Test na zakażenie HCV pomoże w efektywniejszym leczeniu chorych z nowotworem wątrobowokomórkowym

Pierwotny rak wątrobowokomórkowy (hepatocellular cancer, HCC) zajmuje 5. miejsce na liście nowotworów pod względem zapadalności i 2. pod względem częstości zgonów spowodowanych nimi globalnie. Co roku diagnozuje się go u 854 tys. ludzi. Rocznie zabija 810 tys. osób. Stanowi ok. 90% wszystkich pierwotnych nowotworów złośliwych wątroby. Zapadalność na niego wzrasta wraz z wiekiem w całej populacji, osiągając szczyt ok. 70. r.ż. Częściej chorują mężczyźni (79%).

Blisko w 90% przypadków rozwija się na podłożu marskości wątroby. Nie daje żadnych charakterystycznych objawów. Dlatego wykrywany jest najczęściej przypadkowo w późnym stadium rozwoju, co wiąże się ze złymi rokowaniami. Charakteryzuje się dużą śmiertelnością i jednym z najniższych wskaźników przeżycia pięcioletniego w porównaniu z innymi rodzajami nowotworów.

Rak wątrobowokomórkowy - winne mikroby?

Uważa się, że podstawowa przyczyna wzrostu zapadalności na HCC wynika z epidemii zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), której apogeum przypadło w Europie na lata 1940-1960. Odpowiada on za ok. 60% jego przypadków choroby. Innym istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju raka wątrobowokomórkowego w Europie jest wirus zapalenia wątroby typu B (HBV). Do powstania zmian dochodzi przede wszystkim u chorych z marskością pozapalną wątroby (80-90%), która jest związana z zakażeniami HBV i/lub HCV. Trombocytopenia, żylaki przełyku, zaawansowane nadciśnienie wrotne, włóknienie wątroby potwierdzone w badaniu elastograficznym – to dodatkowe czynniki ryzyka rozwoju raka wątrobowokomórkowego.

Za ok. 15% zachorowań na HCC odpowiadają:

• nadużywanie alkoholu (> 50–70 g/dzień zwiększa ryzyko 13-krotnie),
• cukrzyca, otyłość i zespół metaboliczny,
• długotrwała ekspozycja na aflatoksyny (produkty spożywcze zanieczyszczone Aspergillus flavus i Aspergillus parasitivus),
• długotrwałe przyjmowanie preparatów hormonalnych (androgeny, steroidy anaboliczne, środki antykoncepcyjne z estrogenami),
• niektóre leki (np. metotreksat, metyldopa), 
• dziedziczne choroby metaboliczne (hemochromatoza, choroba Wilsona, niedobór alfa-1-antytrypsyny, tyrozynemia typu 1, galaktozemia lub porfiria), 
• przewlekłe choroby wątroby, takie jak autoimmunologiczne zapalenie tego narządu lub jego pierwotna żółciowa marskość oraz transformacja gruczolaków, zwłaszcza typu 2 z mutacją genu beta-kateniny.

Za dodatkowy czynnik ryzyka u chorych z wirusowymi zapaleniami wątroby uznaje się niealkoholowe stłuszczenie wątroby (NAFLD).

Jak można się zakazić wirusem HCV?

W Polsce według szacunków jest ok. 150 tys. osób zakażonych wirusem HCV, z czego ok. 80% nie jest tego świadome. Między innymi z tego powodu rak wątrobowokomórkowy jest zwykle diagnozowany w stadium zaawansowanym. – Chorzy są najczęściej zaskoczeni diagnozą i bardzo rzadko świadomi swojego zakażenia wirusem – wyjaśnia Barbara Pepke, prezes Fundacji Gwiazda Nadziei.

Wirus zapalenia wątroby typu C odpowiada za ok. 60% przypadków choroby

– Często są rozżaleni i pytają, dlaczego żaden lekarz nie zlecił w odpowiednim momencie badań w kierunku HCV. Kolejny problem wynika z pierwszego. Pacjent późno zdiagnozowany, ze względu na stan zaawansowania nowotworu często spotyka się z odmową dotyczącą poszczególnych opcji terapeutycznych. Nie może być operowany i szuka leczenia, błąkając się między ośrodkami. Często zmuszony jest wykonywać badania na własny koszt, a nie są one tanie. A przecież wielu z tych ludzi zostało zakażonych HCV bądź HBV w placówkach medycznych. Są ofiarami zaniedbań systemu.

Warto przy tym wspomnieć, że zarazić można się również podczas korzystania z usług fryzjerów, kosmetyczek, w czasie wykonywania tatuażu lub piercing, bądź innych modyfikacji ciała.

Jak diagnozować HCV?

– W Polsce rocznie na raka wątroby zapada 3 tys. osób, co najmniej 60-70% tych zachorowań wiąże się z zakażeniem HCV. Nowotwór co roku zabija ok. 2 tys. chorych. Prawda jest taka, że ci ludzie wcale nie muszą umierać. Wystarczy, że będziemy prowadzić badania przesiewowe i leczyć wykryte zakażenia – podkreślał w czasie panelu "W jaki sposób efektywnie wyeliminować HCV oraz skutecznie leczyć raka wątrobowokomórkowego. Nadzieje i trudności" dr Janusz Meder, prezes stowarzyszenia Polska Unia Onkologii.

To istotne słowa, bo akurat w przypadku jakiejkolwiek choroby, znaleźć prostszą ścieżkę diagnostyczną niż ta, która jest dostępna i, co ważniejsze, może ochronić przed HCC.

– Do zdiagnozowania HCV potrzebne są 2 testy: pierwszy na przeciwciała anty-HCV, który przy zakupach masowych kosztuje kilka złotych, i później w poradni hepatologicznej potwierdzenie czynnego zakażenia HCV, czyli wykrycie kwasu nukleinowego HCV RNA. To drugie badanie jest o tyle istotne, że ok. 30-40% pacjentów z anty-HCV to osoby, które same wyeliminowały tego wirusa. Taka szybka, dwuetapowa ścieżka otwiera nam drogę do nowoczesnych terapii stosowanych w leczeniu HCV. Co ważne, dają one 99% szans na wyleczenie pacjenta. Leczenie HCV polega na podawaniu leku przez 2 lub 3 miesiące w warunkach ambulatoryjnych. Jest bezpłatne, prowadzone w ramach programów terapeutycznych i dostępne od ręki – pacjent nie musi czekać – mówi prof. dr hab. n. med. Krzysztof Tomasiewicz, kierownik Kliniki Chorób Zakaźnych Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.

Jednak, aby móc wykorzystać prostotę diagnozy i dostępność leczenia, ktoś musi wpaść na pomysł, by daną osobę przebadać w kierunku HCV. Niestety wielu lekarzy lekceważy informacje o podwyższonych poziomach aminotransferaz, tłumacząc pacjentom, że "taka ich uroda" lub, że nadużywają alkoholu. Tymczasem, zamiast dzielić się swoimi przypuszczeniami, lepiej skierować pacjenta na badanie przeciwciał anty-HCV.

Test ten powinien być wykonywany rutynowo co jakiś czas, bowiem wiele osób zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C ma prawidłowe enzymy wątrobowe i nie zgłasza żadnych dolegliwości. U nich choroba rozwija się wyjątkowo podstępnie, doprowadzając do stopnia zaawansowanego włóknienia bez etapów pośrednich. Jedynym sposobem na wykrycie osób żyjących z niezdiagnozowanym HCV jest powszechne testowanie.

Natomiast w grupach ryzyka (takich jak np. zakażenie wirusem zapalenia wątroby, marskość tego narządu, NAFLD) istotna jest diagnostyka obrazowa.

– Badania przesiewowe w kierunku HCC u pacjentów z grup ryzyka pozwalają na wcześniejsze wykrycie tego nowotworu, a co za tym idzie, zwiększają szanse na całkowite wyleczenie. Najczęściej zalecanym badaniem w grupach ryzyka jest USG wykonywane co 6–12 miesięcy – tak w raporcie pt. "Leczenie raka wątrobowokomórkowego Praktyka. Trudności. Nadzieje" pisze dr n. med. Leszek Kraj, onkolog kliniczny, adiunkt w Klinice Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

Niestety w Polsce brakuje jasno sprecyzowanych i dostępnych programów badań przesiewowych w tym zakresie.

Pademia a diagnozowanie raka wątrobowokomórkowego

Koronawirus bardzo skomplikował leczenie i diagnostykę. Zaniechano testów innych niż na covid-19. Ponadto w związku z pandemią przez znaczną część 2020 r. zawieszono obowiązek sprawozdawczy dotyczący list oczekujących na terapię.

Z danych ministerstwa za 2021 r. wynika, że było prawie o 30% mniej rozpoznań tego nowotworu. Niestety nie znaczy to, że liczba raków wątrobowokomórkowych się zmniejszyła, a jedynie, że było 30% mniej rozpoznań. Ci pacjenci trafią do lekarzy w kolejnych latach, z bardziej zaawansowanymi procesami nowotworowymi.

– Wbrew temu, co mówią statystyki, my widzimy, że rośnie zachorowalność na ten nowotwór, a co za tym idzie – śmiertelność. Patrząc na dane światowe, można stwierdzić, że będzie rosnąć – przestrzegała dr Joanna Streb, ze Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie, konsultant wojewódzki w dziedzinie onkologii klinicznej w czasie konferencji Priorytety w Ochronie Zdrowia 2022.

– I dlatego tym bardziej w najbliższej przyszłości będzie potrzebna terapia dla tej grupy pacjentów z chorobą zaawansowaną, w której nie ma możliwości zastosowania leczenia miejscowego – podkreśla dr n. med. Leszek Kraj.

Jakie są rokowania w przypadku HCC?

Wątroba jest narządem o znacznej rezerwie funkcjonalnej i uszkodzenie nawet dużej jej części początkowo nie zakłóca funkcjonowania tego organu. Tak więc w początkowych etapach choroby HCC rozwija się bezobjawowo lub skąpoobjawowo. Małe guzy są wykrywane przypadkowo w badaniach obrazowych (np. USG) wykonywanych z innych przyczyn. Proces nowotworzenia polegający na przekształceniu się guzka regeneracyjnego w raka wątrobowokomórkowego trwa najczęściej 4-12 miesięcy.

W Polsce w przypadku stwierdzenia rozsiewu pozawątrobowego, nawet u pacjentów w dobrym stanie ogólnym i z zachowaną funkcją wątroby, jedynym postępowaniem jest leczenie objawowe

Rokowanie w tym nowotworze zależy od stopnia zaawansowania oraz zastosowanej metody leczenia. Stopień zaawansowania mierzony jest za pomocą klasyfikacji BCLC, w której 0 oznacza bardzo wczesny stopień, A – wczesny, B – średnio zaawansowany, C – zaawansowany oraz D – końcowy. 5-letnie przeżycie pacjentów z HCC nie przekracza 10%, a średni czas przeżycia chorych niekwalifikujących się do leczenia miejscowego wynosi zaledwie kilka miesięcy. Po resekcji wątroby 5-letnie przeżycie wynosi ok. 34–65%. Po przeszczepieniu wątroby odsetek 5-letnich przeżyć wzrasta do ok. 80%. Pacjenci z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym w stopniu C mają gorsze rokowania. Oczekiwana długość ich przeżycia wynosi ok. 6–8 miesięcy (mediana), a roczna przeżywalność – ok. 25% – wyjaśnia współautorka raportu Izabela Obarska, ekspert systemu ochrony zdrowia w zakresie polityki lekowej, refundacji i dostępności rynkowej.

Najkorzystniejsze rokowania mają chorzy kwalifikujący się do operacji chirurgicznej, przeszczepu wątroby lub pacjenci, u których nowotwór został wykryty na tyle wczesnym stadium rozwoju, że można zastosować miejscowe leczenie zabiegowe (ablacje, chemoembolizacje).

Jakie są opcje leczenia HCC w Polsce i na świecie?

Terapia systemowa jest strategią leczenia rekomendowaną jako najlepsza opcja dla chorych w stopniu C zaawansowania według BCLC, ale jest również właściwa dla pacjentów na wcześniejszych etapach – przede wszystkim w stopniu B, niekwalifikujących się do leczenia lokoregionalnego. Może być także stosowana u wybranych chorych w stopniu D, o parametrach choroby zbliżonych do zaawansowania w stopniu C. Obecnie w naszym kraju standardem leczenia chorych z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym, niekwalifikujących się do leczenia miejscowego ani lokoregionalnego, jest monoterapia lekiem ukierunkowanym molekularnie – sorafenibem. Jednak jego refundacja ograniczona jest wyłącznie do chorych bez przerzutów. Z tego powodu znaczna część polskich pacjentów z zaawansowanym HCC nie ma obecnie dostępu do żadnej aktywnej terapii!

Wyjątek stanowi chemioterapia (najczęściej doksorubicyną w monoterapii), której stosowanie, z uwagi na ograniczoną skuteczność, nie jest rekomendowane.

Dlatego w przypadku stwierdzenia rozsiewu pozawątrobowego, nawet u pacjentów w dobrym stanie ogólnym i z zachowaną funkcją wątroby, jedynym postępowaniem jest leczenie objawowe.

Tymczasem na świecie chorzy mogą korzystać z innych opcji, m.in. połączenia 2 przeciwciał: atezolizumabu z bewacyzumabem, co daje 10-procentową całkowitą odpowiedź. Możliwe jest też leczenie w drugim rzucie, po sorafenibie, kabozantynibem.

2 lata temu amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła stosowanie atezolizumabu w połączeniu z bewacyzumabem u pacjentów z nieoperacyjnym lub uogólnionym rakiem wątrobowokomórkowym, którzy nie otrzymywali uprzednio terapii systemowej.

– To nowy standard leczenia, jakim jest połączenie immunoterapii z leczeniem antyangiogennym – mówi dr. n. med. Leszek Kraj.

W wytycznych Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO) zawarta jest punktacja oceniającą wartość kliniczną danego leczenia w kontekście innych terapii dostępnych w danej chorobie.

– Leki, które mają 4 lub 5 punktów, to są terapie, które niezwłocznie powinny być dostępne. Na tym tle nowa terapia otrzymała 5 punktów, co się bardzo rzadko zdarza, to pokazuje ogromną potencjalną skuteczność takiego leczenia – dodaje onkolog.

Tymczasem w Polsce w programie lekowym pojawił się kabozantynib. Nie ma jednak nadal atezolizumabu i bewacyzumabu – leków, w przypadku których badanie III fazy IMbrave150 wykazało istotną poprawę całkowitego czasu przeżycia i przeżycia wolnego od progresji choroby w stosunku do sorafenibu po medianie 8,6 miesiąca obserwacji.

Jakie zmiany powinny zostać wprowadzone w leczeniu chorych z rakiem wątrobowokomórkowym?

Jak widać, polski program terapeutyczny leczenia raka wątrobowokomórkowego ma dosyć duże ograniczenia. Po pierwsze, z powodu ograniczonej diagnostyki, która pozwoliłaby wykrywać infekcję wirusami zapalenia wątroby, nim przyczyni się ona do powstania nowotworu. Po drugie, ze względu na zawężone kryteria kwalifikacji (brak możliwości leczenia pacjentów ze zmianami pozawątrobowymi). Po trzecie, z powodu braku refundacji, zarejestrowanych, bardziej nowoczesnych leków. Przeciętnego chorego nie stać na opłacenie innowacyjnej terapii z własnej kieszeni. To wszystko przyczynia się do wysokiej śmiertelności pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym.

– Liczba ośrodków uczestniczących w programach lekowych jest faktycznie zbyt mała. Do tego pacjentom brakuje konkretnej, jasnej informacji, które z ośrodków onkologicznych już biorą udział w programach lekowych. Brakuje też współpracy między specjalistami: onkologiem, radiologiem, chirurgiem. Pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym błąkają się między placówkami w poszukiwaniu pomocy, czują się zostawieni sami sobie. Często są to pacjenci w tak późnym stadium choroby, że większość lekarzy, do których trafiają, rozkłada ręce. Najczęściej rozsianie nowotworu nie pozwala na podanie im refundowanego sorafenibu. Dlatego tak duże nadzieje chorzy pokładają w nowych terapiach, które czekają na refundację – powiedziała podczas prezentacji raportu Barbara Pepke, prezes Fundacji Gwiazda Nadziei.

Być może zamiast dodatków covidowych i zachęcania społeczeństwa do testowania się w kółko na obecność koronawirusa, organy decyzyjne mogłyby przesunąć środki na refundację nowoczesnych leków oraz propagować regularne wykonywanie prostego i taniego testu na przeciwciała HCV, dzięki któremu można uniknąć śmierci?