podczas gdy gromadzenie się beta-amyloidu miało łagodny charakter, dane te są zgodne z wcześniej­szymi badaniami kobiet zagrożonych chorobą Alzheimera i potwierdzają dowody, że interakcje między wiekiem, płcią żeńską i wspomnianym genem zwiększają podatność na zachorowanie w okresie okołomenopauzalnym.

 

Odsetek nosicielek „genu alzheimera” w naszym badaniu wyniósł 42%, co jest wartością wyższą niż 15–30% obser­wowane w populacji ogólnej. Wiele uczestniczek zgłosiło się na d badania z powodu obaw o nieprawidłowe funkcjono­wanie poznawcze, które jest częstsze u nosicieli tego genu.

W związku z tym, wśród uczestniczek omawianego badania prawdopodobnie znalazły się osoby z wyższym ryzykiem wystąpienia alzheimera. Chociaż wyniki były niezależne od obecności i aktywności wspomnianego genu, potrzeba więcej badań, aby powtórzyć te ustalenia u osób losowo zrekrutowanych z populacji.

Obserwowane efekty przejścia menopauzalnego były nieza­leżne od zastosowania lub nie hormonalnej terapii zastęp­czej i wykonania histerektomii, chociaż stosowanie hor­monów wiązało się z łagodnymi korzystnymi efektami dla poziomu szarej materii i metabolizmu glukozy w mózgu. Niejasne pozostaje, czy terapia hormonalna zapewnia ochronę przed zaburzeniami poznawczymi i chorobą Alzheimera.

Ogólnie rzecz biorąc, badania obserwacyjne wykazały pozytywny wpływ hormonalnej terapii zastęp­czej na funkcje poznawcze, podczas gdy badania kliniczne kobiet w późnym okresie pomenopauzalnym w wieku 65 lat lub starszych wykazały zwiększone ryzyko demencji w przypadku terapii zastosowania u nich estrogenowo-pro­gestagenowej i brak efektów w przypadku przyjmowania samych estrogenów.

Jednocześnie badania z udziałem kobiet we wczesnym okresie postmenopauzalnym nie wykazały żadnych niekorzystnych ani korzystnych efektów na funkcje poznawcze. Ogólnie rzecz biorąc, uważa się, że skuteczność terapii hormonalnej zależy od czasu jej rozpo­częcia w odniesieniu do wieku, w którym pacjentka przeszła menopauzę, przy czym korzyści dotyczą jej wczesnego doświadczenia, szczególnie po wywołanej menopauzie.

Wyniki badań obrazowych wskazują na przekwitanie jako dynamiczny proces neurologiczny, a zatem okno podatno­ści i możliwości, gdy ludzki mózg pozostaje pod wpływem biochemicznych zmian, ale prawdopodobnie również wykazuje podatność na interwencje. Potrzebne są dalsze badania, aby przetestować skuteczność hormonalnej terapii zastępczej wdrożonej przed menopauzą i w odniesieniu do poziomów biomarkerów mózgu.  

W niniejszym badaniu, objętość istoty szarej i wytwarzanie energii korelowały pozytywnie z wynikami funkcji poznaw­czych w grupie pomenopauzalnej. Obecne wyniki dostar­czają neurofizjologicznych dowodów na adaptację mózgu podczas przekwitania, co może przynajmniej częściowo wyjaśniać brak upośledzenia funkcji poznawczych u kobiet po menopauzie.

Badania na dużą skalę wykazały również spadek sprawności poznawczej w okresie okołomenopau­zalnym, po którym nastąpił powrót do wcześniejszego poziomu w okresie pomenopauzalnym. Jest to związane z odzyskiwaniem sprawności funkcji mózgu po menopauzie obserwowanym w tym badaniu.

Ponadto wczesne i późne stadia menopauzy wykazały istnienie subtelnych, ale przej­ściowych zmiany poznawczych w okresie przekwitania, które nie zostały jeszcze zbadane za pomocą neuroobrazo­wania. Możliwe jest jednak, że ścieżki starzenia się mózgu i stopień upośledzenia funkcji poznawczych mogą się różnić u kobiet w okresie przekwitania w zależności od predyspo­zycji genetycznych, historii medycznej i wpływów środo­wiskowych.

Ponadto, ponieważ uczestniczki niniejszego badania były wysoko wykształcone, zaobserwowany brak deficytów poznawczych może nie dotyczyć kobiet o innym wykształceniu lub pochodzeniu społeczno-ekonomicznym. 

Z perspektywy metodologicznej, naukowcy zbadali sta­tystycznie uzasadnione grupy kobiet na różnych etapach przekwitania, w połączeniu z procedurami korekcji wieku, w tym porównaniami z mężczyznami w tym samym wieku i ocenami w podgrupie uczestników. Niemniej jednak nie można jednoznacznie ustalić związku przyczynowo-skut­kowego między przekwitaniem a wymienionymi biomarke­rami, oceniającymi funkcje mózgu. 

Określenie statusu przejścia menopauzalnego opierało się na ustalonych kryteriach diagnostycznych. Niemniej jednak niektóre przypadki perimenopauzy mogły być wczesnym okresem pomenopauzalnym, podczas gdy niektóre wczesne przypadki postmenopauzy mogły być późnym stadium perimenopauzalnym. Jednakże konserwatywnie zmniejszy­łoby to moc wykrywania skutków stadium przekwitania.

Biorąc pod uwagę zmiany hormonalne, których doświad­czają kobiety podczas przejścia menopauzalnego i obserwo­wane efekty biomarkerów, przypisujemy wyniki warunkom endokrynologicznym menopauzy. Te analizy potwierdzono poprzez badanie mężczyzn o podobnych cechach demogra­ficznych i społeczno-ekonomicznych. Potrzebne są przy­szłe badania śledzące zmiany poziomu hormonów, status medyczny i styl życia w celu wyjaśnienia złożonych relacji między przekwitaniem a starzeniem się mózgu i zidentyfi­kowania, które czynniki wpływają na udaną lub nieudaną adaptację mózgu po menopauzie. 

Ogólnie rzecz biorąc, obecne wyniki pokazują, że kobieca menopauza jest dynamiczną zmianą neurologiczną, która przeprogramowuje obraz neuronalny mózgu kobiety w średnim wieku w okresie starzenia się układu hormonal­nego i dostarcza wstępnych dowodów na proces adapta­cyjny służący wejściu w późniejsze lata życia.