TMAO, czyli dlaczego warto ograniczyć mięso w diecie?

Nowe dowody łączą mikrobiom jelitowy z chorobami serca. Bakterie zmieniają prozdrowotne składniki pochodzące z mięsa, jaj i nabiału w związek, który przyspiesza odkładanie się blaszek miażdżycowych w arteriach. Od dawna wiadomo, że błędy żywieniowe mogą okrutnie zemścić się na człowieku.

Mikrobiom a zdrowie człowieka

W ostatnich latach naukowcy zwrócili uwagę na to, jak metabolity mikrobiomu jelitowego modulują stan zdrowia żywiciela¹. Liczne badania wykazały, że ist­nieje związek między niektórymi z nich a rozwojem chorób cywili­zacyjnych, takich jak nadciśnienie, miażdżyca tętnic, niewydolność serca, choroby neurodegeneracyjne, a także insulinooporność i cukrzyca². W czasie jednego z eksperymentów uczeni odkryli, że bakterie z prze­wodu pokarmowego zmieniają jeden ze składników czerwonego mięsa w związek, który przyspiesza odkładanie się blaszek miażdży­cowych w arteriach. Na łamach³ Nature Microbio­logy ukazał się artykuł, opisujący jak przebiega ten proces. Zdaniem jednego z jego autorów – dr. Stan­leya Hazena z Cleveland Clinics – poziom tego produktu przemiany materii jest wskaźnikiem ryzyka ataku serca, udaru, a nawet śmierci!

Czym jest TMAO?

Ta historia zaczyna się z chwilą, gdy zatopisz zęby w kanapce z twarogiem lub pastą jajeczną albo w smakowitym niedziel­nym kotlecie. Mięso, ryby oraz produkty mleczne to główne źródła karnityny, choliny, które bytujące w jelicie drobnoustroje metabolizują do gamma-bu­tyrobetainy (BB), a następnie trimetyloaminy (TMA), która w wątrobie – w reakcji katali­zowanej przez flawinomono­oksygenazę 3 (FMO3) ulega przemianie do N-tlenku tri­metyloaminy (TMAO), który wydaje się kluczowym graczem w wielu procesach chorobo­wych powiązanych ze ścianami serca i naczyń krwionośnych⁴. Badania na zdrowych osobach dowiodły, że poziom TMAO w oso­czu na czczo mieści się w zakre­sie 0,73-126 μM, z medianą 3,45 μM⁵. Jednak jego stężenie w osoczu wzrasta z wiekiem, jako że związek ten powoduje zaburzenie transportu cholesterolu do wątroby i generuje miażdżycę tętnic poprzez tworzenie tzw. komórek pianko­watych w ścianach naczyń.

Czy TMAO przyspiesza proces miażdżycowy?

Choć wysoki poziom TMAO nie daje objawów, nie oznacza to, że jest dla nas bezpieczny – wpływa na aktywność enzymów wątrobo­wych oraz metabolizm lipidów, a odpowiedź zapalna sprzyja dys­funkcji śródbłonka i zwiększeniu aktywacji płytek krwi, co z kolei stymuluje proces wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. To nie wszystko, okazuje się, że tlenek trimetyloaminy zwiększa stężenie wapnia w płytkach krwi, co może skutkować ich agregacją oraz zwięk­szonym ryzykiem wystąpienia ostrych zespołów wieńcowych. Stwierdzono również bezpośredni związek między jego podniesionym poziomem w osoczu a zespołem metabolicznym, cukrzycą, nadciśnie­niem, chorobą naczyń obwodowych oraz niewydolnością nerek i serca⁵.

W modelach badawczych do rozwoju tej ostatniej dochodziło tym częściej, im większe były stężenia TMAO. Badania wskazują też na nieko­rzystny wpływ wysokiego stężenia TMAO na rokowanie pacjentów z niewydolnością serca – mają oni zwiększone ryzyko zgonu, nieza­leżne od innych czynników ryzyka i od wskaźników kardiologicznych. W 2015 r. wykazano, że połowa chorych z najwyższymi wartościami TMAO umierała w ciągu 6 lat⁶.

Jak dieta wpływa na mikrobiom?

Aby dowiedzieć się, dlaczego spo­żywanie czerwonego mięsa zwią­zane jest ze zwiększonym ryzykiem śmierci z powodu chorób serca, zespół Hazena zwerbował 77 ochot­ników, byli wśród nich mięso­żercy oraz 26 wegan i wegetarian. Uczestnikom badania podawano suplementy L-karnityny – co jak już wcześniej wykazano – prowa­dzi do zwiększenia stężenia tlenku trimetyloaminy we krwi. Ku zasko­czeniu naukowców, mimo to poziom TMAO we krwi roślinożerców był niższy, niż u miłośników mięsa. By dowiedzieć się, dlaczego tak się stało, badacze przyjrzeli się odcho­dom obu grup. Okazało się, że osoby jedzące mięso miały inną florę bak­teryjną niż pozostający na diecie wege. Po raz kolejny potwierdza się teza, że to, co jemy, wpływa na to, jakich mamy lokatorów w jelitach.

Amerykanie nie poprzestali na domysłach. Przy okazji wyko­nywania badań serca u niemal 2 600 przypadkowych osób sprawdzili poziom L-karnityny. Wysokie stężenie tego związku nie niosło ryzyka zapadnięcia na choroby serca. Jednak gdy towarzyszył mu wysoki poziom TMAO, zagrożenie znacząco rosło. Ostateczne potwierdzenie dał uczonym eksperyment na myszach. Podzielili zwie­rzęta na 2 grupy. Pierwsza miała wyjałowione jelita po antybio­tykoterapii, natomiast druga miała normalną florą bakteryjną. Wszystkie gryzonie otrzymywały L-karnitynę. W pierwszej grupie ryzyko tworzenia się płytek miaż­dżycowych wzrosło dwukrotnie, podczas gdy w drugiej nie odno­towano żadnych zmian w tym zakresie. Oznacza to, że jedzenie czerwonego mięsa wspomaga rozwój bakterii przetwarzają­cych L-karnitynę w TMAO⁷.

Czy można zmienić skład mikrobiomu?

Drobnoustroje tworzą z naszego pożywienia wiele różnych molekuł, które mogą mieć olbrzymi wpływ na procesy metaboliczne. Okazuje się, że choć wiele z nich jest zdol­nych do wytworzenia γBB, to jed­nak stosunkowo niewiele potrafi wykonać następny krok, czyli przekształcić ją w TMA. Obecnie znamy 36 gatunków bak­terii jelitowych, należących do gro­mady: Firmicutes, Proteobacteria i Actinobacteria⁸, które są w stanie to zrobić. Ostatnio dołączyła do nich nowa koleżanka – Emergencia timo­nensis. Jak dowodzą Amerykanie, jest ona głównym gatunkiem bakterii zamieniającym γBB w TMA u ludzi.

Jednak jak zauważyli, u wegetarian i wegan liczba Emergencia timonen­sis w jelitach jest niewielka, i mają one bardzo małą lub żadną zdolność do zamiany karnityny w TMAO.
Pokazuje to, jak bardzo skład jelitowej flory bakteryjnej uza­leżniony jest od rodzaju diety, a w konsekwencji, jak wielki wpływ na nasze zdrowie, ma to, co jemy. Posiłki obfitujące w czerwone mięso sprawiają, że mamy w trze­wiach więcej bakterii zdolnych do przekształcenia TMA w nie­bezpieczne dla serca TMAO.

Najlepsza dieta dla serca

Dotychczasowe badania sugerują, że dieta śródziemnomorska oraz oparte na roślinach programy żywienia mają korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Zalecane są również pacjen­tom z niewydolności serca lub przewlekłą chorobą nerek.  Aby sprawdzić, czy modyfika­cja diety może obniżyć poziom TMAO oraz zredukować ryzyko chorób układu krążenia, badacze z Cleveland Clinic przeprowadzili sekwencjonowanie RNA Emer­gencia timonensis i odkryli zespół 6 genów nazwanych gbu (gamma­-butyrobetaine utilization), których ekspresja zwiększa się w reakcji na γBB. Po dalszej analizie wybrali 4 z nich (gbuA, B, C i E) i wpro­wadzili je do genomu pałeczki okrężnicy (Escherichia coli). Bak­teria zyskała wówczas zdolność do zamiany γBB w TMA, co dowio­dło, że te konkretne 4 geny stoją za przemianą L-karnityny w TMAO³.

W następnej kolejności naukowcy przeanalizowali próbki 113 pacjen­tów o bardzo różnorodnym jadło­spisie i przekonali się, że wysoki poziom gbuA w ich odchodach jest nie tylko powiązany z wyso­kim poziomem TMAO we krwi, ale też jest pokłosiem diety bogatej w czerwone mięso. W następnej serii eksperymen­tów ustalili, że gdy badani rezy­gnowali z jedzenia mięsa, w ich kale spadał poziomu gbuA⁹.

Jak się chronić przed nadmiarem TMAO?

Najlepszą opcją wydaje się modyfi­kacja diety polegająca na rezygna­cji, bądź ograniczeniu produktów pochodzenia zwierzęcego. Zamiast mięsa warto zwiększyć spożycie warzyw i owoców, bowiem wiąże się ono z istotną redukcją wytwa­rzania TMAO, a co za tym idzie – eliminacją jego toksycznego wpływu na komórki ciała.

Przeprowadzony przez Chińczy­ków eksperyment na myszach wska­zuje również na ochronny potencjał witaminy D¹⁰, natomiast badacze z Cleveland przetestowali 3,3-dime­tylo-1-butanol (DMB). Ten obecny w oliwie z oliwek, oleju z pestek winogron oraz czerwonym winie związek może obniżać poziom TMA i TMAO. Gdy myszy dosta­wały karmę bogatą w cholinę lub karnitynę (podobne do diety zachodniej), szybko rozwijała się u nich miażdżyca. Jednak, gdy połowie z nich dodatkowo podano DMB, zahamowane zostały tworzenie komórek piankowatych oraz rozwój blaszki miażdżycowej¹¹. Co więcej, ostatnie badania wykazały, że bezpośrednia regu­lacja mikroflory jelitowej poprzez probiotyki oraz fitoaleksynę i resweratrol zmniejszają poziomy TMAO u tych gryzoni. Można zatem zakładać, że będą miały podobne działanie u ludzi¹².

Wyniki amerykańskiego badania sprzed 2 lat wskazują na korzyści płynące z umiarkowanego tre­ningu. Grupa otyłych, starszych osób z insulinoopornością miała trenować przez 50-60 min dziennie na bieżni mechanicznej lub ergome­trze rowerowym 5 razy w tygodniu, przy zachowaniu indywidualnych obciążeń. Dodatkowo uczestnicy badania zostali podzieleni na osoby stosujące dietę równoważną dziennemu zapotrzebowaniu (euka­loryczną) lub o obniżonej ilości kalorii -500 (hipokaloryczną).

Po 12 tygodniach okazało się, że ograniczenie spożycia kalo­rii w połączeniu z ćwiczeniami wpływa na zmniejszenie poziomu TMAO, podczas gdy dieta eukalo­ryczna w połączeniu z treningiem sprzyja niewielkiemu wzrostowi tego związku. Mimo to, w grupie eukalorycznej zaobserwowano zmniejszenie masy ciała, otyło­ści brzusznej, poziomu trójgli­cerydów i cholesterolu, a także poprawę obwodowej insulino­wrażliwości. Może to sugerować, że indukowane dietą ogranicze­nie kalorii połączone z ćwicze­niami może w większym stopniu wpływać na zmiany poziomu TMAO, w porównaniu z dietą euka­loryczną i aktywnością fizyczną¹³.

Po co nam TMAO?

Jak dotąd wiemy, że związek ten niezbędny jest rybom polarnym, u których jego wysokie stężenie obniża temperaturę zamarzania płynów ustrojowych poprzez zwiększenie stężenia osmotycznego¹⁴. Wykazuje też zdolność do ochrony enzymów przed działaniem wysokiego ciśnienia hydrostatycznego¹⁵. W ludzkim organizmie TMAO najpewniej chroni białka przed różnymi czynnikami dest­abilizującymi, takimi jak np. mocznik¹⁶ oraz hamuje tworzenie agregatów białkowych, a przez to może odgrywać istotną rolę w rozwoju chorób neurodegeneracyjnych¹⁷. Ostatnie eksperymenty wykazały obecność TMAO również w mięśniach szkieletowych człowieka.

Dwa oblicza L-karnityny

Właściwości antyoksydacyjne i przeciwzapalne L-karnityny sugerują, że może ona poprawiać funkcję śródbłonka przeciwdziałać agregacji pły­tek krwi¹⁸. Z kolei metaanaliza obejmująca 13 kontrolowanych badań wyka­zała, że zastosowanie tego związku u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego zmniejsza śmiertelność, arytmię komorową i objawy dusznicy bolesnej w porównaniu do placebo odpowiednio o 27%, 65% i 40%¹⁹.

Na uwagę zasługuje też fakt, iż w jednym z badań u pacjentów po ostrym ataku serca L-karnityna podawana w dawce 6g/dzien­nie przez 12 miesięcy łagodziła skutki ostrego zawału²⁰.
Ponieważ suplementacja L-karnityną, cechującą się działaniem przeciwza­palnym i antyoksydacyjnym podwyższa stężenie szkodliwego TMAO o pro­zapalnych i prooksydacyjnych właściwościach, konieczne są badania, które wyjaśnią, jak i kiedy można bezpiecznie stosować L-karnitynę.

Warto przy tym wspomnieć, że wyniki polskich eksperymentów są uspokajające: otóż pomimo istotnego podwyższenia stężenie TMAO w osoczu (10-krotny wzrost) wynika­jącego z suplementacji karnityną, badacze nie odnotowali zmian w profilu lipidowym oraz wybranych wskaźnikach stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego uczestników. Co więcej, u osób z prawidłową funkcją nerek stężenie TMAO w osoczu po zaprzesta­niu podawania L-karnityny powróciło do wartości sprzed okresu suplementacji²¹.