Jak powstrzymać neurodegenerację w przypadku choroby Parkinsona?

To powoli postępujące schorzenie przejawia się spowolnieniem ruchowym, drżeniem kończyn i sztywnością mięśni. Jest drugim najczęstszym nieuleczalnym zaburzeniem neurodegeneracyjnym, tuż po alzheimerze. Najkrócej rzecz ujmując, przyczyną choroby Parkinsona jest obumieranie neuronów istoty czarnej – części mózgu koordynującej ruchy. Neurony te wytwarzają neuroprzekaźnik – dopaminę, która wspomaga kontrolę ruchów. Ich śmierć obniża jej poziom, prowadząc w końcu do sztywności mięśni, drżenia i trudności z zapoczątkowaniem ruchu.

Dlatego dotychczasowe leczenie polega na uzupełnieniu niedoboru dopaminy, zahamowaniu procesu rozkładu tego przekaźnika w mózgu lub dostarczaniu organizmowi substancji, które pobudzają receptory dopaminowe.

Nowe doniesienia pokazują, że dysfunkcja mitochondrialna i zaburzenia komórkowej produkcji energii odgrywają istotną rolę w postępie choroby Parkinsona

Otrzymywana syntetycznie lewodopa ma silne działania uboczne, powoduje m.in. nudności, wymioty i senność. Z tego powodu łączona jest z karbidopą, która nie tylko łagodzi przykre objawy, ale też wzmaga działanie leku (pozwalając na zmniejszenie dawki lewodopy nawet o 80%). Niestety, terapia ta jedynie spowalnia rozwój choroby.

Naukowcy na całym świecie próbują opracować innowacyjną metodę ochrony komórek nerwowych lub znaleźć sposób na wytworzenie nowych, które zastąpiłyby te utracone.

Choroba Parkinsona - teoria mitochondrialna

Mózg to najbardziej żarłoczny organ. Nawet gdy odpoczywa, rezerwuje sobie 20% naszej całkowitej energii. To wysokie zapotrzebowanie energetyczne sprawia, że jest uzależniony od sprawnego działania mitochondriów – naszych prywatnych elektrowni, które w procesach oddychania komórkowego wytwarzają energię niezbędną do działania komórek.

Już w 1999 r. przeglądy badań naukowych zaczęły podsumowywać coraz liczniejsze dowody roli mitochondriów w procesie neurodegeneracji. Jak stwierdzili wówczas naukowcy z University of Virginia Health Sciences Center: "staje się jasne, że nawet subtelne zmiany funkcjonalne tych podstawowych komórkowych wytworników energii mogą prowadzić do zdradliwych, patologicznych zmian w naszych neuronach"¹.

Autorzy przedstawili zarys teorii neurodegeneracji opartej na błędnym kole mutacji DNA, spadku energii i uszkodzeniach wywołanych przez wolne rodniki – a więc na tej samej zasadzie, jaką obecnie odnajduje się w szeregu innych schorzeń, i jaką potwierdzają dalsze badania, prowadzone przez ostatnie 20 lat.

Nowe doniesienia pokazują, że dysfunkcja mitochondrialna i zaburzenia komórkowej produkcji energii odgrywają istotną rolę w postępie choroby Parkinsona. W badaniach stwierdzono, że istota czarna to część mózgu wykazująca największą ilość mutacji mtDNA, a mitochondria u chorych przejawiają pewne niedomagania².

Inne badania, prowadzone na szczurach, wykazały zależny od dawki wzrost poziomu wolnych rodników w mitochondriach, gdy zwierzętom podawano lewodopę (L-dopa), prekursor dopaminy, stanowiący podstawową terapię farmakologiczną w chorobie Parkinsona³. Był to pierwszy sygnał, iż zwiększanie ilości substancji występującej – naszym zdaniem – w niedoborze może nie być najlepszym rozwiązaniem problemu. Z czasem coraz więcej dowodów zaczęło wskazywać na to, że lewodopa może wręcz nasilać niektóre z przyczyn wywołujących chorobę.

Kolejne eksperymenty wykazały, że mitochondria pacjentów z chorobą Parkinsona wykazują również pewne zahamowanie aktywności, a także względny niedobór kompleksu dehydrogenazy alfa-ketoglutaranu (KGDHC), głównego enzymu występującego w macierzy mitochondrialnej. KGDHC produkuje dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (NADH) – związek transportujący elektrony, niezbędny w procesie oddychania komórkowego, którego zasoby są znacząco zubożone w pewnych obszarach mózgu chorych na parkinsona⁴.

Nadzieje przynoszą testy przeprowadzone na zwierzęcych modelach. Dowodzą one bowiem, że koenzym Q10 (CoQ10), antyoksydant odgrywający ważną rolę w funkcjonowaniu mitochondriów, może chronić komórki mózgowe przed neurotoksycznością i ekscytotoksycznością nawet w tych przypadkach, w których inne silne przeciwutleniacze są bezradne.

W badaniu na myszach doustna suplementacja koenzymem Q10 spowalniała toksyczny wpływ trucizny znanej z wywoływania u zwierząt zespołu parkinsonowskiego. Po kilku tygodniach narażenia na działanie tej substancji u wszystkich zwierząt spadły stężenie dopaminy i gęstość aksonów dopaminergicznych w obszarach otaczających istotę czarną, ale u gryzoni, którym wcześniej podawano CoQ10, poziomy te były znacznie wyższe (odpowiednio: 37 i 62%), co potwierdziło, iż deficyt bioenergetyczny jest jednym z komponentów choroby Parkinsona⁵.

Czy przeszczep komórek od świń pomoże w chorobie Parkinsona?

W 1997 r. grupa badaczy z Harvard Medical School w Massachusetts uznała, że skoro zaburzenia ruchu w chorobie Parkinsona wynikają z selektywnej degeneracji niewielkiej grupy neuronów dopaminergicznych w obszarze istoty czarnej mózgu, warto spróbować je przeszczepić. Przemawiały za tym dowody szeregu badań eksploracyjnych, które sugerowały, iż przeszczep neuronów dopaminergicznych może stać się skutecznym sposobem leczenia pacjentów z chorobą Parkinsona. Problemem była jednak trudność w uzyskaniu ludzkiej tkanki płodowej. Dlatego harvardczycy postanowili zastosować odpowiednie komórki pochodzące od… świni.

Płodowe komórki nerwowe tego zwierzęcia umieścili jednostronnie w regionie skorupy mózgu i jądra ogoniastego – które razem tworzą prążkowie – pacjenta cierpiącego na parkinsona. Uczeni stwierdzili długotrwałe (ponad 7 miesięcy) przeżycie przeszczepu i udokumentowali obecność przeniesionych neuronów dopaminergicznych oraz innych świńskich komórek nerwowych i glejowych w mózgu chorego. Zwierzęce neurony rozciągały aksony z miejsc transplantacji do mózgu gospodarza. Ponadto inne komórki pochodzące z przeszczepu obserwowano kilka milimetrów od miejsc implantacji. Markery ludzkiego mikrogleju i limfocytów T wykazywały jedynie niską reaktywność w bezpośrednim sąsiedztwie przeszczepów. Była to pierwsza dokumentacja przeżycia transplantacji komórek nerwowych pochodzących od innego gatunku do ludzkiego mózgu⁶.

Sukces Amerykanów nie przeszedł niezauważony. Kilka lat temu w nieco zmodyfikowanej formie postanowili powtórzyć go naukowcy z Nowej Zelandii.

Terapie regeneracyjne w chorobie Parkinsona mają na celu spowolnienie neurodegeneracji i przywrócenie uszkodzonych obwodów neuronalnych. Badacze z Auckland zauważyli, że neurotrofiny, czyli silne endogenne regulatory przeżycia, rozwoju i regeneracji neuronów, stanowią atrakcyjną opcję leczenia regeneracyjnego. Jako że splot naczyniówkowy świni wytwarza szereg neurotrofin, zdecydowali się użyć go do przeszczepu. 4 ochotnikom podali po 40 kapsułek zawierających po ok. 1000 świńskich komórek splotu naczyniówkowego, które miały wspomóc działanie ludzkich neuronów. Bardzo krótko po operacji u uczestników eksperymentu poprawiła się motoryka: testy wykazały większą kontrolę mózgu nad ciałem podczas wykonywania takich czynności jak chodzenie czy używanie noża. Pozytywne wyniki testów przeprowadzonych po 18 miesiącach potwierdziły wyzdrowienie.

Niedawno zakończono pierwszą fazę kolejnego eksperymentu, tym razem na grupie 18 pacjentów w wieku 56-65 lat z idiopatyczną chorobą Parkinsona trwającą co najmniej 5 lat. Części z nich wszczepiono kapsułki z komórkami świni, pozostali tworzyli grupę placebo. Jednak tym razem po 6,5 miesiącach nie zaobserwowano znaczących różnic między grupą po przeszczepie a kontrolną⁷.

Grafen w terapii parkinsona

Grafen to płaska struktura atomów węgla – ułożone w jedną sieć wyglądają jak plaster miodu. Bardzo cienki i niemożliwy do zobaczenia gołym okiem węglowy materiał jest niezwykle twardy (o wiele bardziej niż stal), lekki i elastyczny (można go rozciągnąć do 20% jego długości). A w dodatku świetnie przewodzi ciepło i prąd oraz nie przepuszcza substancji chemicznych. Jakby tego było jeszcze mało, badania wykazały, że ma również właściwości antyseptyczne – zapobiegające rozwojowi bakterii wywołujących choroby.

W 2016 r. naukowcy z Uniwersytetu w Trieście we Włoszech, wraz z kolegami z Cambridge Graphene Centre, wykazali, że grafen można wykorzystać do opracowania skutecznych i elastycznych implantów mózgowych. Miałyby one szansę przezwyciężyć ograniczenia obecnych urządzeń – stosowane w nich sztywniejsze materiały (krzem i wolfram) prowokują tworzenie się blizn. To zaś grozi utratą sygnału. Ponadto obecne implanty mózgowe są drogie i wiążą się z wysokim ryzykiem odrzucenia, np. powszechnie stosowane urządzenia na bazie platyny i irydu mają 50% współczynnik odrzucenia⁸.

Wprowadzenie sztucznego DNA wstrzymało wytwarzanie białka PTB i indukowało stymulację rozwoju neuronów produkujących dopaminę. Zwierzęta przez resztę życia pozostały całkowicie wolne od objawów choroby Parkinsona.

Główna europejska inicjatywa badawcza, Graphene Flagship, utworzyła w 2019 r. spółkę spin-off, INBRAIN, we współpracy z Katalońskim Instytutem Nanonauki i Nanotechnologii (ICN2) oraz Katalońskim Instytutem Badań i Studiów Zaawansowanych (ICREA). Zespół badaczy z tych ośrodków opracował implanty, które mogą okazać się pomocne w leczeniu zaburzeń neurodegeneracyjnych. Mogą one mapować aktywność mózgu w rozdzielczościach przestrzennych i czasowych, które nie były osiągalne za pomocą poprzednich urządzeń. Ponadto implanty na bazie grafenu mogą stymulować mózg z niespotykaną dotąd dokładnością. Można je zintegrować z sondami docierającymi do głębokich struktur mózgu. Za pomocą elektrod grafenowych z dużą dokładnością tłumaczą one sygnały neuronowe mózgu. Sygnały te są następnie wykorzystywane do wytworzenia odpowiednich odpowiedzi terapeutycznych, które są specyficzne dla stanu konkretnego pacjenta.

Z myślą o chorych na parkinsona, którzy nie reagują na lewodopę – naukowcy do elektrycznej stymulacji układu nerwowego zastosowali zredukowany tlenek grafenu, ponieważ związek ten umożliwia utrzymanie jej przez dłuższy czas.

Technologia okazała się bezpieczna i skuteczna w badaniach prowadzonych na małych zwierzętach. Jednak nim implanty zostaną uznane za bezpieczne dla ludzi, potrzeba znacznie więcej testów, chociaż badania przedkliniczne przyniosły jak dotąd obiecujące wyniki⁹.

Uczeni sprawdzają też inne sposoby wykorzystania węglowego supermateriału, m.in. celowane podawanie leków przeciwzapalnych i neuroprzekaźników za pomocą pokrytych hydrożelem arkuszy grafenu implantowanych w konkretnych miejscach.

Czy wirus pomoże w leczeniu choroby Parkinsona?

Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego pod kierownictwem dr. Xiang-Dong Fu opracowali przełomową terapię, która wydaje się trwale leczyć chorobę Parkinsona, niestety na razie jedynie u myszy.

Jak wykazały badania, koenzym Q10 może zwiększać liczbę mitochondriów w mózgu i chronić zwierzęta przed neurodegeneracją wywoływaną zarówno przez toksyny, jak i mutacje genów

Uczeni skoncentrowali się na białku PTB, które odpowiada za włączanie i wyłączanie genów w komórce. Odkryli, że jego blokada u gryzoni uruchamia proces przekształcania rodzimych komórek glejowych (astrocytów) w neurony wytwarzające dopaminę. Aby to osiągnąć, podali zwierzętom nieaktywnego wirusa, który przenosił sztuczny fragment DNA (opracowany do specyficznego wiązania RNA kodującego białka PTB). Wprowadzenie sztucznego DNA wstrzymało wytwarzanie białka PTB i indukowało stymulację rozwoju neuronów produkujących dopaminę. Liczba neuronów u badanych myszy wzrosła o ok. 30%. To zaś zaowocowało przywróceniem stężeń dopaminy do poziomu porównywalnego z tym u zdrowych osobników. Chore gryzonie wróciły do zdrowia i sprawności ruchowej już po 3 miesiącach terapii. Zwierzęta przez resztę życia pozostały całkowicie wolne od objawów choroby Parkinsona¹⁰. Jeśli w przyszłości uda się uzyskać zbliżone rezultaty podczas badań klinicznych, to chorzy będą mogli zostać wyleczeni już po pierwszym zabiegu!

Suplementy w chorobie Parkinsona

Nim powstaną skuteczne terapie, osobom z parkinsonem pozostaje wspieranie struktur nerwowych poprzez odżywianie neuronów i mitochondriów oraz dostarczanie mózgowi związków o właściwościach neuroprotekcyjnych, przeciwzapalnych i przeciwutleniających.

• D-ryboza: Ten pięciowęglowy cukier prosty odgrywa ważną rolę w syntezie energetycznej (jako strukturalny komponent ATP odpowiada za magazynowanie energii). W latach 80. badacze odkryli, że przy suplementacji D-rybozą, podawaną przed lub tuż po niedokrwieniu serca, mięsień sercowy wykazujący niedobór energetyczny był w stanie odzyskać wcześniejszy poziom energii komórkowej¹¹.
  • Sugerowana dawka dzienna: 3-5 g.
• Koenzym Q10, zbliżona do witamin cząsteczka występująca naturalnie w niemal każdej komórce naszego ciała, jest przeciwutleniaczem, stabilizatorem błon komórkowych oraz bardzo ważnym elementem procesu produkcji energii w mitochondriach. Jak wykazały badania, może zwiększać liczbę mitochondriów w mózgu i chronić zwierzęta przed neurodegeneracją wywoływaną zarówno przez toksyny, jak i mutacje genów¹². Naukowcy opracowują nowe systemy dostarczania CoQ10, mające podnieść jego skuteczność¹³. Preparaty na bazie oleju (zazwyczaj w kapsułkach żelowych) są, jak się uważa, lepiej przyswajalne przez organizm, podobnie jak formy liposomalne. Wydaje się, że ubichinol (zredukowany koenzym Q10) jest znacznie lepiej wchłaniany niż ubichinon (utleniony koenzym Q10), a jeszcze większą absorpcję wykazuje ubichinol rozpuszczalny w wodzie (solubilizowany).
  • Sugerowana dawka dzienna: w schorzeniach neurologicznych, 600-3000 mg, przyjmowane w mniejszych dawkach wraz z posiłkami w ciągu całego dnia.
• Kreatyna: Organizm wytwarza ją z aminokwasów: metioniny, glicyny i argininy. Przeciętnie mamy ok. 120 g kreatyny zmagazynowanej w postaci fosforanu (znanego również jako fosfokreatyna). Niektóre produkty spożywcze (takie jak wołowina i ryby) odznaczają się stosunkowo wysoką zawartością tego związku. Rosnąca liczba dowodów potwierdza, że kreatyna może chronić mózg przed czynnikami neurotoksycznymi i niektórymi rodzajami uszkodzeń. Badania wykazały również, że ma wysoką skuteczność neuroprotekcyjną wobec różnorodnych czynników neurotoksycznych¹⁴.
  • Sugerowana dawka dzienna: 2-25 g, zależnie od wagi ciała (0,1 g/kg).
• L-karnityna to związek chemiczny występujący naturalnie u wszystkich gatunków zwierząt, transportuje do mitochondriów tłuszcze do produkcji ATP. By mogła być prawidłowo syntetyzowana, niezbędne są też inne składniki odżywcze, takie jak żelazo, witaminy C i B3 oraz 5-fosforan pirydoksalu (biologicznie aktywna forma witaminy B6). Dostarczamy jej sobie, jedząc produkty pochodzenia zwierzęcego, takie jak czerwone mięso, drób, ryby i nabiał. Standardowa dieta dostarcza 6-15 milimoli na kilogram dziennie, natomiast wegetariańska – mniej niż 1 milimol na kilogram dziennie.
  • Sugerowana dawka dzienna: 500-2000 mg.
• Kwas alfa-liponowy (ALA) występuje w mitochondriach. W optymalnych warunkach może być produkowany przez organizm na potrzeby jego funkcji metabolicznych, natomiast dostarczany jako suplement może działać jako antyoksydant rozpuszczalny zarówno w wodzie, jak i w tłuszczach. Organizm wykorzystuje tylko jedną jego postać, zwaną R(+), która sprzedawana jest w formie chłodzonej (i powinna być przechowywana w domu w lodówce).
  • Sugerowana dawka dzienna: 300-600 mg.
• Magnez ma decydujące znaczenie jako kofaktor ponad 300 reakcji biochemicznych w organizmie, włącznie z produkcją ATP. Mitochondria działają jak wewnątrzkomórkowe magazyny magnezu, a znaczna część tego pierwiastka w naszym organizmie występuje w postaci związanej z ATP, co pomaga stabilizować cząsteczki i umożliwia organizmowi korzystanie z nich.
  • Sugerowana dawka dzienna: 400-800 mg.
• Pirolochinolinochinon (PQQ) na początku 2010 r. badacze odkryli, że związek ten sprzyja poprawie pracy mitochondriów. Nie tylko chroni je przed uszkodzeniami oksydacyjnymi, lecz także stymuluje wzrost nowych organelli¹⁵. Mocne dowody wskazują na to, że PQQ może odgrywać istotną rolę w ścieżkach ważnych dla sygnalizacji komórkowej. Testy na zwierzętach pokazały, że chroni on komórki nerwowe przed degeneracją i uszkodzeniami, a nawet sprzyja ich wzrostowi i pomaga w tworzeniu nowych synaps między neuronami, co ma decydujące znaczenie dla pamięci. Obecnie wstępne badania prowadzone na ludziach zaczynają potwierdzać potencjalne korzyści zdrowotne PQQ. Nowe doniesienia sugerują także, iż związek ten może mieć działanie przeciwzapalne, być skutecznym neuroprotektorem (zmniejszającym uszkodzenia mózgu podczas udaru i chroniącym przez nadmierną stymulacją ekscytotoksyczną), jak również stymulatorem czynnika wzrostu nerwów – głównego białka odgrywającego rolę we wzroście i przeżyciu komórek nerwowych¹⁶.
  • Sugerowana dawka dzienna: W jednym z badań 20 mg PQQ przyjmowane doustnie każdego dnia poprawiło pamięć krótkotrwałą, uwagę, koncentrację oraz zdolność identyfikowania i przetwarzania informacji u zdrowych osób dorosłych. Efekty te znacznie nasiliły się, gdy dodano suplementację koenzymem Q10.
• Resweratrol i pterostylben: Potwierdzono, że oba związki mają korzystne działanie dla zdrowia mózgu. Pierwszy występuje przede wszystkim w skórce i pestkach ciemnych winogron, orzeszkach ziemnych, czarnej porzeczce, truskawkach, malinach i morwie. Drugi jest obecny w czarnych jagodach, liściach winogronach i korze indyjskiego drzewa kino (stosowanego od stuleci w tradycyjnej medycynie ajurwedyjskiej). Wydaje się, że największe korzyści dla mózgu przynoszą, gdy oddziałują synergistycznie z resweratrolem¹⁷.
  • Sugerowana dawka dzienna: 150-500 mg resweratrolu, 100-500 mg pterostylbenu.

Ziołowe wsparcie w chorobie Parkinsona

Japońscy naukowcy dowiedli, że magnolol – substancja, która pochodzi z kory drzewa magnolii – poprzez mechanizm antyoksydacyjny działa ochronnie w modelach choroby Parkinsona in vivo, jak i in vitro¹⁸.

Jednak Hindusi dowiedli, że magnolia może zrobić dużo więcej. Okazuje się, że inny jej składnik czynny – honokiol przenika barierę krew-mózg i może z łatwością leczyć stany w mózgu. Substancja ta znacznie zmniejsza produkcję cytokin prozapalnych i enzymów zapalnych w mikrogleju stymulowanym lipopolisacharydami.

Zdaniem badaczy z Narodowego Centrum Badań Mózgu w Manesar w Indiach oznacza to, że podawanie tradycyjnego leku stosowanego dotychczas do leczenia astmy może odwrócić zapalenie mózgu, które powoduje uszkodzenia komórek nerwowych, przez co uznawane jest za główny czynnik w chorobie Parkinsona oraz przy stwardnieniu rozsianym¹⁹.

O tym, że miłorząb japoński ma korzystny wpływ na ludzki mózg, nie trzeba nikogo przekonywać. Warto jednak wspomnieć, że jego neuroprotekcyjne działanie obejmuje nie tylko pamięć – najnowsze doniesienia potwierdzają, że może on też pomóc cierpiącym na parkinsona. Tym razem było to rządzenie losu. Choroba dziadka dr. Gary’ego Conrada gwałtownie przyspieszyła – nie był już w stanie sam jeść, zaczął się też przewracać się przy próbach chodzenia. Jedynym lekiem, jaki przyjmował na swoją chorobę Parkinsona, był Sinemet (karbidopa-lewodopa), który nie łagodził objawów. "Zastanawiałem się wtedy, czy jego upadki mogą być spowodowane zawrotami głowy, a może niewydolnością tętnic, na które potencjalnie może pomóc Ginkgo biloba" – wspomina lekarz. –"Poleciłem mu zacząć od 40 mg miłorzębu 3 razy dziennie. Produkt, który wybrałem, był standaryzowany na zawartość 24% ginkgoflavonglikozydów, 6% laktonów terpenowych i 2% bilobalidu. […] Wyniki były niemal cudowne. W ciągu 6 tygodni nie tylko liczba upadków mojego dziadka dramatycznie się zmniejszyła, ale także jego drżenie poprawiło się o 80-90%".

Zdecydowanie też zmniejszyło się drżenie kończyn i dziadek znów mógł jeść samodzielnie. Ten stan utrzymywał się praktycznie aż do śmierci, która nadeszła 10 lat później²⁰.

Późniejsze badania wykazały, że intuicja nie zawiodła dr. Conrada. W ich toku dowiedziono, że wyciąg z miłorzębu japońskiego ma działanie neuroprotekcyjne w przypadku szczurów, u których wywołano objawy parkinsonizmu poprzez podawanie neurotoksyny 6-hydroksydopaminy (6-OHDA). Poziom ochrony był proporcjonalny do zastosowanej dawki²¹. Uczeni wiążą to przede wszystkim z jego właściwościami przeciwutleniającymi. W podwzgórzu, istocie czarnej i ciele prążkowanym mózgu gryzoni, którym podawano jego ekstrakt, stwierdzono zwiększoną aktywność enzymów antyoksydacyjnych, katalazy i dysmutazy nadtlenkowej²². Niektóre wyniki wskazują też na to, że wyciąg z miłorzębu hamuje aktywność monoaminooksydaz (MAO), enzymów, które rozkładają dopaminę i których poziom u chorych na chorobę Parkinsona jest podwyższony.