Czy probiotyki mogą znaleźć zastosowanie w profilaktyce i leczeniu astmy oskrzelowej?

Najnowsze dane z badań klinicznych i przeprowadzonych z zastosowaniem mysich modeli astmy alergicznej wskazują, że probiotyki mają wysoki potencjał terapeutyczny.

Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania z udziałem ludzi wykazały, że połączenie wieloszczepowych probiotyków z prebiotykami dało obiecujące wyniki w leczeniu klinicznych objawów astmy.

Wydaje się zatem, że suplementacja probiotykami jest bezpieczna i znacząco zmniejsza częstość zaostrzeń astmy, a także poprawia parametry wymuszonej objętości wydechowej i szczytowego przepływu wydechowego oraz w większym stopniu łagodzi stan zapalny.

Ze względu na niewielką liczbę dostępnych badań klinicznych oraz stosowanie szerokiej gamy mikroorganizmów probiotycznych i metod oceny, nie jest jednak możliwe wyciągnięcie jednoznacznych wniosków dotyczących stosowania probiotyków w leczeniu astmy.

Według danych Global Burden of Disease Study, w 2019 roku astma dotknęła prawie 270 milionów ludzi. Pomimo złożoności etiologii astmy, w ostatnich latach zidentyfikowano wiele czynników środowiskowych, związanych z rozwojem tej choroby. Jednym z nich jest skład mikroflory jelitowej.

Badania kliniczne przeprowadzone w Szwecji, Wielkiej Brytanii i Japonii wykazały obecność wysokiego poziomu Clostridium i niskiego poziomu Bifidobacterium u niemowląt, u których później rozwinęły się alergie.

Wiadomo również, że probiotyki wpływają na limfocyty NK, makrofagi, monocyty i limfocyty T pomocnicze typu 17 (Th17), stwierdzono ponadto, że szczepy Lactobacillus paracasei, stosowane w produktach komercyjnych, zwiększają ekspresję czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), interleukin IL-6 i IL-8, regulując w ten sposób odpowiedź przeciwdrobnoustrojową. Wykazano również, że komórki dendrytyczne (DC) hodowane w obecności Lactobacillus casei i Lactobacillus reuteri pobudzają aktywność niektórych podrodzajów limfocytów T.

Czytaj również: Naturalne metody leczenia astmy i duszności

Bakterie Lactobacillus działają głównie poprzez stymulację komórek dendrytycznych do wydzielania specyficznych interleukin, podczas gdy szczepy Bifidobacterium są bardziej związane z indukcją odpowiedzi przeciwzapalnej i regulacyjnej za pośrednictwem limfocytów Treg (to rodzaj limfocytów regulatorowych, odpowiedzialnych za hamowanie zbyt silnej odpowiedzi immunologicznej, która mogłaby przerodzić się w autoagresję).

Ogólnie rzecz biorąc, probiotyki stymulują wydzielanie cytokin i wspierają odporność gospodarza. Lactobacillus acidophilus zmniejsza dodatkowo wydzielanie przeciwciał IgE (to przeciwciała zaangażowane m.in. w reakcje alergiczne). Ponadto Lactobacillaceae syntetyzują witaminy, takie jak B12, B9, B7 oraz wspomagają wchłanianie magnezu, wapnia i żelaza przez gospodarza.

W niniejszym opracowaniu dokonano przeglądu najnowszych danych, dotyczących roli probiotyków w zapobieganiu i leczeniu astmy oraz wpływu wybranych szczepów bakteryjnych na przebieg astmy oskrzelowej.

Czym jest astma?

Objawy astmy wywołane są przez przewlekły stan zapalny dróg oddechowych, który nasilają liczne cytokiny, wydzielane przez komórki, takie jak makrofagi, eozynofile, neutrofile i limfocyty (to rodzaje białych krwinek).

Mogą one uszkadzać nabłonek oddechowy i inne struktury dróg oddechowych oraz nasilać przebudowę drzewa oskrzelowego (to m.in. zmiany w komórkach nabłonka, w tym wzrost liczby komórek wydzielających śluz, przerost mięśni gładkich oskrzeli i włóknienie tkanek oskrzeli ).

Pacjenci doświadczają nadmiernego skurczu oskrzeli, objawiającego się epizodami duszności z towarzyszącym świszczącym oddechem i kaszlem, szczególnie w nocy i rano. Kaszel, bez innych objawów, może być jedynym objawem choroby u dzieci – to tzw. kaszlowy wariant astmy.

Czytaj również: Astma, trądzik, egzema - te choroby rodzą się w jelitach

W przebiegu astmy warstwa błony śluzowej pogrubia się, a warstwa mięśni gładkich ulega przerostowi. Dodatkowo przedłużający się stan zapalny powoduje podnabłonkowe zwłóknienie drzewa oskrzelowego, zmniejszając jego elastyczność i uniemożliwiając sprawne kurczenie się i rozkurczanie oskrzeli.

Klasycznie astmę dzieli się na alergiczną i niealergiczną. Różnią się one wiekiem wystąpienia, czynnikiem powodującym zaostrzenia, wywiadem rodzinnym i obecnością przeciwciał klasy IgE.

Astmę oskrzelową można również podzielić na trzy typy na podstawie profilu komórkowego: eozynofilową, neutrofilową i mieszaną eozynofilową-neutrofilową. Jednak wiele typów astmy nie odpowiada bezpośrednio tej klasyfikacji. W praktyce klinicznej astma jest zwykle klasyfikowana na podstawie stopnia kontroli jej objawów, co może być również wykorzystywane do wskazania sukcesu terapeutycznego.

Czytaj również: Alergia i astma: 17 sposobów na złagodzenie objawów

Sposoby leczenia astmy

Przez lata leczenie astmy koncentrowało się głównie na łagodzeniu objawów choroby. Istniejące leki można podzielić na kontrolujące, rozszerzające oskrzela i wspomagające, w zależności od roli, jaką odgrywają.

Są to głównie leki przyjmowane na stałe, mające na celu trwałe kontrolowanie choroby (wziewne glikokortykosteroidy, długo działający beta-2-agoniści i leki przeciwleukotrienowe).

Inne leki, takie jak wziewni krótko działający beta-2-agoniści, leki antycholinergiczne i doustne kortykosteroidy, mogą być przyjmowane przez pacjenta doraźnie, w celu zapewnienia ulgi podczas ataku choroby.

Wreszcie, przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko ludzkiej immunoglobulinie IgE, interleukinie IL-5 lub receptorowi IL-5 i IL-4, mogą być również stosowane jako dodatek do standardowych leków w ciężkich przypadkach lub gdy objawy utrzymują się pomimo stosowania innych leków.

Wybór leków i dawek zależy od przebiegu choroby i wieku pacjenta, a opóźnienie w rozpoczęciu leczenia może mieć na nie wpływ. Co więcej, początkowa terapia ulega modyfikacji z czasem, w zależności od reakcji pacjenta.

Zaburzenia mikrobioty w astmie

Choroby układu oddechowego, w tym astma oskrzelowa, mogą być wywoływane przez zaburzenia w subpopulacji mikroorganizmów w płucach. Badanie z 2015 roku wykazało, że zwiększona liczba bakterii Proteobacteria w dolnych drogach oddechowych jest związana z gorszą kontrolą astmy i występowaniem zaostrzeń, a towarzyszy jej ekspresja genów, związanych z aktywnością limfocytów Th17.

Co ciekawe, astmatycy często mają mniej bakterii z rodziny Lactobacillaceae, które są ważne dla rozwoju limfocytów T regulatorowych i przy tym zbyt dużo bakterii Haemophilus i Neisseria.

W związku z tym możliwe jest, że odpowiednie stosowanie probiotyków zawierających Lactobacillaceae może mieć korzystny wpływ na mikrobiom, a tym samym wspomagać kontrolowanie astmy.

Dowiedziono, że zaburzenia mikroflory jelitowej we wczesnym okresie życia są związane z rozwojem astmy u dorosłych. Badania wskazują również, że pacjenci cierpiący na choroby przewodu pokarmowego są bardziej narażeni na choroby układu oddechowego, a niektóre bakterie obecne w układzie oddechowym i pokarmowym noworodków sprzyjają dojrzewaniu układu odpornościowego i chronią przed rozwojem astmy.

Czytaj również: Probiotyki i prebiotyki - przyjaciele jelit

Probiotyki w leczeniu astmy

Przeprowadzono badania nad wpływem Lactobacillus paracasei, Lactobacillus fermentum i kombinacji obu szczepów na nasilenie objawów astmy u dzieci oraz na poziom markerów układu odpornościowego. W badaniu wzięło udział 152 pacjentów z astmą sporadyczną lub umiarkowaną. Uczestnicy otrzymywali probiotyki przez trzy miesiące.

Nasilenie objawów choroby zmniejszyło się po terapii we wszystkich grupach, otrzymujących probiotyki. Dodatkowo, u dzieci przyjmujących oba szczepy probiotycznych bakterii, wartości szczytowego przepływu wydechowego (PEF, to maksymalna prędkość przepływu powietrza, jaką można uzyskać podczas wydechu, parametr oznaczany w celu oceny stanu pacjentów m.in. z astmą) uległy znacznej poprawie. Grupa ta wykazała również znaczące zmniejszenie stężenia immunoglobuliny IgE we krwi.

Grupy otrzymujące probiotyki miały także niższą zawartość bakterii Clostridium w stolcu w porównaniu do grupy placebo, choć różnica była nieistotna statystycznie. We wszystkich grupach otrzymujących bakterie, wartości testu kontroli astmy u dzieci (C-ACT, test składający się z pytań do dziecka i rodzica, służący diagnozie i kontroli leczenia astmy) wzrosły, a objawy uległy zmniejszeniu.

Opisane badanie kliniczne potwierdziło, że oba szczepy mogą zmniejszyć nasilenie astmy u dzieci, niezależnie od stosowanych leków, a efekty były najbardziej wyraźne, gdy podawano je w połączeniu.

Może to wynikać z faktu, że mikrobiom różni się u poszczególnych osób i być może zastosowanie dwóch podobnych, korzystnych szczepów, zwiększa szansę, że przynajmniej jeden z nich dostosuje się do mikroflory konkretnego pacjenta i będzie ją modulował.

Randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą objęło 422 dzieci, otrzymujących probiotyki dwa razy dziennie przez osiem tygodni.

Autorzy badania stwierdzili, że suplementacja probiotykami jest bezpieczna i zmniejsza częstotliwość zaostrzeń astmy o ponad jedną trzecią. W innym badaniu oceniano z kolei skuteczność Lactobacillus reuteri jako terapii wspomagającej w leczeniu dzieci i młodzieży z astmą.

Pilotażowe badanie obejmowało 30 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat. Astmatyków zbadano po co najmniej 60 dniach i zaobserwowano wzrost wyników testów kontroli astmy i zmniejszenie liczby objawów w grupie suplementacji probiotykami. W grupie tej zaobserwowano również wzrost wartości PEF.

Przeprowadzono także randomizowane, kontrolowane badanie z podwójnie ślepą próbą w celu ustalenia, czy podawanie probiotyków, zawierających Lactobacillus rhamnosus w pierwszych 6 miesiącach życia, zmniejsza ryzyko rozwoju astmy, alergicznego zapalenia skóry i nieżytu nosa u dzieci.

W badaniu wzięło udział 184 małych pacjentów, otrzymujących probiotyk i inulinę (stanowi ona pożywkę dla bakterii) codziennie przez pierwsze sześć miesięcy życia. W przypadku niemowląt z grupy wysokiego ryzyka, wczesne podawanie suplementów probiotycznych nie zapobiegło jednak rozwojowi astmy w wieku dwóch lat.

Choć badania nad zastosowaniem Lactobacillus rhamnosus i Bifidobacterium lactis u kobiet w ciąży nie wykazały wpływu suplementacji na ryzyko rozwoju astmy, Światowa Organizacja Alergii (WAO) zaleca stosowanie probiotyków u kobiet w ciąży z wysokim ryzykiem urodzenia alergicznego dziecka.

Badanie nad połączeniem kilku probiotyków z budezonidem (lek przeciwalergiczny i przeciwzapalny, stosowany w leczeniu astmy ) dowiodły, że łączne stosowanie suplementów i leku łagodzi objawy astmy poprzez modulację mikrobiomu jelitowego i metabolomu (tj. wszystkich metabolitów) surowicy.

Jednoczesne podawanie probiotyków i leków znacząco zmniejszyło ułamkowy poziom wydychanego tlenku azotu (badanie, służące diagnostyce astmy) po miesiącu stosowania i poprawiło wynik testu kontroli astmy pod koniec interwencji.

Stężenie tlenku azotu w pęcherzykach płucnych zmniejszyło się znacząco po miesiącu stosowania preparatów. Złagodzenie objawów było najbardziej widoczne po zakończeniu eksperymentu, tj. w 90. dniu.

W innym badaniu wzięło udział 40 pacjentów z astmą. Otrzymywali oni jedną kapsułkę wieloszczepowego probiotyku (L. casei, L. acidophilus, L. rhamnosus, L. bulgaricus, B. breve, B. longum, S. thermophilus) i fruktooligosacharydy (pożywka dla bakterii ) przez 8 tygodni.

Przeanalizowano także skuteczność i bezpieczeństwo probiotyku, składającego się z L. casei, L. acidophilus, L. rhamnosus, L. bulgaricus, B. infantis, B. breve, S. thermophilus i fruktooligosacharydu w leczeniu dzieci chorych na astmę.

Sześciomiesięczne badanie kliniczne przeprowadzono z udziałem 100 dzieci w wieku 12 lat i młodszych z astmą łagodną lub umiarkowaną. Dane wykazały, że synbiotyki (połączenie probiotyku z prebiotykiem, czyli pożywką dla bakterii ) znacznie zmniejszają liczbę wizyt ambulatoryjnych w szpitalu z powodu problemów związanych z astmą, jednocześnie rzadko powodując jakiekolwiek skutki uboczne.

Grupa naukowców zbadała również wpływ suplementacji inuliną, z lub bez probiotyku, na poziom SCFA (krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, wytwarzane przez mikrobiotę jelitową) w osoczu, stan zapalny dróg oddechowych, kontrolę astmy i mikrobiom jelitowy u dorosłych astmatyków. W badaniu krzyżowym zastosowano L. Acidophilus, L. rhamnosus GG, B. animalis subspecies lactis i inulinę.

Wzięło w nim udział 17 pacjentów ze stabilną astmą, którzy otrzymywali probiotyki 3 razy dziennie przez 7 dni. Autorzy opisali poprawę w zakresie stanu zapalnego dróg oddechowych, kontroli astmy i składu mikrobiomu jelitowego po podaniu inuliny.

Skuteczność terapii z wykorzystaniem probiotyków

Przeprowadzono metaanalizę badań, dotyczących skuteczności leczenia astmy oskrzelowej u dzieci za pomocą probiotyków. Ich uczestnicy byli w wieku poniżej 18 lat i mieli zdiagnozowaną astmę, a w czasie trwania badania przyjmowali jedynie probiotyki.

Analiza dała niejednoznaczne wyniki – chociaż sugerują one, że stosowanie probiotyków wydaje się mieć pozytywny wpływ na zmniejszenie liczby epizodów astmy u dzieci, metoda oceny i jej jednolitość między badaniami pozostają niejasne, ponieważ probiotyki wydawały się nie mieć żadnego wpływu na parametry C-ACT lub obecność objawów astmy.

Ze względu na niewielką liczbę badań, analiza międzygrupowa nie była możliwa, a na wyniki mogła mieć wpływ różnorodność kliniczna pacjentów, wybór konkretnego szczepu probiotycznego lub czas trwania interwencji.

Dwa badania wykazały jednak poprawę parametrów FEV1 i PEF po zastosowaniu probiotyku. Leczenie przyniosło pozytywne efekty u pacjentów z łagodną astmą, co sugeruje, że wyniki mogą zależeć od stopnia zaawansowania choroby. Stwierdzono również, że wiek i płeć mogą mieć znaczenie. Co więcej, probiotyki znacząco zmniejszyły stężenie interleukiny IL-4 (cytokina biorąca m.in. udział w reakcjach alergicznych ). Zaobserwowano jednak znaczną niejednorodność między badaniami ze względu na stosowanie różnych szczepów probiotyków.

Najnowsza metaanaliza, obejmująca badania z udziałem astmatyków w każdym wieku, wykazała, że szczepy probiotyczne, podawane głównie doustnie, zmniejszają stan zapalny, objawy astmy i liczbę ataków choroby, ale nie wpływają na czynność płuc.

Jakie wnioski płyną z badań?

Dynamiczny wzrost zainteresowania probiotykami i ich potencjałem terapeutycznym w astmie najlepiej ilustruje rosnąca liczba publikacji naukowych na ten temat. W badaniach analizowano zarówno tradycyjne podawanie doustne, jak i bardziej innowacyjne donosowe, a nawet dotchawicze podawanie probiotycznych mikroorganizmów.

Wykazano, że wybrane bakterie probiotyczne wykazują aktywność przeciwzapalną i mogą mieć korzystny wpływ na nadreaktywność dróg oddechowych. Probiotyki zmniejszają stężenie IgE we krwi, ograniczają infiltrację eozynofilów w drogach oddechowych i przywracają równowagę pomiędzy limfocytami Th1 i Th2.

Ponadto, podawanie L. bulgaricus lub L. rhamnosus skutkuje zmniejszeniem wydzielania śluzu w drogach oddechowych, co może przekładać się na poprawę samopoczucia pacjentów w praktyce klinicznej.

Donosowa aplikacja bakterii może przyczynić się do skuteczniejszej stymulacji procesów zachodzących w węzłach chłonnych, ale może skutkować potencjalną nadmierną dystrybucją bakterii w organizmie.

Chociaż badania kliniczne dotyczące stosowania probiotyków w astmie są nieliczne, ich wyniki potwierdzają, że suplementacja probiotykami jest bezpieczna i znacząco zmniejsza częstość zaostrzeń astmy. Stosunkowo niewielka liczba badań wskazuje, że stosowanie probiotyków może poprawić wartości PEF, FEV1 i C-ACT oraz obniżyć poziom IL-4 i IgE we krwi. J

ednak nasze obecne zrozumienie indywidualnej odpowiedzi na terapię probiotykami pozostaje niewystarczające, a niewiele badań klinicznych jest dostępnych, aby wyciągnąć jasne wnioski. W związku z tym potrzebne są dalsze badania w celu potwierdzenia korzystnego wpływu mikroorganizmów, aby można je było uznać za opcje terapeutyczne.

Badania na zwierzętach wskazują, że stosowanie probiotyków może być w przyszłości uznane za leczenie wspomagające astmy. Porównywalne badania kliniczne są jednak nadal stosunkowo nieliczne i niejednoznaczne.

Chociaż wyniki ostatnich badań z udziałem ochotników są zachęcające, konieczna jest dalsza standaryzacja, szczególnie w odniesieniu do schematu leczenia i wyboru szczepów dla określonych grup pacjentów. Należy również określić skuteczność i bezpieczeństwo długotrwałego stosowania probiotyków w określonych schorzeniach.