Nowo odkryty lek obniża nadciśnienie oporne

Jesienią 2022 r., międzyna­rodowy zespół naukowców, w skład którego wchodzili polscy lekarze pod prze­wodnictwem prof. Krzysztofa Narkiewicza, kierownika Katedry i Kliniki Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii Gdańskiego Uniwer­sytetu Medycznego, opublikował na łamach prestiżowego czaso­pisma The Lancet wyniki badań nad aprocitentanem – nowym lekiem na oporne nadciśnienie. Napawają one optymizmem i dają nadzieję, że wreszcie medycy będą mieli do dyspozycji broń do walki z tym dotychczas niepokonanym wrogiem¹.

Nadciśnienie tętnicze - cicha choroba, która odbiera życie

Według danych opublikowa­nych w 2019 r. przez centrum Analiz Narodowego Funduszu Zdrowia choroby układu serco­wo-naczyniowego zajmują pierw­sze niechlubne miejsce na liście przyczyn zgonów Polaków. Wśród nich prym wiedzie nadciśnienie tętnicze. Zresztą nie tylko u nas. Okazuje się, że mimo ogromnego postępu medycyny co roku odbie­ra ono życie aż 10 mln chorych na świecie. Niestety, na co zwraca­ją uwagę eksperci – w Polsce nadal mamy zbyt małą świadomość konsekwencji nadciśnienia tętni­czego i wielu z nas bagatelizuje sprawę. Przyczyn tego zjawiska jest kilka – po pierwsze, nadci­śnienie nie boli i chorzy mogą latami nie zdawać sobie sprawy, że szybkie męczenie się, zadyszka podczas wchodzenia po schodach czy bóle głowy świadczą właśnie o hipertensji.

Tymczasem w orga­nizmie niepostrzeżenie zachodzą patologiczne zmiany, które prędzej czy później dadzą o sobie znać m.in. pod postacią niewydolności serca lub nerek, zawału lub udaru. Zazwyczaj po wnikliwym wywia­dzie lekarskim okazuje się, że zbyt wysokie ciśnienie krwi jest kon­sekwencją złej diety, siedzącego trybu życia, przewlekłego stresu, nadwagi, nałogów, hipercholeste­rolemii lub zaniedbanej cukrzycy.

Statystyki są dla nas bezlitosne i powinny zadziałać otrzeźwiająco: szacuje się, że aż 31,5% dorosłych Polaków choruje na nadciśnienie tętnicze, a wśród seniorów po­wyżej 65. r.ż. odsetek ten wynosi aż 75%. Dane te nie są jednak pre­cyzyjne, bo uwzględniają jedynie osoby zdiagnozowane, a ilu z nas nie zdaje sobie sprawy, że cho­ruje? Lekarze alarmują, że wiele osób dowiaduje się o chorobie lub przyjmuje do wiadomości, jak jest groźna i zaczyna się leczyć dopie­ro wtedy, gdy objawy skoku ciśnie­nia, takie jak duszność, ból w klat­ce piersiowej czy zawroty głowy – przypominające symptomy zawału serca, zmuszą ich do we­zwania karetki lub udania się do szpitala na oddział ratunkowy.

Dobra wiadomość jest taka, że nadciśnienie tętnicze moż­na w większości przypad­ków skutecznie leczyć. Przy czym jako leczenie rozumieć należy nie tylko farmakologicz­ne utrzymanie go w ryzach, ale także konieczną do jego trwałego obniżenia zmianę trybu życia, porzucenie niezdrowych nawy­ków i nałogów oraz utrzymanie ograniczającego spożycie chole­sterolu reżimu dietetycznego².

Co to oporne nadciśnienie tętnicze i jakie są jego przyczyny?

Niestety, w ok. 12% przypadków mamy do czynienia z tzw. opornym nadciśnieniem tętniczym (ONT), które nie poddaje się standardowemu leczeniu. Zgodnie z wytycznymi Pol­skiego Towarzystwa Nadciśnienia Tęt­niczego i Kolegium Lekarzy Rodzin­nych w Polsce diagnozę ONT stawia się, jeśli organizm chorego nie reaguje na leczenie 2 lekami obniżającymi ciśnienie skojarzonymi z diurety­kiem, czyli lekiem moczopędnym. Lekarze ze Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Zabrzu zwracają uwa­gę na to, że są też i takie przypadki, w których pacjenci przyjmują o wiele więcej farmaceutyków, a i tak ich ciśnienie nadal przekracza normę lub oscyluje w jej górnych granicach.

Wśród przyczyn ONT kardiolodzy wymieniają m.in.:

• spożywane alkoho­lu,
• cukrzycę,
• choroby nerek,
• otyłość
• przerost lewej komory serca,
• uważa się, że w niektórych przypadkach choro­ba ma podłoże genetyczne.

Czasami za ONT może odpowiadać także bez­dech senny lub nieleczone zaburzenia hormonalne. Warto tu zwrócić uwagę również na nadciśnienie rzekomo­oporne, często mylone z ONT. Są to takie przypadki, w których faktycznie terapia nie daje pożądanego rezul­tatu, ale nie z powodu braku reakcji organizmu chorego na leczenie, lecz wskutek błędów pacjenta. Przyczyną takiego stanu rzeczy może być nie­regularne przyjmowanie leków lub ich odstawienie bez wiedzy lekarza, brak chęci do zmiany trybu życia i porzucenia nałogów, a także niele­czone stany lękowe lub depresja.

Warto też pamiętać, że niektóre leki mogą niweczyć wysiłki pacjen­ta i podwyższać ciśnienie – należą do nich m.in. niesteroidowe leki przeciwzapalne, przeciwreuma­tyczne, rozkurczające oskrzela, niektóre preparaty zapobiega­jące odrzucaniu przeszczepów oraz pigułki antykoncepcyjne. Wiele badań wskazuje, że rokowa­nie co do przebiegu choroby, możli­wości wystąpienia powikłań i dłu­gości życia w przypadku pacjentów z ONT jest o wiele gorsze niż u osób, u których udaje się farmakologicznie ustabilizować ciśnienie na prawi­dłowym poziomie³. Jak im pomóc?

Jakie są sposoby leczenia nadciśnienia?

Do tej pory leczenie chorych na opor­ne nadciśnienie tętnicze polegało głównie na odpowiednim dobraniu leków obniżających hipertensję i skojarzeniu ich z diuretykami. Jednak im więcej pacjent przyjmuje tabletek, tym większe jest ryzyko pomyłki, pominięcia dawki lub skumulowania efektów niepożąda­nych. Dodatkową trudnością jest to, że pomimo usilnych starań lekarzy i wysiłków chorych u wielu z nich ciśnienie uparcie pozostaje zbyt wysokie. Dlatego naukowcy na ca­łym świecie badają mechanizmy powstawania hipertensji i poszukują substancji, która byłaby skuteczna tam, gdzie inne leki zawodzą.

Ostatnio pod lupę wzięli endo­teliny, czyli peptydy wydzielane przez wyściełający naczynia krwio­nośne śródbłonek. Ich zadaniem jest utrzymanie homeostazy układu krwionośnego poprzez m.in. kon­trolowanie obkurczania naczyń i lepkości krwi. Dopóki wydzielanie endotelin pozostaje w równowadze z ich antagonistami rozszerzającymi naczynia krwionośne i rozrzedza­jącymi krew, (a przez to zapobie­gającymi powstawaniu blaszki miażdżycowej), organizm zachowuje prawidłowe ciśnienie krwi i zdol­ność jego sprawnej regulacji. Jeżeli jednak endotelin jest zbyt dużo, do­chodzi do obkurczenia tętnic i żył, zwiększenia wytwarzania prozapal­nych wolnych rodników tlenowych i nasilenia wydalania z organizmu wody oraz sodu biorących udział w regulacji ciśnienia – a zmiany te prowadzą do rozwoju hipertensji. Dlatego badacze wzięli sobie za cel stworzenie antagonistów dla recepto­rów endotelin, ETA i ETB, by w ten sposób zniwelować ich szkodliwy wpływ na układ krwionośny i ciśnie­nie krwi.

Jednak po drodze napotkali poważne przeszkody i wiele z bada­nych leków nie przeszło pomyślnie etapu doświadczeń na zwierzętach. Jedynie 3 substancje wprowadzono na rynek – bozentan, ambrisentan, macitentan, ale stosuje się je jedynie w leczeniu nadciśnienia płucnego i to z dużą ostrożnością z uwagi na poważne skutki uboczne⁴.

Nowe perspektywy leczenia nadciśnienia

Międzynarodowy zespół naukow­ców – w skład którego wchodzili badacze z gdańskiego Uniwersytetu Medycznego pod kierownictwem prof. Krzysztofa Narkiewicza – wziął zatem pod lupę aprocitentan, który chemicznie jest metabolitem zna­nego już medycynie macitentanu. To podwójny (oddziałuje na oba receptory) antagonista endotelin. Oznacza to, że blokując działanie endotelin, sprawia, iż naczynia pozo­stają rozkurczone, a przez to zwięk­sza się ich światło, a zmniejsza się ciśnienie krwi. Badania nad lekiem trwały 4 lata i prowadzone były jed­nocześnie w ponad 200 szpitalach na całym świecie, a udział w nich wzięło 730 pacjentów. W ich toku sprawdzano wpływ aprocitentanu na szlak endotelin i jego możliwości obniżania ciśnienia krwi u chorych z opornym nadciśnieniem tętniczym.

Eksperyment został podzielony na 3 części. Pierwsza faza trwa­ła 4 tygodnie – była to podwójnie zaślepiona, randomizowana i kon­trolowana placebo próba, w której pacjentom podawano aprocitentan w dawce 12,5 mg lub 25 mg albo placebo. W części drugiej, trwającej 32 tygodnie, wszystkim uczestnikom badania podawano 25 mg aprociten­tanu. Trzecia faza zajęła 12 tygodni i była to podwójnie zaślepiona, ran­domizowana próba, w której pacjen­tów losowo podzielono na 2 grupy – jedna otrzymywała aprocitentan w dawce 25 mg, a druga placebo.
Wyniki były bardzo obiecujące, okazało się bowiem, że już po 4 ty­godniach trwania badania lek w dawce 12,5 mg i 25 mg obniżył ciśnienie skurczowe odpowiednio o 15,2 i 15,3 mmHg, natomiast pla­cebo o 11,5 mmHg. Po 40 tygodniach od początku eksperymentu ciśnienie krwi u uczestników otrzymujących aprocitentan nadal pozostawało niż­sze niż u osób przyjmujących place­bo i, co niezwykle ważne, efekt ten był trwały. Co równie istotne, lek był dobrze tolerowany przez pacjentów¹.

Co przyniesie przyszłość?

Choć przed aprocitentanem jesz­cze daleka droga na apteczne półki i potrzeba dalszych badań potwierdzających jego bezpieczne działanie, eksperyment już dziś został uznany za przełomowy. Po raz pierwszy bowiem użyto szlaku endotelin i ich antagoni­stów do zwalczania nadciśnienia, zwłaszcza opornego – i to od razu z sukcesem. Jest to o tyle ważne, że pacjenci z ONT mają bardzo ograniczone możliwości leczenia. Często mają za sobą wiele prób i zmian leków oraz ciągłe korekty zaleceń, co budzi utrudniające leczenie zniechęcenie i frustrację. Nie bez znaczenia są także wspo­mniane już skutki uboczne stoso­wania wielu farmaceutyków naraz.