Twoja wątroba będzie zdrowa, jeśli zadbasz o...bakterie jelitowe

Mikrobiom to obecnie popularny temat badań na całym świecie. Według bazy PubMed w 2013 r. opublikowano 1 401 artykułów z tego zakresu, natomiast w 2023 r. było ich już 13 754.

I nic dziwnego, kolejne odkrycia do­wodzą bowiem, że nasza flora jelitowa może mieć istotny wpływ na przebieg oraz leczenie wielu różnych chorób, a naukowcy są zgodni: różnorodny mikrobiom jelitowy stanowi nieodzowny element zdrowia, który ma wpływ nie tylko na przewód pokarmo­wy, ale też układ nerwowy, układ odpornościowy, kontrolę masy ciała oraz wiele innych narządów i procesów w organizmie. 

Drobnoustroje zasiedlają nasz przewód pokarmowy od momen­tu urodzenia się. Jednak po raz pierwszy z ich fragmentami mamy do czynienia jeszcze w łonie matki – gdyż trafiają do środowiska we­wnątrzmacicznego poprzez łożysko.

Co więcej, jak wykazały badania, w kształtowaniu się zdrowia i flory bakteryjnej dziecka, ważne są zdro­wa i różnorodna dieta oraz prawidłowa mikrobiota ciężarnej. Okazuje się bowiem, że przyjmowanie niektórych przebadanych szczepów probiotycznych w ciąży, może obniżyć ryzyko alergii i atopii u dziecka. 

Mikrobiota dynamicznie rozwija się w pierwszych latach życia, szczegól­nie w okresie pierwszego 1 000 dni. W pierwszych miesiącach życia rodzaj karmienia dziecka – mleko matki lub mleko modyfikowane – ma kluczowy wpływ na jej skład. W miarę wprowa­dzania pokarmów stałych i poznawania otoczenia – przez wkładanie rączek i zabawek do buzi – mikrobiom jelito­wy staje się bardziej zróżnicowany. 

W okresie dorosłości skład flory jelitowej człowieka jest stosunkowo stabilny, chociaż na jego modyfika­cję mogą wpływać zmiany diety, styl życia, leki (głównie antybiotyki) oraz rozmaite schorzenia. Jednak z wiekiem różnorodność mikrobioty jelitowej zazwyczaj maleje. Przyczynia się to do spadku odporności, występowania stanów zapalnych oraz zwiększonej podatności na choroby, co wiąże się z kolei ze wzmożonym stosowaniem leków, które dodatkowo mogą nisz­czyć dobroczynne drobnoustroje. 

Dlatego tak istotne jest dbanie o mieszkańców naszych jelit poprzez utrzymywanie zrównoważonej diety bogatej w błonnik oraz pre- i pro­biotyki. Ma to tym większy sens, że jak wykazano, nasz mikrobiom produkuje substancje o działaniu przeciwzapalnym i antyoksydacyj­nym, dzięki czemu może spowal­niać proces starzenia się komórek. 

Jaka jest rola mikrobioty jelitowej?

Główna rola mikrobioty jelitowej to wsparcie trawienia, wchłaniania i produkcja substancji kluczowych dla zdrowia. Są to witaminy (K i z gru­py B) oraz krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA), do których należą octany, maślany lub propioniany (kwas octowy, propionowy i masłowy).

Ma­ślany uczestniczą w mediacji integral­ności bariery jelitowej i sugeruje się, że mają bezpośrednie zbawienne dzia­łanie na komórki nabłonka jelitowego¹. Propioniany są głównie utleniane lub metabolizowane w wątrobie. Wykaza­no, że szczególnie te 2 SCFA chronią nas przed nadciśnieniowym uszkodze­niem układu sercowo-naczyniowego. Ponadto propioniany zmniejszają po­datność na częstoskurcz komorowy². Jak widać, SCFA są bardzo istotne nie tylko dla prawidło­wego funkcjonowanie jelit. 

Wśród innych substancji produkowa­nych przez bakterie jelitowe znajdują się też związki chemiczne wpływające na układ hormonalny i nerwowy. Są to neuroprzekaźniki, np. kwas gamma­aminomasłowy czy serotonina, które oddziałują na zakończenia nerwowe w jelitach oraz na szlak osi jelito-mózg. Prócz nich drobnoustroje za­mieszkujące jelita wytwarzają 2 istotne związki – lipopolisacha­ryd (LPS) oraz N-tlenek trimetyloaminy (TMAO). Gdy poziom tych metaboli­tów w organizmie człowieka wzrasta, to znak, że w jelitach źle się dzieje i spadła liczba pożytecznych bakterii. 

U wielu pacjentów z nadciśnieniem, otyłością i cukrzycą typu 2 zaobser­wowano zmniejszoną różnorodność mikrobiomu jelitowego (w tym li­czebności mikrobów wytwarzających SCFA), za to zwiększoną populację bakterii Gram-ujemnych, które są źró­dłem endotoksyny LPS. Co to oznacza dla zwykłego Kowalskiego?

Otóż ba­dania wskazują na bezpośrednią rolę SCFA w regulacji ciśnienia krwi oraz na fakt, że LPS ma działanie prozapal­ne (m.in. prowadzi do endotoksemii, która zwiększa insulinooporność). Może też indukować stres oksydacyjny naczyń, co prowadzi do dysfunkcji śródbłonka i zapalenia naczyń. Retro­spektywna analiza przeprowadzona przez Japończyków sugeruje, że pa­cjenci ze schorzeniami układu krąże­nia mają wyższe poziomy LPS w kale w porównaniu zdrowych osób³. 

Natomiast TMAO nie tylko re­guluje równowagę cholesterolu i poziom kwasów żółciowych, ale jest również powiązany z wczesną miażdżycą i wysokim ryzykiem dłu­goterminowej śmiertelności z po­wodu chorób układu krążenia⁴. Jak już wspomniano, głównym zada­niem flory jelitowej jest usprawnienie trawienia. 

Jak niealkoholowe stłuszczenie wątroby wpływa na mikrobiotę jelito­wą?

Zdecydowane dowody wskazują na ścisły związek mikrobioty jelito­wej z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (NAFLD). Więk­szość osób cierpiących na tę choro­bę to pacjenci z otyłością, zespołem metabolicznym, insulinoopornością oraz cukrzycą i właśnie te stany uła­twiają rozwój zaburzeń mikrobioty⁵.

Powodują zwiększenie obecności bakterii niepożądanych – patologicz­nych lub zaburzają stosunek między bakteriami już bytującymi w przewo­dzie pokarmowym gospodarza – taki stan nazywamy dysbiozą – tłumaczy dr hab. n. med. Michał Kukla z Kliniki Chorób Wewnętrznych i Geriatrii Szpi­tala Uniweryteckiego w Krakowie. 

Gdy do niej dochodzi, w jelicie następuje rozluźnienie połączeń mię­dzy komórkami nabłonka jelitowego (czyli uszkodzenia bariery jelitowej). To zaś sprzyja przenikaniu lipopoli­sacharydu wytwarzanego przez bak­terie Gram-ujemne oraz wielu innych czynników jak choćby rozpadłych cząsteczek bakterii głównie do ukła­du wrotnego, gdzie wraz z krwią żyłą wrotną dostają się do wątroby. Tam stymulują i aktywują komórki układu odpornościowego – głównie ma­krofagi osiadłe w wątrobie (komórki Bro­wicza-Kupffera). Wydzielają one szereg czynników prozapalnych, które z kolei aktywują komórki gwiaździste – zdolne do produkcji kolagenu i aktyny mięśni gładkich. Przekształcają się one w mio­fibroblasty, które produkując kolagen, powodują rozwój i progresję włóknienia w wątrobie chorych na NAFLD.

To po­kazuje, że związek między nieprawi­dłowym składem mikrobioty jelitowej a rozwojem niealkoholowej stłuszcze­niowej choroby wątroby i jej progresją jest bardzo istotny.

Należy jeszcze przy tym wspomnieć, że czynnikiem, który dodatkowo stymuluje rozwój dysbiozy i uszkodzeń wątroby jest dieta bogata w długołańcuchowe nasycone kwasy tłuszczowe oraz fruktozę, ponieważ one nie tylko zwiększają ryzyko niekorzyst­nej zmiany układu sił w mikrobiocie jelita, ale same w sobie uszkadzają barierę jelitową – wyjaśnia lekarz. 

Jednak na tym nie koniec proble­mów. Jak pokazują badania, częstość występowania NAFLD i miażdży­cy pozostaje wysoka. Oczekuje się, że w samych Stanach Zjednoczonych do 2030 r. u 100,9 mln osób zostanie zdiagnozowana NAFLD⁶, a u ok. 25% pa­cjentów z NAFLD rozwinie nie­alkoholowe stłuszczeniowe za­palenie wątroby (NASH)⁷.

NAFLD, wraz z zaawansowanymi postaciami tej choroby, takimi jak NASH i marskość tego organu, są ściśle związane z chorobą miażdżycowo-ser­cową, jak również miażdżycą naczyń w wątrobie. Ma to związek z faktem, że zarówno NAFLD, jak i miażdży­ca są klasyfikowane jako przewlekłe zapalne choroby metaboliczne ściśle związane z wadliwym metabolizmem lipidów oraz stanem zapalnym⁸. 

Oś jelitowo-wątrobowa 

Zacznijmy od tego, że pomiędzy trzewiami a wątrobą znajdują się dwunastnica i woreczek żółciowy. Łączą je też tętnica wątrobowa oraz żyła wrotna. Tymi drogami oba narządy się komunikują, co w fa­chowym języku określane jest jako oś jelitowo-wątrobowa (GLA)⁹. Ze względu na tę ścisłą zależność anatomiczną i funkcjonalną zmiany w jednym składniku, takim jak barie­ra jelitowa lub mikrobiota jelitowa, mogą wpływać na stan wątroby¹⁰. 

Jedną z funkcji wątroby jest produk­cja żółci, której głównym składnikiem są kwasy żółciowe. Odpowiadają one m.in. za prawidłowe trawienie i wchła­nianie tłuszczów oraz witamin w nich rozpuszczalnych.

Pierwszorzędowe kwasy żółciowe (produkowane bezpo­średnio w wątrobie) przechowywane są w pęcherzyku żółciowym i uwalniane w chwili, kiedy pokarm trafi do jelit. Po wykonaniu zadania w jelicie cienkim, wraz z pokarmem płyną do jelita kręte­go, skąd ponownie są wchłanianie i żyłą wrotną trafiają do wątroby, dalej do wo­reczka żółciowego, skąd w kolejnym cyklu znów zostaną uwolnione do jelita. 

Nie tylko kwasy żółciowe korzystają z żyły wrotnej. Tą arterią przemieszczają się też wszystkie składniki odżywcze, produkty mikrobioty jelitowej, a także egzogenne substancje szkodliwe, po tym, jak zostaną wchłonięte w jelitach. Wśród substancji, które trafią tą drogą do wątroby, znajdują się też produkty naszego pracowitego mikro­biomu, a wśród nich cząsteczki sy­gnałowe, różne związki odznaczające się dużą aktywnością biologiczną.

Gdy w naszych jelitach wśród mikro­organizmów panuje równowaga, to z nie­licznymi fragmentami bakterii docierają­cymi do wątroby, doskonale radzą sobie komórki Browicza-Kupffera znajdujące się głównie w ścianie naczyń zatoko­wych tego organu.

Makrofagi te stanowią 15-20% wszystkich komórek wątroby. Jednak w sytuacji dysbiozy i rozsz­czelnienia bariery jelitowej następuje zwiększona translokacja niepożądanych cząsteczek ze światła jelita (żyłą wrotną) do wątroby, a to już może przyczyniać się do rozwoju procesu zapalnego w ob­rębie tego narządu i grozić zaburzeniem prawidłowego jego funkcjonowania.

Co wpływa na wątrobę?

Literatura przedmiotu pokazuje, że wie­lu miąższowym, jak i cholestatycznym (związanym z upośledzonym odpływem żółci z wątroby do dwunastnicy) cho­robom wątroby towarzyszy dysbioza jelitowa. W przypadku NAFLD i NASH najbardziej widoczna jest dysproporcja między bakteriami Bacteroidetes (może to być zarówno ich nadmierny wzrost, jak i spadek), obniżenie liczebności Fir­micutes i Prevotella, przy wzroście Prote­obacteria, Enterobacteriaceae i E. coli¹¹.

Co się zmienia dla wątroby? Otóż drobnoustroje te produkują liczne związki, które mogą sprzyjać lub za­grażać zdrowiu tego organu¹². Wśród produktów mikrobioty oddziałujących na pracę wątroby należy wymienić lipo­polisacharyd (o którym wspomniał już dr hab. n. med. Michał Kukla), a także krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, kwasy żółciowe, cholinę i etanol.

• SCFA. Na drodze fermentacji błonnika rozpuszczalnego oraz skrobi opornej z udziałem saprofitycznych bakterii jelitowych powstają te krótkołańcucho­we kwasy tłuszczowe¹³. Występujące w proporcji 60:25:15 kwasy octowy, propionowy i masłowy są metaboli­zowane w jelitach i stanowią źródło energii dla komórek nabłonka jelit (kolonocytów), komórek wątroby oraz komórek mięśni szkieletowych. Ma­ślan poprzez wpływ na białka ścisłych połączeń międzykomórkowych oraz mucynę pomaga utrzymać optymalną szczelność bariery jelitowej, a także bierze udział w regulacji głodu i syto­ści, zmniejsza wchłanianie pokarmu i opóźnia opróżnianie żołądka. Funk­cje te mogą pośrednio przyczyniać się do utrzymania prawidłowej masy ciała.
• Kwasy żółciowe. Gdy spożyjemy posiłek zawierający tłuszcz, woreczek żółcio­wy opróżnia się ze zmagazynowanych w nim pierwszorzędowych kwasów żółciowych. Wtedy migrują one do dwu­nastnicy, tam pomagają nam nie tylko w trawieniu i wchłanianiu tłuszczy oraz witamin w nich rozpuszczalnych, ale też działają przeciwdrobnoustrojowo i mogą modulować mikrobiotę jelit oraz wpływać na integralność bariery jelito­wej, zapobiegając w ten sposób translo­kacji bakterii żołądkowo-jelitowych¹⁴. Niewielka część pierwszorzędowych kwasów żółciowych dociera do jelita grubego (ok. 5%), gdzie są metaboli­zowane przez bakterie jelitowe i tam powstają tzw. drugorzędowe kwasy żółciowe. One także trafiają do krążenia wrotnego i koniec końców do wątroby.

• Cholina. To niezwykle ważny związek biorący udział w ochronie wątroby przed stłuszczeniem. Jej niedobór wiąże się między innymi ze zmniejszoną syntezą lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL), gdyż cholina (a dokładniej fosfatydy­locholina) jest elementem budowy tych cząsteczek. Gdy jest dostępna w organizmie, wówczas lipoproteiny transportują lipidy z wątroby do adi­pocytów (komórek tłuszczowych). Natomiast w warunkach niedoboru choliny – i tym samym zmniejszo­nej produkcji VLDL – dochodzi do zatrzymania lipidów w wątrobie, co przyczynia się do jej stłuszczenia¹⁵. Enzymy produkowane przez mikrobiotę jelitową, które ulegają zmianie pod wpływem diety wysokotłuszczowej, działają jak katalizator przekształcania choliny w toksyczne metabolity, mianowicie dimetyloaminę i trimetyloaminę, które następnie w wątrobie przechodzą w tlenek trimety­loaminy. Jak dowiedziono, TMAO przyczynia się do za­palenia hepatocytów i progresji NAFLD do NASH¹⁶. 
• Etanol. Powszechnie znana prawda mówi, że alkohol szkodzi wątrobie, a jego nadużywanie jest czynnikiem ryzyka alkoholo­wego stłuszczenia wątroby. Jednak to nie jedyna sytuacja, kie­dy alkohol może uszkadzać wątrobę. Etanol powstaje w trakcie beztlenowej fermentacji węglowodanów wywołanej przez za­mieszkujące jelita bakterie takie jak: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Eneterococcus faecium oraz grzyby Saccharo­myces cerevisiae, S. boulardii, Candida glabrata i albicans.

Gdy w związku z dysbiozą jelitową, wrasta liczba tych drob­noustrojów, zwiększa się też produkcja etanolu, co przekłada się na miejscowe osłabienie bariery jelitowej oraz dodatkowo obciąża wątrobę, która musi przeprowadzić detoksykację, gdy alkohol do niej dotrze żyłą wrotną.

Ponadto dysbioza mikrobioty jelitowej prowadzi do przewlekłego stanu zapal­nego o niskim stopniu nasilenia. Sam stan zapalny może być również spowodowany wzrostem produkcji etanolu wynika­jącym z aktywności mikrobiomu jelitowego. Reakcja zapalna sprzyja rozwojowi cech zespołu metabolicznego i NAFLD¹⁷. 

Probiotyki i prebiotyki - jak działają?

Jak widać mikrobiota jelitowa i jej metabolity mają duże zna­czenie dla zdrowia wątroby. Dlatego w leczeniu schorzeń tego narządu do zmian w diecie należy również włączyć probiotyki i prebiotyki promujące rozrost korzystnych drobnoustrojów. 

W opublikowanym w 2020 r. randomizowanym badaniu klinicznym oceniano skuteczności suplementacji pro- i pre­biotykami na parametry metaboliczne, enzymy wątrobowe oraz stan zapalny u osób ze zdiagnozowaną NAFLD.

Przez 3 miesiące uczestnikom podawano probiotyki (L. rhamno­sus, L. acidophilus, B. longum, B. brave) i prebiotyki (oli­gofruktozę). Byli też oni na diecie redukcyjnej. W efekcie obniżył się poziom ALP, GGT, ALT, AST w porównaniu do wartości sprzed wdrożenia interwencji oraz w stosun­ku do grupy placebo. Ponadto w grupie leczonej doszło do spadku poziomu trójglicerydów oraz redukcji masy ciała, czego nie odnotowano w grupie kontrolnej¹⁸.

Inne podwójnie zaślepione badanie interwencyjne sprawdza­ło wpływ 3-miesięcznej suplementacji probiotykami (B. lon­gum, L. acidophilus) osobno lub w połączeniu z prebiotykiem (inuliną). U badanych nastąpiła poprawa funkcji wątroby, obniżenie ALT, AST oraz zmniejszenie stopnia stłuszcze­nia wątroby w porównaniu z grupą kontrolną. Co więcej, u pacjentów odnotowano również niewielki spadek masy ciała (zarówno w grupie z probiotykiem, jak i w połączeniu pro- i prebiotyku), choć nie stosowali diety redukcyjnej.¹⁹

Na koniec warto wspomnieć, że cechy prebiotyku wy­kazuje również colostrum bovinum. Bogaty skład siary bydlęcej wspiera rozrost korzystnych mikroorganizmów (m.in. rozwój probiotycznych szczepów Bifidobacterium) i pośrednio przyczynia się do odnowy mikrobioty jeli­towej oraz promuje uszczelnienie bariery jelitowej.

Miażdżyca aorty brzusznej

Kiedy tłuszcz odkłada się w tętnicach zasilających narządy takie jak wątro­ba, trzustka, można zaobserwować:

• ból brzucha,
• duszności,
• nudności I wymioty,
• biegunki,
• wzdęcia,
• utratę apetytu,
• ból promieniujący w kierunku nóg.