Nasze magazyny
Jak pestycydy atakują mitochondria?
Coraz więcej badaczy skłania się ku teorii, zgodnie z którą to narażenie na różnego rodzaju toksyny środowiskowe może odpowiadać za rosnącą zachorowalność na parkinsona. W latach 80. XX w. zauważono bowiem, że u narkomanów neurotoksyna MPTP, wchodząca w skład heroiny, powodowała objawy parkinsonizmu1. Otworzyło to nową erę badań, które wykazały zależność między narażeniem na związki chemiczne a zapadalnością na chorobę.
Szczególnie groźne okazują się tutaj pestycydy, które nie tylko powodują stres oksydacyjny (m.in. obniżając stężenie glutationu), ale również hamują pracę mitochondriów w istocie czarnej i sprzyjają degeneracji neuronów dopaminergicznych. Kalifornijskie badania potwierdziły, że takie substancje jak ziram, maneb i parakwat zwiększają ryzyko zachorowania nawet 3-krotnie, proporcjonalnie do stopnia narażenia na kontakt z nimi2.
Choroba Parkinsona ma również związek ze stosowaniem pestycydów w gospodarstwie domowym. Używanie insektycydów i herbicydów w domu i ogrodzie może podwoić ryzyko zachorowania, dlatego gdy tylko to możliwe, stosuj alternatywne metody ochrony przed szkodnikami.
Szlaki zaangażowane w metabolizm energetyczny i usuwanie resztek komórkowych przez lizosomy odgrywają ważną rolę w ochronie naszego mózgu przed zwyrodnieniem.
Jak się okazuje, procesy te reguluje parkina – białko cytozolowe, uczestniczące również w patogenezie chorobie Parkinsona (odpowiada za akumulację nieprawidłowo pofałdowanych lub toksycznych białek). Jego dysfunkcja sprawia, że uszkodzone mitochondria nie zostają usunięte z komórek nerwowych i tracą połączenie z wspierającymi je lizosomami, co w efekcie zaburza funkcjonowanie synaps i produkcję dopaminy.
Właśnie w tych mechanizmach naukowcy upatrują prawdziwej przyczyny parkinsona. Bo chociaż głównym procesem patologicznym charakteryzującym to schorzenie jest postępująca degeneracja neuronów dopaminergicznych szlaku czarno-prążkowiowego, regulującego koordynację i napęd ruchowy oraz napięcie mięśni szkieletowych1, kluczowe okazuje się dotarcie do źródeł tych nieprawidłowości. Te zaś mogą kryć się w synapsach neuronowych, a konkretnie – w mitochondriach i pęcherzykach synaptycznych, które magazynują neurotransmitery, czyli związki chemiczne, dzięki którym możliwe jest przenoszenie informacji.
Mitochondria - co to takiego?
Mitochondria to dynamiczne organella, tworzące mniej lub bardziej rozbudowaną sieć, która ulega nieustannej przebudowie w zależności od typu komórki, jej etapu rozwoju i wieku, czynników środowiskowych, stanu chorobowego czy też tła genetycznego. Zachowanie właściwej równowagi między procesami fuzji (łączenia sąsiadujących mitochondriów) i fragmentacji oraz między biogenezą (budową) a mitofagią (degradacją uszkodzonych lub zużytych organelli) ma kluczowe znaczenie dla optymalnego funkcjonowania komórki i jej przeżycia2.
Najważniejsza okazuje się tu mitofagia – swego rodzaju mechanizm kontroli jakości mitochondriów, umożliwiający usunięcie tych uszkodzonych i zbędnych. Proces ten jest konieczny do utrzymania puli funkcjonalnych organelli. Mitofagia nasila się szczególnie w warunkach stresowych dla komórki (np. stres oksydacyjny, niedotlenienie, spadek potencjału energetycznego).
Najlepiej scharakteryzowanym szlakiem, na których zachodzi ten proces, jest PINK1/parkina. W zdrowych, spolaryzowanych organellach białko PINK1 lokalizuje się w wewnętrznej błonie mitochondrialnej, a w przypadku niespolaryzowanych – pozostaje na zewnętrznej błonie.
Tak zlokalizowany PINK1 jest sygnałem dla parkiny, która z cytozolu zostaje przekierowana do mitochondriów. Gdy dochodzi do utraty mitochondrialnego potencjału błonowego, parkina kieruje je na drogę mitofagii, zabezpieczając w ten sposób komórkę przed gromadzeniem się niepełnowartościowych organelli3.
Usunięcie dysfunkcyjnych mitochondriów w procesie mitofagii oraz odnowienie ich puli poprzez syntezę białek i lipidów poprzez biogenezę umożliwia zatem kontrolę jakości organelli w obrębie komórki. Dysfunkcje w tych procesach obserwowane są głównie w chorobach neurodegeneracyjnych, sercowo-naczyniowych oraz nowotworowych4.
Co wpływa na cykl życia mitochondriów?
Nieprawidłowe poziomy i aktywność parkiny, a w konsekwencji utrata jej funkcji fizjologicznych, mogą więc przyczyniać się do zaburzeń funkcji i cyklu życiowego mitochondriów.
Właśnie z tym procesem mamy do czynienia w chorobie Parkinsona. Co jednak ciekawe, w początkowej fazie zniszczeniu ulegają nie same neurony, a łączące je synapsy. Większość ich funkcji realizowana jest poprzez uwalnianie i wychwyt zwrotny neuroprzekaźników przechowywanych w pęcherzykach synaptycznych. Ich nieprawidłowa regeneracja odpowiada zaś za zaburzenia neurotransmisji.
Potwierdziło to niedawne badanie, w którym neurony pacjentów z chorobą Parkinsona ze zmutowaną parkiną wykazywały wadliwy recykling w pęcherzykach synaptycznych, co prowadziło do akumulacji toksycznej, utlenionej dopaminy5. Sugeruje to, że dysfunkcja synaps, czyli miejsc połączeń i wymiany substancji między komórkami, odpowiada za niedobór dopaminy i powoduje zwyrodnienie neuronów dopaminergicznych śródmózgowia.
Najprawdopodobniej problemem są zaburzenia w procesie endocytozy pęcherzyków synaptycznych (SVE), który umożliwia neuronom transport substancji, takich jak składniki odżywcze, a następnie regenerację pęcherzyków.
Parkina należy do modyfikatorów białek zaangażowanych w ten mechanizm. Jego dysfunkcja w neuronach dopaminergicznych może prowadzić do zwiększenia poziomu dopaminy w cytozolu. Nagromadzony neuroprzekaźnik nie tylko nie spełnia swojej funkcji, ale też ulega utlenianiu i powoduje dalsze patologiczne zmiany w śródmózgowiu, ponieważ jest traktowany jak stresor6.
Jak nieprawidłowości mitochondriów wpływają na pracę mózgu?
Powyższe dowody wskazują, że dysfunkcja SVE może powodować nieprawidłowe upakowanie dopaminy w pęcherzykach, co prowadzi do zwiększenia jej poziomu w cytozolu, ostatecznie przyczyniając się do neurodegeneracji dopaminergicznej, rozpoczynającej się na zakończeniach aksonów7. Co więcej, utlenianie dopaminy pośredniczy w dysfunkcji mitochondriów i lizosomów w chorobie Parkinsona.
Badania prowadzone na neuronach pacjentów z tym schorzeniem potwierdziły występowanie zależnej od czasu kaskady patologicznych zmian. Rozpoczyna ją mitochondrialny stres oksydacyjny, prowadzący do akumulacji utlenionej dopaminy i ostatecznie skutkujący zmniejszoną aktywnością enzymatyczną glukocerebrozydazy, dysfunkcją lizosomów i akumulacją alfa-synukleiny (białka stanowiącego główny składnik wewnątrzkomórkowych złogów białkowych, nazywanych ciałami Lewy’ego)8.
Jakie znaczenie ma w tym wszystkim dysfunkcja lizosomów? Otóż struktury te są swego rodzaju pomocnikami mitochondriów: przetwarzają i usuwają liczne resztki komórkowe, które gromadzą się podczas normalnego funkcjonowania neuronów, a ponadto dostarczają organellom kluczowe metabolity (aminokwasy), niezbędne do ich funkcjonowania.
By te zależności mogły zachodzić, obie struktury muszą być połączone. Jak się jednak okazuje, w chorobie Parkinsona więź między nimi zostaje zerwana. W neuronach pacjentów zaobserwowano bowiem zaburzenie metabolizmu aminokwasów (ich nagromadzenie w lizosomach oraz niedobór w mitochondriach), co sugeruje brak aktywnej „ścieżki wymiany” między tymi strukturami9. Tu również kluczową rolę odgrywa parkina, która moduluje ich homeostazę poprzez stabilizację połączeń między nimi.
Jak wolne rodniki wpływają na powstawanie choroby Parkinsona?
Ta fascynująca podróż przez najnowsze doniesienia pokazuje, jak pojawiające się badania łączą dysfunkcję synaptyczną, mitochondrialną i lizosomalną jako główne czynniki przyczyniające się do zwyrodnienia neuronów dopaminergicznych śródmózgowia oraz rozwoju choroby Parkinsona. To, że u źródła tych problemów może stać stres oksydacyjny, podejrzewano już dawno.
Wolnorodnikowa teoria przyczyn parkinsona skupia się na tym, że to rodniki hydroksylowe w mózgu hamują aktywność enzymów odpowiedzialnych za metabolizm neuroprzekaźników, w tym dopaminy. Przyczyniają się również do utraty neuronów – w ich reakcji z dopaminą powstaje bowiem neurotoksyczna 6-hydroksydopamina10.
Podejrzenia te potwierdza fakt, że w przebiegu choroby obserwuje się wzrost utleniania białek, lipidów i kwasów nukleinowych oraz spadek stężenia glutationu i enzymów antyoksydacyjnych. U pacjentów z parkinsonem poziom produktów utleniania DNA w istocie czarnej jest wyższy nawet 16 razy11.
Już pod koniec lat 90. przeglądy badań naukowych zaczęły podsumowywać coraz liczniejsze dowody roli mitochondriów w procesie neurodegeneracji, a autorzy przedstawili zarys teorii jej rozwoju opartej na błędnym kole mutacji DNA, spadku energii i uszkodzeniach wywołanych przez wolne rodniki.
Kolejne doniesienia pokazały, że dysfunkcja mitochondrialna i zaburzenia komórkowej produkcji energii odgrywają istotną rolę w postępie choroby Parkinsona. W badaniach stwierdzono, że istota czarna to część mózgu wykazująca największą ilość mutacji mtDNA, a mitochondria u chorych przejawiają pewne niedomagania12.
Kolejne eksperymenty wykazały, że organella pacjentów z chorobą Parkinsona wykazują zahamowanie aktywności, a także względny niedobór kompleksu dehydrogenazy alfa-ketoglutaranu (KGDHC), głównego enzymu występującego w macierzy mitochondrialnej.
KGDHC produkuje dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (NADH) – związek transportujący elektrony, niezbędny w procesie oddychania komórkowego, którego zasoby są znacząco zubożone w pewnych obszarach mózgu chorych na parkinsona13.
Teraz wiemy, że w procesach tych mogą uczestniczyć zaburzenia transportu dopaminy w pęcherzykach synaptycznych oraz zerwane sieci połączeń z lizosomami – najprawdopodobniej te dysfunkcje poprzedzają degenerację i zanik neuronów dopaminergicznych szlaku czarno-prążkowiowego.
Jakie substancje wspierają pracę mózgu?
Wszystkie te odkrycia są cenne, ponieważ przybliżają nas do zrozumienia mechanizmów rozwoju choroby Parkinsona oraz wyznaczają kolejne potencjalne cele terapii. Nim jednak teoria przełoży się na praktykę, pozostaje nam wspieranie struktur nerwowych poprzez odżywianie neuronów i mitochondriów oraz dostarczanie mózgowi związków o właściwościach neuroprotekcyjnych, przeciwzapalnych i przeciwutleniających. Oto niezbędne paliwo, które w kontekście najnowszych doniesień może być skuteczne.
- Koenzym Q10 (CoQ10) to antyoksydant odgrywający ważną rolę w funkcjonowaniu mitochondriów, który może chronić komórki mózgowe przed neurotoksycznością i ekscytotoksycznością. W badaniu na myszach doustna suplementacja koenzymem Q10 spowalniała toksyczny wpływ trucizny znanej z wywoływania u zwierząt zespołu parkinsonowskiego. Po kilku tygodniach narażenia na działanie tej substancji u wszystkich zwierząt spadły stężenia dopaminy i gęstość aksonów dopaminergicznych w obszarach otaczających istotę czarną, ale u gryzoni, którym wcześniej podawano CoQ10, osiągnięto znacznie lepsze wyniki (odpowiednio: 37 i 62%), co potwierdziło, iż deficyt bioenergetyczny jest jednym z komponentów choroby Parkinsona14.
- D-ryboza Ten pięciowęglowy cukier prosty odgrywa ważną rolę w syntezie energetycznej (jako strukturalny komponent ATP odpowiada za magazynowanie energii).
- L-karnityna to związek chemiczny występujący naturalnie u wszystkich gatunków zwierząt, transportuje do mitochondriów tłuszcze do produkcji ATP.
- Kwas alfa-liponowy (ALA) występuje w mitochondriach. W optymalnych warunkach może być produkowany przez organizm na potrzeby jego funkcji metabolicznych, natomiast dostarczany jako suplement działa jako antyoksydant.
- Pirolochinolinochinon (PQQ) Związek ten sprzyja poprawie pracy mitochondriów: nie tylko chroni je przed uszkodzeniami oksydacyjnymi, lecz także stymuluje wzrost nowych organelli15. Mocne dowody wskazują na to, że PQQ może odgrywać istotną rolę w ścieżkach ważnych dla sygnalizacji komórkowej. Testy na zwierzętach pokazały, że chroni on komórki nerwowe przed degeneracją i uszkodzeniami, a nawet sprzyja ich wzrostowi i pomaga w tworzeniu nowych synaps między neuronami, co ma decydujące znaczenie dla pamięci. Obecnie wstępne badania prowadzone na ludziach zaczynają potwierdzać potencjalne korzyści zdrowotne PQQ. Nowe doniesienia sugerują także, iż związek ten może mieć działanie przeciwzapalne, być skutecznym neuroprotektorem (zmniejszającym uszkodzenia mózgu podczas udaru i chroniącym przez nadmierną stymulacją ekscytotoksyczną), jak również stymulatorem czynnika wzrostu nerwów – głównego białka odgrywającego rolę we wzroście i przeżyciu komórek nerwowych16.
- Nat Rev Neurol. 2022 Apr; 18(4):203-20
- FASEB J 2021 Jun; 35(6):e21620; Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2020; 15:235-59; Toxicology 2017 Nov 1; 391:42-53
- Front Aging Neurosci. 2015; 7:248
- Front. Cell Dev. Biol. 8:200. doi: 10.3389/fcell.2020.00200
- Neuron 2023 Dec 6;111(23):3775-3788.e7
- Trends Neurosci. 2019 Feb; 42(2):140-9
- Front Integr Neurosci. 2021; 15:619160
- Science 2017 Sep 22;357(6357):1255-61
- Sci Adv. 2023 Jul 21;9(29):eadh3347
- Br J Pharmacol 2006; 147: S287-96
- Am J Pathol 1999; 154: 1423-9
- Nat Commun, 2016; 7:13548
- Neuroreport, 1994; 5:1009-11; Ann Neurol, 1994; 35:204-10
- Brain Res, 1998; 783:109-14
- Biol Chem, 2010; 285:142-52
- Biosci Biotechnol Biochem, 2016; 80:13-22
- Neurochem Int, 2015; 89:227-33
