Groźne efekty uboczne popularnych leków przeciwbólowych

Czy leki mogą zwiększać ryzyko zawału serca?

Przyjmowany przez miliony osób na całym świecie lek może być równie groźny dla serca jak zdyskredytowany Vioxx – który, jak się ocenia, spowodował ok. 140 tys. zawałów i 60 tys. zgonów, zanim wycofano go z rynku. Duże międzynarodowe badanie ujawniło, że diklofenak – czyn­nik przeciwzapalny, występujący w dziesiątkach leków, zarówno na receptę, jak i ogólnie dostęp­nych, takich jak Cataflam i Vol­taren – zwiększa ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, włącznie z zawałami i udarami, o 40%.

Vioxx, lek przeciwartretyczny, wycofany z rynku w 2004 r. w obli­czu dowodów, na to, że wywołuje on zawały, miał tylko nieco wyż­szy wskaźnik ryzyka, wynoszący 45%. Co więcej, diklofenak może podwyższać ryzyko poważnych problemów kardiologicznych nawet w dawkach dostępnych bez recepty¹. Zarówno diklofenak, jak i Vioxx (znany też pod nazwą generyczną rofekoksyb) należą do rodziny nie­steroidowych leków przeciwzapal­nych – grupy farmaceutyków, które również działają przeciwbólowo i przeciwgorączko. NLPZ, używane powszechnie do łagodzenia bólu krzyża, artretyzmu i grypy, należą do leków najszerzej stosowanych na świecie. W Wielkiej Brytanii diklofenak był w 2006 r. naj­częściej przepisywanym lekiem i wypisano na niego niemal 6 mln recept – do tego należy dodać medy­kamenty kupione bez recepty.

Tak szerokie użycie NLPZ ozna­cza, że niepożądane skutki uboczne tych leków również stają się coraz częstsze. Główne działanie niepo­żądane, wiązane z NLPZ, wynika z ich wpływu na przewód pokar­mowy, lecz coraz większy niepokój budzi także ich ryzyko sercowo­-naczyniowe, o którym po raz pierwszy ostrzegano pod koniec lat 90. XX w.². Od tamtej pory ryzyko stało się ono jednym z najszerzej badanych niepożądanych skutków ubocznych leków w historii.

Niepokojąca lista zagrożeń

Przegląd literatury, obejmujący kontrolowane badania obserwa­cyjne, dokonany przez Patricię McGettigan z Hull York Medical School w Hull w Wielkiej Brytanii i przez Davida Henry’ego z Insty­tutu Klinicznych Nauk Ewaluacyj­nych w Toronto w Kanadzie zebrał prace naukowe, obejmujące ponad 2,7 mln osób, poddanych działa­niu tych leków. W odróżnieniu od wcześniejszych przeglądów, ten zawiera aktualne szacunkowe oceny ryzyka sercowo-naczynio­wego wszystkich dostępnych obec­nie NLPZ (jak również wycofanego Vioxx) i porównuje bezpośrednie zagrożenie ze strony każdego z nich. Zawiera także analizę ryzyka sercowo-naczyniowego przy niskich dawkach odpowied­nich leków w celu przybliżenia możliwych skutków stosowania NLPZ dostępnych bez recepty.

Analiza badań McGettingan i Henry’ego wykazały, że wśród najszerzej zbadanych leków Vioxx odznaczał się najwyższym ogólnym ryzykiem dla układu krążenia, lecz tuż za nim plasował się diklofenak. Niepokojące jest to, że nawet niskie dawki diklofenaku powiązane były z 22-procentowym wzrostem ryzyka, a odsetek ten rósł wraz ze zwiększa­niem dawki. Oprócz tego, ibupro­fen, popularny lek przeciwbólowy dostępny bez recepty, powiązano z 18-procentowym ogólnym wzro­stem ryzyka zawału lub udaru, cho­ciaż dalsze analizy wykazały, że pod­nosiły je tylko wyższe dawki leku (ogólnie powyżej 1,2 g dziennie).

Jednakże badacze zauważyli także, że „większą dawkę ibuprofenu (z wyższym ryzykiem) można osią­gnąć stosunkowo łatwo, szczególnie przy użyciu preparatów 400-miligra­mowych, jakie są dostępne w niektó­rych krajach”. Ibuprofen w dawkach powyżej 1,2 g dziennie zwiększał ryzyko sercowo-naczyniowe względ­nie o 78%. Dla porównania, naprok­sen, również dostępny bez recepty, powiązany był z 9-procentowym zwiększeniem ogólnego ryzyka ser­cowo-naczyniowego, bez zmiany tej wartości przy zwiększeniu dawki.

Niebezpieczne dla serca NLPZ

• Etorykoksyb (Arcoxia),
• Etodolak (Lodine, Etopan),
• Rofekoksyb (Vioxx),
• Diklofenak (Voltaren, Anuva, Diclon, Clofast),
• Indometacyna (Indocin, Indocid),
• Meloksykam (Movalis, Melox),
• Ibuprofen (Advil, Nurofen).

Wśród mniej przebadanych NLPZ znalazł się etorykoksyb, now­szy typ leku znanego jako inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2). Powią­zano go z 2-krotnie wyższym ryzy­kiem problemów z sercem. Chociaż dane dotyczące tego leku są nie­liczne, to jednak nawet jego dolna granica zaufania (LCL) – innymi słowy, jak niski może być jego rze­czywisty wpływ – przekraczała war­tości cechujące inne leki. W oparciu o LCL stwierdzono, że etorykoksyb w istocie podwyższał ryzyko zdarze­nia sercowego o 45% – co odpowia­dało wielkości ryzyka w przypadku zabójczego Vioxx (rofekoksyb), który również był inhibitorem COX-2.

Co ciekawe, producent Vioxx, Merck Sharp & Dohme (MSD) produkuje również etorykoksyb, sprzedawany pod nazwą Arcoxia i szeroko reklamowany jako następca Vioxx. Chociaż dopuszczono go już do użycia w ok. 70 krajach na całym świecie, włącznie z Wielką Bryta­nią, to Amerykańska Agencja Żyw­ności i Leków (FDA) wystosowała w odpowiedzi do MSD list o braku aprobaty dla Arcoxii, wskazując, że firma musi dostarczyć dodat­kowe dane na potwierdzenie profilu ryzyka i korzyści leku, jeżeli pragnie uzyskać dla niego zezwolenie. Niepokoje FDA znalazły poparcie w rezultatach wspomnianego prze­glądu, który pokazał, że lek ten może być nawet bardziej niebezpieczny niż zdyskredytowany już Vioxx.

NLPZ a zwiększone ryzyko zawału i udaru

Chociaż nowe analizy oparte są raczej na badaniach obserwa­cyjnych niż na randomizowanych z grupą kontrolną, autorzy przeglądu są przekonani, że jego rezultaty są znaczące, ponieważ „znaczna wielkość badań w nim ujętych oraz obecność konsekwentnych związków między dawką a odpo­wiedzią i ogólna zgodność z rezul­tatami badań randomizowanych dają zaufanie do wyników.”

Jak dodają: „naszym zdaniem, rezultaty są wystarczająco mocne, by stanowić podstawę dla decyzji klinicznych i regulacyjnych”. Jakie są jednak dokładnie implikacje tych wyników dla naszego zdro­wia? Zdaniem Patricii McGettigan, o ile młodzi, zdrowi ludzie biorący te leki nie muszą się nimi zbytnio martwić, to już osoby z podwyż­szonym ryzykiem problemów z ser­cem mają powód do niepokoju. Jak mówi McGettigan: „Pacjent z wcze­śniejszymi problemami z sercem, nadciśnieniem i cukrzycą ma w tle roczne ryzyko zawału w wysoko­ści ponad 5%. Użycie diklofenaku zwiększy to ryzyko o 40%, dając roczne ryzyko ponad 7%. Innymi słowy, 1 na 50 takich chorych może doznać zawału serca, którego mógłby uniknąć. Dla porównania, u zdrowej młodej kobiety roczne ryzyko zawału serca wynosi mniej niż 0,1% – doświadczy ona więc pomijalnego wzrostu ryzyka ser­cowo-naczyniowego, stosując któ­rykolwiek z popularnych NLPZ”.

Jak bardzo ryzykowne mogą być NLPZ dla osób z istniejącymi już problemami z sercem pokazało badanie duńskie, opublikowane w czasopiśmie Circulation, oficjal­nym wydawnictwie Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego. W badaniu przeanalizowano dane blisko 84 tys. osób po przebytym zawale serca, z których 42% stoso­wało NLPZ dostępny na receptę. Badacze z uniwersytetu kopen­haskiego w Gentofte odkryli, że nawet krótkotrwałe leczenie większością NLPZ powiązane było ze zwiększonym ryzykiem śmierci i ponownego zawału. 

W tym raporcie diklofenak powią­zany był z najwyższym ryzykiem. Osoby przyjmujące ten lek były ponad 3-krotnie bardziej narażone na kolejny zawał serca w ciągu tygodnia od wystąpienia pierw­szego. Jak podsumowali to badacze: „W tej populacji nie jest zalecane ani krótko- ani długotrwałe leczenie NLPZ i każde użycie leków z tej grupy powinno być ograniczone z punktu widzenia bezpieczeń­stwa sercowo-naczyniowego”³. W innym badaniu, tym razem u amerykańskich pacjentów z cho­robą wieńcową i z podwyższonym ciśnieniem krwi, stwierdzono, że zgłaszane przez nich długotrwałe użycie NLPZ powiązane było z dra­matycznie podwyższonym ryzykiem śmierci, zawału serca i udaru⁴.

Skuteczność leków kontra bezpieczeństwo

Dowody łączące popularne NLPZ z ryzykiem kardiologicznym są obecnie niezaprzeczalne, a szcze­gólnie niepokojące jest ryzyko zwią­zane z użyciem diklofenaku i eto­rykoksybu. Dotychczasowe badania uwydatniają poważne zaniedbania osób z sektora zdrowia publicznego, odpowiedzialnych za bezpieczeń­stwo naszych leków, podkreślając jednocześnie znaczenie właściwej oceny bezpieczeństwa medykamen­tów w odpowiednich badaniach klinicznych. By uniknąć kolejnej katastrofy typu tej związanej z Vioxx, należy nadać priorytet określaniu bezpieczeństwa, a nie skuteczno­ści wszelkich farmaceutyków.