Czy można zahamować rozwój raka?

Jedna z najnowszych teorii dotyczących próby sił między układem odpornościowym a nowotworem mówi, że może ona przyjmować 3 formy. Układ immunologiczny może zniszczyć raka, może kontrolować jego wzrost lub też może przegrać z nim walkę, podczas której guz się uzłośliwi.

Wpływ układu odpornościowego na raka

Uczeni z Wydziału Medycyny Uniwersytetu Waszyngtona zdolność odporności do kontrolowania i kształtowania raka, czyli jego immunoedytacji widzą, jako wynik opisanych powyżej procesów¹, które funkcjonują niezależnie lub w sekwencji².

Cała historia terapii nowotworowych dostarcza potwierdzeń dla mechanizmów eliminacji i ucieczki. Pokazują to doskonale eksperymenty na myszach, w których doświadczalne gryzonie z niedoborem odporności rozwijają więcej nowotworów niż ich dzicy pobratymcy, a komórki nowotworowe myszy z niedoborem odporności są bardziej immunogenne (czyli silnie aktywujące układ odpornościowy), niż zwierząt z prawidłową odpornością.

Natomiast o tezie kontrolowania rozwoju nowotworu dotychczas wnioskowano w dużej mierze z obserwacji klinicznych, w tym doniesień o przeszczepach niewykrytego (utajonego) raka od dawcy narządu do biorców z immunosupresją³.

Jednak aż dotąd brakowało dowodów na poparcie tezy o równowadze. Amerykanom bowiem niedawno udało się na mysim modelu pierwotnej kancerogenezy chemicznej wykazać, że uzyskanie (i utrzymanie) stanu równowagi jest możliwe, a co więcej, da się odróżnić od eliminacji i ucieczki. Dzięki temu mogli śledzić losy komórek rakowych oraz działanie układu immunologicznego.

Okazało się, że faktycznie istnieje trzecia droga – odporność może również hamować wzrost raka przez dłuższy czas. W nowoodkrytym stanie równowagi układ immunologiczny zmniejsza zdolność guza do rozrastania się i zabija część komórek nowotworowych.

Wystarczy utrata jednego allelu KAT6A, by czterokrotnie zwiększyła się długość życia w zwierzęcych modelach chłoniaków (średni czas przeżycia myszy wzrósł ze 105 do 413 dni)!

Nie czyni tego jednak na tyle szybko, by zmniejszyć go lub w ogóle zlikwidować. Robi to jednak na tyle sprawnie, że rak nie jest w stanie się powiększać i przechodzi w stan uśpienia. Gdyby udało się osiągnąć taki stan u ludzi, pozwoliłoby to zamienić nowotwory w chroniczne choroby, które da się kontrolować długoterminowo poprzez przyjmowanie leków.

Byłoby to tym słuszniejsze – że jak wierzą naukowcy – ludzki układ immunologiczny nie jest przygotowany na walkę z nowotworami. Te bowiem atakują przede wszystkim osoby starsze, które mają wiek reprodukcyjny już za sobą. Tak więc z ewolucyjnego punktu widzenia obrona przed rakiem nie jest koniecznością⁴.

Leki hamujące rozrost raka

Podobny kierunek obrały badania w dalekiej Australii. Tamtejszy zespół uczonych stworzył nową klasę leków, których zadaniem nie jest niszczenie komórek rakowych, lecz usypianie ich.

KAT6A i KAT6B to białka kontrolujące rozwój embrionalny, które także biorą udział w powstawaniu nowotworów. Okazuje się, że KAT6A jest 12. najczęściej amplifikowanym (wielokrotnie kopiowanym) genem w komórkach nowotworowych.

Dr Tim Thomas i dr Anne Voss od lat badający genetyczne podstawy nowotworzenia wpadli na pomysł, jak wykorzystać białka KAT6 w tej nierównej walce. Odkryli, że wystarczy utrata jednego allelu KAT6A, by czterokrotnie zwiększyła się długość życia w zwierzęcych modelach chłoniaków (średni czas przeżycia myszy wzrósł ze 105 do 413 dni)⁵.

Blokowanie lub usuwanie białek KAT6 jest skuteczniejsze niż istniejące metody leczenia raka, gdyż chemioterapia i radioterapia uszkadzają DNA komórek. Wyłączenie KAT6 nie zabija co prawda żadnych komórek, ale zamiast tego wprowadza komórki nowotworowe w stan uśpienia.

Australijczycy przeanalizowali olbrzymią liczbę związków chemicznych, szukając takich, które hamują działanie KAT6A. Ich wybór padł na bardzo silne, selektywne inhibitory KAT6A i KAT6B, oznaczone WM-8014 i WM-1119.

Badania biochemiczne i strukturalne pokazują, że związki te są odwracalnymi konkurentami acetylokoenzymu A oraz hamują acetylację histonów (zasadowych białek, które wraz z DNA tworzą chromosomy). WM-8014 i WM-1119 wywołują wyjście z cyklu komórkowego i starzenie się komórek bez powodowania uszkodzeń DNA.

Testy dowodzą, że pierwszy nasila starzenie się indukowane onkogenami in vitro oraz w modelu raka wątrobowokomórkowego u ryb z rodziny karpiowatych. Natomiast drugie zatrzymuje postęp chłoniaka u myszy. Obecnie trwają badania nad skutecznością obu leków u ludzi.

Mechanizm działania układu immunologicznego na komórki rakowe

Naukowcy od lat próbują nakłonić układ immunologiczny do rozprawienia się raz na zawsze z nowotworami. Wiemy, że może on wyraźnie rozpoznać komórki rakowe jako różne od zdrowych, ale często mimo to nie jest w stanie powstrzymać ich wzrostu, choć dysponuje oddziałami wyspecjalizowanymi w eliminowaniu zmienionych lub obcych komórek.

Dlaczego nasza odporność w tym przypadku przymyka oko? Nowe badanie przeprowadzone przez naukowców z Memorial Sloan Kettering daje wskazówkę, dlaczego tak się dzieje.

Nowojorczycy odkryli, że neoantygeny prowadzą swoistą zabawę w kotka i myszkę z naszym układem immunologicznym. Cała powierzchnia komórki rakowej jest usiana neoantygenami, czyli antygenami charakterystycznymi dla nowotworów. Wędrujące po ciele limfocyty T mogą przyczepiać się do nich, gdy tylko je mijają.

Dopóki komórki z antygenem immunogennym były obecne w ok. 10% całkowitej liczby komórek rakowych, guzy nadal mogły zostać zniszczone, ale kiedy ich odsetek komórek był mniejszy niż 1% całości, zmiany stawały się niewidzialne

Dotychczas uważano, że jedyną rzeczą, która decyduje o ich sukcesie bądź porażce wobec komórek guza, jest immunogenność neoantygenów, czyli to, jak podejrzane wydają się limfocytom patrolującym organizm.

Jednak wyniki badania przeprowadzonego przez zespół z Memorial Sloan Kettering sugerują, że liczy się również obfitość neoantygenów. Nieoczekiwanie okazuje się, że układ odpornościowy nie niszczy komórek, w których zachodzi ekspresja nawet wysoce immunogennych neoantygenów, o ile występują w niewielkiej ilości. W jakiś sposób nawet te wyraźnie zmienione zostają przeoczone i oszczędzone.

Uczeni zauważyli, że jeśli immunogenny antygen był obecny na większości lub wszystkich komórkach guza, układ odpornościowy go niszczył. Natomiast gdy zaczęli zmieniać liczbę unikalnych antygenów oraz proporcje komórek niosących każdy antygen i podali je myszom, sytuacja ulegała zmianie.

Dopóki komórki z antygenem immunogennym były obecne w ok. 10% całkowitej liczby komórek rakowych, guzy nadal mogły zostać zniszczone, ale kiedy odsetek komórek z antygenem immunogennym był mniejszy niż 1% całości, zmiany stawały się niewidzialne.

Zdaniem badaczy można to porównać do szukania igły w stogu siana – znalezienie tego 1% jest z góry skazane na niepowodzenie. A mówiąc językiem medycyny, liczba neoantygenów jest zbyt niska, by wygenerować skuteczną odpowiedź immunologiczną⁶.

Problem z limfocytami T jest jeszcze jeden. Otóż, choć są wyspecjalizowane w namierzaniu obcych antygenów i w takiej sytuacji natychmiastowo biorą je pod straż, to z jakiegoś powodu w przypadku komórek rakowych szybko tracą zapał i pozwalają guzowi rosnąć.

Dlaczego tak się dzieje? Ta zagadka nie daje spokoju uczonym od ponad 50 lat. Jednak dziś zdają się być bliżej odpowiedzi niż Ingegerd i Karl Hellströmowie, pierwsi immunolodzy, którzy zwrócili na ten fakt uwagę.

Otóż jak pokazują najnowsze badania limfocyty T, gdy dotrą do tkanki nowotworowej, przechodzą przez kolejne fale różnicowania. Korzystając z mysich modeli raka, zespół onkologów odkrył, że stają się dysfunkcyjne na wczesnym etapie rozwoju guza, ale ich los na tym etapie jeszcze można odwrócić, przeprogramowując je do walki z rakiem.

Później, po dalszym różnicowaniu, komórki przywiązują się do złych nawyków, można by rzec – "kostnieją"⁷. – Nawet jeśli je wyjmiesz i zaparkujesz w całkowicie normalnym środowisku, nadal nie wracają do zdrowia – tłumaczą dr Mary Philip i dr Andrea Schietinger prowadzący badania.

– To sugeruje, że jest to coś epigenetycznego. Ich zdaniem ma to ścisły związek ze zmianami w sposobie, w jaki chromatyna (czyli włóknista substancja występująca w jądrze komórkowym, zbudowana z DNA, histonów, która stanowi główny składnik chromosomów) jest upakowana w komórkach.

Jak dowiodły badaczki, określone stany chromatyny rzeczywiście korelują z tym, czy dysfunkcja limfocytów T była plastyczna, czy utrwalona. Po prostu po dłuższym pobycie w guzie geny receptorów hamujących, które wyłączają limfocyty T, stają się szeroko otwarte.

Teraz pozostaje pytanie, czy naukowcy będą umieli otworzyć te odpowiedzialne za mordercze instynkty limfocytów. Jest to o tyle prostsze, że Amerykanki zidentyfikowały markery powierzchni komórek, które są ściśle skorelowane z wewnętrznymi zmianami chromatyny, a także z terapeutyczną reprogramowalnością limfocytów T.

Prawdopodobnie można by tchnąć życie z powrotem w dysfunkcjonalne limfocyty T, dodając leki ukierunkowane na określone czynniki transkrypcyjne, które kontrolują różnicowanie komórek.

Zespół odkrył, że podanie myszom 2 takich leków może blokować limfocyty T przed wejściem w utrwalony stan dysfunkcyjny. Można je było wówczas łatwiej przeprogramować, aby w swoich modelach stawały do walki z rakiem.

Jednak jak mówi dr Schietinger, to wszystko zaledwie uchyla drzwi innym lekarzom, by spojrzeli na dysfunkcyjne limfocyty i zapytali: "Macie wysoki poziom PD-1 (cząsteczki hamujące odpowiedź przeciwnowotworową), ale spójrzmy teraz na inne znaczniki i zobaczmy, czy potrzebujecie czegoś innego, żeby się wreszcie ruszyć i zaatakować ten guz".

 

Ozonoterapia a nowotwór

W wielu klinikach na świecie stosuje się ozonoterapię jaką metodę wspierającą leczenie raka. Naukowcy Uniwersytetu w Sienie sugerowali, że przeciwnowotworowe działanie ozonu może wynikać m.in. z jego aktywacji wzrostu czynnika martwicy nowotworów (TNF), który bierze udział w niszczeniu komórek rakowych⁸.

Z kolei przegląd badań in vitro i na zwierzętach, a także pojedyncze raporty kliniczne sugerują potencjalną rolę ozonu jako środka do wzmacniania efektów radioterapii i/lub chemioterapii.

Potwierdzono też zdolność tego gazu do wywoływania bezpośredniego uszkodzenia komórek nowotworowych oraz jego wpływ na modyfikację krzywej dysocjacji hemoglobiny, poziomy 2,3-difosfoglicerynianu, przepływ krwi i niedotlenienie guza, które zapewniają potencjalnie korzystne efekty podczas leczenia raka⁹.

Ponadto miejscowa ozonoterapia może przyspieszyć gojenie po resekcji guza, co pozwala uniknąć opóźnień w rozpoczęciu radioterapii i chemioterapii. Wydaje się to potwierdzać przeprowadzony na Kubie eksperyment na szczurach, który wykazał, że gaz ten neutralizuje toksyczne działanie chemioterapii (cisplatyna) i redukuje uszkodzenia nerek nią spowodowane¹⁰.

Z kolei małe hiszpańskie studium dotyczące połączenia ozonoterapii i radioterapii u pacjentów z nowotworami głowy i szyi dowiodło, że "ozonoterapia może polepszyć przepływ krwi i jej oksygenację w niektórych tkankach"¹¹.