Wpływ mikroflory jelitowej na nowotwory - pomaga czy szkodzi?

Flora jelitowa wpływa nie tylko na przewód pokarmowy, ale także na takie narządy jak mózg, wątroba i trzustka¹. Jej dysbioza, polegająca na zmianach w składzie i funkcjonowaniu, przyczynia się do rozwoju różnych stanów patologicznych, w tym otyłości, cukrzycy, chorób neurodegeneracyjnych i… nowotworów².

Badania mikrobiomu wykazały znaczące różnice w liczbie i rodzaju niektórych drobnoustrojów u osób cierpiących na raka w porównaniu z grupą kontrolną. Jak się okazuje, to, jakie zamieszkują w nas bakterie, koreluje ze stanem naszego zdrowia i odwrotnie.

Flora bakteryjna a ryzyko nowotworów

Nasze ciała są stale narażone na działanie drobnoustrojów, zarówno rezydentnych, jak i przemijających, a także ich produktów ubocznych, w tym toksycznych metabolitów. Te ostatnie, krążąc w krwiobiegu, mogą przyczyniać się do wystąpienia lub rozwoju nowotworów w lokalizacjach odległych od miejsca bytowania danego mikroba. Oczywiście ten kij ma 2 końce.

Kilka badań metagenomicznych z kontrolą przypadków sugeruje, że dysbioza w mikrobiocie komensalnej jest również związana z występowaniem konkretnych typów nowotworów w całym organizmie³. I tak od dawna wiadomo, że zakażenie bakterią Helicobacter pylori powoduje uporczywy stan zapalny i prowadzi do zapalenia żołądka, które u części zakażonych osób może skutkować rozwojem raka tego narządu. Drobnoustrój ten sprzyja powstawaniu guzów poprzez aktywację szlaku sygnałowego β-kateniny⁴.

Z kolei bakterie Salmonella typhi łączy się z pewnym podtypem nowotworów pęcherzyka żółciowego. Znamy też bakterie, które towarzyszą rakowi płaskonabłonkowemu jamy ustnej. Właściwie zaskakujące jest, że dopiero teraz do tego grona dołączył rak jelita grubego.

Analiza próbek metagenomicznych kału pobranego od pacjentów cierpiących na ten nowotwór pozwoliła zidentyfikować w nim bakterie Porphyromonas asaccharolytica, Fusobacterium nucleatum, Bacteroides fragilis, Parvimonas micra, Prevotella intermedia, Alistipes finegoldii i Thermanaerovibrio acidaminovorans. Zdaniem uczonych mikroby te mogą służyć jako bakteryjne markery diagnostyczne⁵.

W innych testach stwierdzono, że w badanych guzach jelita grubego i odbytnicy niemal nieobecne były bakterie typowe dla mikrobiomów ludzi zdrowych – Bacteroidetes i Firmicutes – podczas gdy znacząco nadreprezentowany był tam wspomniany wyżej inwazyjny beztlenowiec (Fusobacterium nuculeatum), wcześniej związany z zapaleniem przyzębia i wyrostka robaczkowego. Co więcej, przekonujące dowody sugerują, że połączenie 2 szczepów bakterii kolonizujących jelito grube może znacznie zwiększać ryzyko rozwoju raka.

Naukowcy z Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa w Baltimore przeprowadzili doświadczenia na myszach, z których wynika, że nieprawidłowa flora bakteryjna może sprzyjać procesom zapalnym w jelicie grubym, powodując uszkodzenia błony śluzowej, a w konsekwencji również rozwój zmian nowotworowych.

Zespół kierowany przez dr Christine M. Dejea w tym celu skupił się na próbkach pobranych od pacjentów mających uwarunkowania genetyczne w kierunku zachorowania na raka jelita grubego. Najliczniej występowały w nich Escherichia coli i Bacteroides fragilis.

W pewnym eksperymencie udowodniono, że Enterotoxigenic Bacteroides fragilis (ETBF) indukują stany zapalne i proliferację komórek rakowych lub hamują ich apoptozę poprzez stymulowanie wytwarzania cytokin i chemokin

Uczeni przenieśli drobnoustroje do organizmów myszy. U gryzoni, którym przeszczepili tylko jeden gatunek mikrobów, w jelicie grubym rozwijało się po kilka możliwych do usunięcia guzów. Jednak gdy badacze umieścili w ich trzewiach oba szczepy bakterii, pojawiało się zdecydowanie więcej nowotworów, a szanse na przeżycie zwierząt spadały niemal do zera⁶!

Chociaż flora jelitowa wpływa na kancerogenezę poprzez mechanizmy niezależne od stanu zapalnego i układu immunologicznego, to jednak najbardziej rozpoznawalne jest właśnie powiązanie z układem odpornościowym. Dzieje się tak, ponieważ rezydentna mikroflora odgrywa kluczową rolę w aktywacji, treningu i modulowaniu odpowiedzi immunologicznej gospodarza.

Stan zapalny - przyczyna zmian w mikrobiocie jelitowej

Przewlekły stan zapalny wpływa na zmianę mikrobioty, promuje ekspansję bakterii⁷ Enterotoxigenic Bacteroides fragilis (ETBF) i odgrywa ważną rolę w karcynogenezie. Sprzyja bowiem tworzeniu się guzów w okrężnicy poprzez stymulowanie nadmiernej odpowiedzi immunologicznej przez komórki Th17.

W pewnym eksperymencie udowodniono, że mikroby te indukują stany zapalne i proliferację komórek rakowych lub hamują ich apoptozę poprzez stymulowanie wytwarzania cytokin⁸ i chemokin. W mysim modelu bakterie Peptostreptococcus anaerobius nie tylko oddziałują z receptorem toll-podobnym 2 (TLR2) i TLR4, ale też modulują różne typy komórek odpornościowych, w tym supresorowych, makrofagów i granulocytowych neutrofili związanych z guzem⁹ w korzystny dla niego sposób.

Z kolei Fusobacterium nucleatum wywołuje reakcje zapalne i onkogenne poprzez czynniki wirulencji, w tym FadA, Fap2 i LPS¹⁰. Jednak jak dowodzą badacze z Nowego Jorku na mysim modelu raka wątrobowokomórkowego, mikroflora jelitowa jest zbędna do inicjacji guza, ale ważna dla jego rozrostu¹¹.

Bakterie - pomagają czy szkodzą?

Co gorsze bakterie w naszych jelitach wpływają również na skuteczność leczenia raka! Na przykład Gammaproteobacteria są kluczowymi drobnoustrojami, które metabolizują lek chemoterapeutyczny – gemcytabinę – do jej nieaktywnej postaci¹².

Z kolei Fusobacterium nucleatum powiązana z rakiem jelita grubego¹³, przełyku, żołądka, płaskonabłonkowym głowy i szyi oraz rakiem trzustki, hamuje cytotoksyczność komórek NK (naturalnych zabójców) poprzez interakcję z immunoglobuliną limfocytów T, reguluje lokalizację bakterii w guzach jelita grubego i indukuje śmierć komórek w ludzkich limfocytach¹⁴. Poza działaniem pronowotworowym F. nucleatum przyczynia się do chemooporności. Jednak są i takie drobnoustroje, które wspierają działanie chemoterapeutyków.

Nowe badanie przeprowadzone przez uczonych z Lawson Health Research Institute i Western University wskazuje na kluczową interakcję między nimi u pacjentów z nowotworem prostaty. Naukowcy mówią wprost: „bakterie w jelitach odgrywają rolę w wynikach leczenia”. Tradycyjne terapie raka prostaty mają na celu pozbawienie organizmu androgenów, które są odpowiedzialne za wzrost guza. Niestety nie zawsze są skuteczne.

W takich sytuacjach lekarze sięgają po octan abirateronu. Jest on podawany doustnie, co wymusza jego kontakt z zamieszkującymi przewód pokarmowy drobnoustrojami i – jak się okazuje – ma doniosłe skutki. Badacze odkryli, że mikrobiomy jelitowe pacjentów przyjmujących tę substancję zmieniły się drastycznie.

Flora bakteryjna może zwiększać lub zmniejszać podatność na raka i jego progresję poprzez różne mechanizmy, takie jak modulowanie stanu zapalnego, wpływ na stabilność genomową komórek gospodarza i wytwarzanie metabolitów

Bakterie bytujące w jelitach metabolizowały lek, co prowadziło do znacznego wzrostu szczepu Akkermansia muciniphila, określanego jako „probiotyk nowej generacji” ze względu na jego zdolność wzmacniania odpowiedzi na leki do immunoterapii raka. Namnożenie Akkermansia muciniphila doprowadziło również do zwiększonej produkcji witaminy K2, znanej z właściwości przeciwrakowych, które mogą hamować wzrost guza¹⁵.

Inne prace dowodzą, że bez flory bakteryjnej niektóre leki przeciwnowotworowe byłyby bezużyteczne. I tak cyklofosfamid (CTX), który normalnie zmienia skład mikrobioty jelitowej u myszy i sprzyja translokacji specyficznych bakterii Gram-dodatnich, podawany gryzoniom o wyjałowionych trzewiach prowadzi do lekooporności¹⁶.

Aby scharakteryzować funkcję mikrobioty w kancerogenezie, mysie modele raka zostały poddane leczeniu antybiotykami. Były również utrzymywane w stanie wolnym od zarazków lub zostały skolonizowane przez określone bakterie w specjalistycznych (gnotobiotycznych) obiektach.

Badania te pokazują, że flora bakteryjna może zwiększać lub zmniejszać podatność na raka i jego progresję poprzez różne mechanizmy, takie jak modulowanie stanu zapalnego, wpływ na stabilność genomową komórek gospodarza i wytwarzanie metabolitów, które działają jako inhibitory deacetylazy histonowej w celu epigenetycznej regulacji ekspresji genów. Jednocześnie jednak dieta może modulować skład społeczności drobnoustrojów w naszych jelitach¹⁷.

Białko p53 - pomaga czy szkodzi?

Naukowców od dawna zastanawiało, jak to się dzieje, że nowotwór jelita cienkiego jest dość rzadki (2%), natomiast po sąsiedzku, w jelicie grubym, rozwija się bardzo często (98%) i jest jedną z głównych przyczyn zgonów z powodu nowotworów.

Co sprawia, że guzy wolą ulokować się w jelicie grubym? Podejrzewali, że w grę wchodzi mikrobiom. Jelito cienkie zawiera niewiele bakterii, podczas gdy w okrężnicy jest ich mnóstwo. Zespół prof. Yinona Ben-Neriaha z Uniwersytetu Hebrajskiego w Jerozolimie odkrył, że promujące nowotwór mutacje same w sobie wcale nie muszą być czymś szkodliwym. Wręcz przeciwnie. Mutacje te, w środowisku panującym w jelitach, mogą pomagać organizmowi w zwalczaniu nowotworów.

Uczeni skupili się na roli genu TP53, obecnego w każdej komórce. Wytwarza on proteinę p53, której zadaniem jest tłumienie niekorzystnych mutacji w komórce. Jeśli jednak p53 zostaje uszkodzona, przestaje chronić komórkę. Zaczyna działać w sposób przeciwny, niż powinna: pomaga w rozwoju i rozprzestrzenianiu się nowotworu.

Aby przetestować swoją teorię, naukowcy wprowadzili do jelit myszy zmutowane białka p53 wywołujące raka jelit. Ku ich zdumieniu proteina ta uległa tam zmianie w swoją normalną, tłumiącą nowotwór wersję. Gdy jednak zmutowana – szkodliwa – proteina została wprowadzona do jelita grubego, nie uległa zmianie i pozostała w formie promującej nowotwór.

Drobnoustroje pokazały swoje 2 oblicza: w jelicie cienkim z zaciekłością doprowadziły do jej zmiany w proteinę chroniącą przed nowotworem, podczas gdy w okrężnicy całkowicie zmieniały kurs i wraz ze zmutowaną p53 promowały wzrost raka!

Izraelczycy jednak na tym nie poprzestali. Chcąc sprawdzić, czy to flora bakteryjna jest głównym czynnikiem decydującym o sposobie działania zmutowanej p53 w jelitach, zastosowali antybiotyki, którymi zniszczyli mikrobiom jelita grubego. Po takim zabiegu uszkodzona proteina nie mogła nadal wspierać rozprzestrzeniania się choroby.

Jak do tego doszło? Zdaniem izraelskich badaczy winne mogą być antyoksydanty. Kiedy karmili myszy dietą bogatą w przeciwutleniacze, ich flora jelitowa przyspieszyła tryb rakotwórczy p53. Prawdopodobnie wysokie poziomy metabolitów – występujące w niektórych bakteriach i żywności bogatej w przeciwutleniacze – zapewniają środowisko niezwykle przyjazne dla zmutowanych genów, a to z kolei przyspiesza wzrost nowotworu¹⁸.

Od lat mówiono nam, że antyoksydanty chronią komórki przed utlenianiem powodowanym przez wolne rodniki, które mogą sprzyjać chorobom serca, rakowi i innym schorzeniom. Tymczasem niekiedy bywa odwrotnie!

Bakterie a przerzuty raka piersi

Naukowcy z Uniwersytetu w Virginii odkryli, że niektóre bakterie jelitowe mogą wpływać na przerzutowanie nowotworów piersi. Większość przypadków raka piersi jest napędzana hormonami – progesteronem lub estrogenem. Jednak wciąż nie wiemy, dlaczego niekiedy u pacjentek występuje agresywna jego forma, która wywołuje przerzuty.

Poprzednie badania wskazywały, że otyłość, częste stosowanie antybiotyków oraz dieta miały związek z agresywnością nowotworu. Czynniki te są także powiązane ze składem mikrobioty jelitowej. Badacze postanowili więc zbadać, czy ma ona wpływ na agresywność nowotworu piersi.

Aby zaburzyć równowagę flory bakteryjnej u myszy laboratoryjnych, podali im wysokie dawki antybiotyków. Następnie wszczepili im komórki nowotworowe i obserwowali ich rozwój. Zaburzenie w składzie mikrobioty spowodowało, że komórki raka piersi stały się bardziej inwazyjne i zaczęły przerzutować do innych organów.

Zdaniem naukowców dysbioza wywołuje stan zapalny w obszarze gruczołu piersiowego oraz odkładanie kolagenu w środowisku komórek nowotworu (czynniki, które zwiększają prawdopodobieństwo przerzutów). Warto tu podkreślić, że takie zaburzenia, spowodowane antybiotykoterapią, nieprawidłową dietą, otyłością oraz różnymi chorobami, są bardzo częste w naszej populacji, a to wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju różnych nowotworów²⁹.

Probiotyki - pomoc w walce z nowotworem

Skoro na ogół dobroczynne antyoksydanty mogą nam wyciąć paskudnego psikusa, to jak wygląda sprawa z żywymi kulturami bakterii? Przeprowadzono liczne badania w celu zbadania wpływu probiotyków i prebiotyków na leczenie nowotworów. W niektórych z nich odnotowano lepsze wyniki kliniczne pacjentów otrzymujących probiotyki¹⁹.

U chorych na raka prócz zmiany składu mikrobiomu probiotyki łagodziły stan zapalny, hamowały wzrost guza oraz chroniły zdrowe komórki przed promieniowaniem, podnosząc w ten sposób skuteczność terapii przeciwnowotworowej

Prospektywne badanie interwencyjne na osobach cierpiących na nowotwór jelita grubego ujawniło, że podanie Lactobacillus acidophilus NCFM i Bifidobacterium lactis Bl-04 zmieniło ich profil mikrobiologiczny. Zastosowane preparaty zwiększyły liczebność bakterii wytwarzających maślan, takich jak Faecalibacterium i Clostridiales spp, jednocześnie zmniejszając liczebność rodzajów związanych z rozwojem raka, w tym Fusobacterium i Peptostreptococcus²⁰.

W modelach zwierzęcych odnotowano także, że prócz zmiany składu mikrobiomu probiotyki łagodziły stan zapalny (dotyczy to również wrzodziejącego zapalenia jelita), hamowały wzrost guza²¹ oraz chroniły zdrowe komórki przed promieniowaniem, podnosząc w ten sposób skuteczność terapii przeciwnowotworowej²².

Ponadto regulowały procesy metaboliczne gospodarza oraz modulowały jego układ odpornościowy. Z tych względów stosowanie probiotyków i prebiotyków jest proponowane jako potencjalna terapia wspierająca leczenie przeciwnowotworowe. Udowodniono, że probiotyki i prebiotyki mogą podwyższyć bezpieczeństwo stosowania oraz minimalizować występowanie efektów ubocznych standardowych terapii przeciwnowotworowych.

Poza bezpośrednim przywracaniem homeostazy mikroflory jelitowej probiotyki prezentują szereg funkcji przeciwnowotworowych. Przyczyniają się do stymulowania układu immunologicznego, usprawniają działanie bariery jelitowej poprzez wydzielanie molekuł przeciwnowotworowych oraz antyoksydacyjnych, a w końcu poprzez aktywację komórek mononuklearnych limfocytów i podwyższenie produkcji immunoglobuliny A.

Suplementacja żywymi kulturami bakterii prowadzi do aktywowania fagocytów, które przyczyniają się do utrzymywania stanu czujności przeciwko komórkom nowotworowym, w szczególności we wczesnych fazach rozwoju. W przypadku raka jelita grubego suplementacja probiotykami w celu modulowania mikrobiomu oraz odpowiedzi immunologicznej okazała się potencjalnie obiecującym podejściem do hamowania progresji raka i podwyższenia efektywności chemioterapii.

Badania na zwierzętach dowodzą, że występujące naturalnie Bifidobacterium longum i Bifidobacterium breve spowodowały istotną redukcję rozwoju nowotworów oraz podwyższyły efektywność immunoterapii przeciwciałami anty-PD-L1. Natomiast podawanie Lactobacillus lactis spowodowało redukcję stężenia nadtlenku wodoru oraz aktywności peroksydazy, co w badaniach na myszach doprowadziło do obniżenia stanu zapalnego tkanki jelitowej oraz zmniejszenia jej uszkodzeń.

Niektóre analizy wykazały, że probiotyki efektywnie wspierają leczenie chemio- i radioterapią pacjentów z rakiem jelita grubego. Podawanie Lactobacillus rhamnosus obniżyło częstotliwość biegunek czy rozstroju żołądka.

Przeprowadzono randomizowaną próbę kliniczną, w której badano efektywność oraz tolerancję Lactobacillus rhamnosus u chorych z biegunką spowodowaną radioterapią. Potwierdziła ona, że u pacjentów zażywających probiotyki biegunki występowały rzadziej i w mniejszym stopniu.

Maślan - pomocny produkt rozkładu błonnika

Błonnik jest probiotykiem fermentowanym przez bakterie do krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, które mogą osiągnąć bardzo wysoki poziom (mM) w świetle okrężnicy³⁰, a maślan to jeden z najpowszechniejszych spośród tych krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, selektywnie transportowany do nabłonka okrężnicy.

W przeciwieństwie do większości komórek w organizmie, wykorzystujących glukozę jako główne źródło energii, kolonocyty polegają na maślanie, który zaspokaja ok. 70% swoich potrzeb energetycznych³¹. Jako kwas tłuszczowy maślan jest oksydacyjnym źródłem energii, podlegającym β-oksydacji, po której następuje cykl kwasu trichlorooctowego wewnątrz mitochondriów.

Ponieważ praktycznie cały maślan pochodzi z bakterii, a nie bezpośrednio z pożywienia, kolonocyty myszy wolnych od zarazków mają suboptymalną energetyczność, w tym ok. 50% niższe poziomy trifosforanu adenozyny, i w konsekwencji ulegają autofagii³².

Błonnik odgrywa rolę w zapobieganiu rakowi jelita grubego, a maślan jest jedną z najbardziej prawdopodobnych cząsteczek hamujących rozwój nowotworów. Badania mikrobiomu wykazały mniej bakterii wytwarzających maślan w przypadkach raka jelita grubego niż w grupie kontrolnej³³.

Ze względu na silne działanie przeciwzapalne maślanu, badacze przypuszczają, że ma on również właściwości hamujące rozwój nowotworów, które nie są autonomiczne dla komórek rakowych. Przykładowo maślan łagodzi stan zapalny związany z zapaleniem okrężnicy zarówno u gryzoni, jak i u ludzi³⁴.