Mutacja genów a rak jajnika

Szacuje się, że każdy człowiek jest nosicielem 7-10 mutacji – poważnych błędów w sekwencji DNA. Czy geny determinują zachorowanie na raka jajnika? Kiedy warto sprawdzić obciążenie genetyczne? Jakie badania trzeba wykonać, by w porę zdiagnozować i zacząć leczyć chorobę?

Artykuł na: 23-28 minut

Rak jajnika każdego roku na świecie zabija ponad 114 tys. ko­biet. I jest drugim, po raku trzonu macicy, najczęstszym nowotworem żeńskich narządów rodnych. Co więcej, ok. 70% tych nowotworów wykrywa­na jest w zaawansowanym stadium (FIGO III i IV)1. Z tego powodu ten cichy zabójca plasuje się na 4. miejscu po nowotworach płuc, piersi i jelita grubego. Zachorowalność na raka jajni­ka obserwowana jest głównie u kobiet w wieku 55-70 lat. Jednak guz może rozwinąć się i u młodszych osób.

Ryzyko zachorowania na raka jaj­nika

Do najbardziej znanych czynników ryzyka zachorowania na raka jaj­nika należy nosicielstwo mutacji genów BRCA1 i BRCA2. 10-15% wszyst­kich nowotworów jajnika ma podłoże genetyczne związane z tymi mutacja­mi2. W kodzie DNA może tkwić jeszcze inna przyczyna – tym razem związana z mutacją genów MMR (mismatch re­pair). Zespół Lyncha, czyli rodzinne występowanie niepolipowatego raka jelita grubego, który może współistnieć z innymi nowotworami, jak raki jajnika, endometrium lub układu moczowe­go. Choroba ta odpowiedzialna jest za kolejne 10% zmian w jajnikach3.

W naszym genomie znajdują się 23 pary chromosomów, zawiera­jące ok. 23 tys. genów. Każdy z nas dziedziczy 2 kopie większości genów, po jednej od matki i ojca (wyjątkiem są geny położone na chromo­somach X i Y u mężczyzn). To właśnie dlatego często mamy wiele cech charak­terystycznych podobnych do rodziców.

Każdy z nas dziedziczy 2 kopie większości genów, po jednej od matki i ojca. Obecnie znamy ok. 7 tys. chorób genetycznych.

Upchnięte w spirali DNA geny deter­minują nasz kolor oczu, wzrost, grupę krwi, ale również stan zdrowia i po­datność na niektóre choroby. Maleńka zmiana sekwencji nukleotydów (tzw. mutacja punktowa) w genie, może spowodo­wać albinizm, fenylo­ketonurię, hemofilię czy anemię sierpo­watą. Schorzenia wywołane mutacja­mi w obrębie genu lub genów mają­cych znaczenie dla prawidłowej budowy i czynności organi­zmu określa się mianem chorób genetycznych. Niektóre z nich mogą być dziedziczne (dzieje się tak, gdy są wywołane mutacjami istniejącymi we wszystkich komórkach ciała, również w komórkach linii płciowych). Obecnie znamy ok. 7 tys. chorób genetycznych. Oczywiście większość z nich jest rzadka i jest mało prawdopodobne, aby dotknę­ły nas lub nasze dzieci. Są jednak pew­ne mutacje, które, choć nie powodują choroby, to jednak sprawiają, że ryzyko jej rozwinięcia się znacząco wzrasta.

Quote icon
U większości chorych ponad rok przed rozpoznaniem nowotworu występują niespecyficzne objawy gastryczne, takie jak: wzdęcia, powiększenie obwodu brzucha, uczucie pełności, zaparcia lub biegunki, odbijanie

Czy można oszukać geny?

Jak podkreślają lekarze, sam fakt po­siadania zmutowanego genu nie jest wyrokiem, zwłaszcza gdy o tym wie­my. Wtedy bowiem niedoskonałości własnego DNA możemy kompenso­wać zdrowym stylem życia. A jak pokazują badania ma on znaczący – bo aż 60% – wpływ np. na profi­laktykę rozwoju nowotworów.

W niewielkim badaniu, przeprowa­dzonym pod kierownictwem dr. Deana Ornisha, szefa Instytutu Badań z Zakre­su Medycyny Prewencyjnej w Sausalito w Kalifornii, wzięło udział 30 mężczyzn z nowotworem prostaty niskiego ryzyka, którzy zrezygnowali ze standardowego leczenia, tj. operacji, naświetlania lub terapii hormonalnej. Zamiast tego zdecy­dowali się oni na 3-miesięczną gruntow­ną zmianę stylu życia. Od tego momentu ich jadłospis obfitował w warzywa, owo­ce, pełne ziarna, rośliny strączkowe i produkty sojowe. Poza tym zobowiązali się do codziennego umiarkowanego wysiłku fizycz­nego, np. pół­godzinnych spacerów, a także poświęcania go­dziny jakiejś meto­dzie radzenia sobie ze stresem, np. medy­tacji. Ornish i jego zespół zaobserwowali u nich szereg korzystnych zjawisk, m.in. obniżenie ciśnienia krwi i spadek wagi. Jednak odkryciem, które podekscytowało na­ukowców, był fakt, że u uczestników badania zmieniła się również aktywność kilkuset genów: 48 uległo włączeniu, a aż 453 wyłączeniu!

Aktywność genów zapobiegających zachorowaniu wzrosła, podczas gdy tych predysponujących do różnych chorób, w tym nowotworów prostaty i piersi, zmalała. Okazało się, że zmiana stylu życia wywołała rewolu­cję na poziomie genetycznym4. Oznacza to, że nawet jeśli komuś trafiły się feler­ne geny, ma on spory wpływ na to, czy pozostaną one w uśpieniu, czy też nie... Wydają się to potwierdzać badania dr. Yusufa Hannuna i jego zespołu ze Stony Brook Cancer Centre w No­wym Jorku opublikowane na łamach Nature. Zdaniem badaczy czynniki środowiskowe oraz niekorzystny styl życia mogą nawet w 90% odpowiadać za rozwój raka.

Zmiana stylu życia i ograniczenie stresu, np. dzięki medytacji, mogą odwrócić genetyczne przeznaczenie.

Można to zobrazować na przykładzie rosyjskiej ruletki. Kie­dy odziedziczysz mutacje genetyczne sprzyjające powstawaniu nowotworów, w sześciostrzałowym rewolwerze jest tylko jeden nabój. Gdy jednak od wielu lat palisz również papierosy, to własnoręcznie dokładasz tam jeszcze 2, a na nawet 3 naboje. Ryzyko, że jeden z nich trafi do lufy pistoletu, jest wtedy bardzo duże, choć może być tak, że po jednej próbie nic się takiego nie stanie, czyli nie zachorujesz na nowotwór. I odwrot­nie. Możesz żyć zdrowo i dbać o siebie, a ta jedna jedyna mutacja genetyczna, sprawi, że zachorujesz. To jednak są bar­dzo rzadkie i skrajne przypadki. Znacz­nie częściej do powstania nowotworu prowadzą mutacje powstałe na skutek zewnętrznych czynników ryzyka, ta­kich jak palenie tytoniu, zanieczysz­czenia powietrza, zła dieta i otyłość5.

Jak sprawdzić obciążenie genetyczne?

Najlepszą metodą jest wykona­nie badań genetycznych. Pozwalają one na wykrycie obecności odziedziczonych po przodkach zmian genetycznych (takich jak mutacje czy polimorfi­zmy), występujących w DNA. Dzięki nim można określić nosicielstwo nie­prawidłowości, które nie powodują żadnych objawów u rodzica, a mogą prowadzić do rozwoju poważnych schorzeń u potomstwa, jak również sprawdzić, czy w Twoim DNA kryją się potencjalnie groźne mutacje.

Materiał do badania uzyskiwany jest z krwi lub śliny pacjenta, po czym analizowany jest przy pomocy tech­nik laboratoryjnych (np. sekwencjo­nowania). Badanie pacjenta, można przeprowadzić w każdym wieku i nie ma żadnych przeciwwskazań do jego wykonania jak np. ciąża, czy choroba. Wystarczy wykonać je raz w ciągu życia. Minusem jest wysoka cena. Dlatego też wciąż wykonuje się je w szczególnych przypadkach, np. gdy chcemy wykluczyć chorobę płodu, prawdopodobieństwo zachoro­wania na nowotwór albo nosicielstwo.

10-15% wszyst­kich nowotworów jajnika ma podłoże genetyczne związane z mutacja­mi genów BRCA1 i BRCA2

Jakie badania wykorzystywane są w profilaktyce i diagnostyce raka jajnika?

Badania diagnostyczne

W sytuacji gdy ze względu na obecność danych objawów chorobowych lekarz podejrzewa występowanie choroby genetycznej, zleca wykonanie testów diagnostycznych. Pozwalają one na usta­lenie przyczyny ich występowania oraz postawienie ostatecznej diagnozy. Tego typu badania stosuje się w diagnostyce chorób genetycznych występujących u dzieci (takich jak zespół Marfana związany z mutacją w genie FBN1, dystrofia mięśniowa Duchenne’a spo­wodowana mutacją genu dystrofiny czy zespół Retta związany ze zmianami w genie MECP2). Są one także bardzo pomocne w ostatecznym rozpoznaniu chorób, których objawy nie są specy­ficzne – np. w przypadku nietolerancji pokarmowych. Dzięki badaniu genetycz­nemu można ostatecznie potwierdzić nietolerancję laktozy spowodowaną mutacją w genie LCT, hemochromato­zę spowodowaną zmianami w genie HFE czy celiakię związaną z obecnością wariantów HLA-DQ2 i DQ8 w DNA. Je­żeli wykazano, że rodzice są nosicielami konkretnej choroby (np. mukowiscy­dozy) badania diagnostyczne można również przeprowadzić u dziecka, w celu wykluczenia lub potwierdzenia wystąpienia u niego tego schorzenia.

Czynniki raka jajnika

Prócz mutacji genetycznych, ryzyko zachorowania zwiększają:

  • palenie papierosów;
  • wczesny wiek pierwszej miesiączki i późna menopauza; 
  • bezdzietność;
  • pierwszy poród po 35. r.ż.;
  • zaburzenia hormonalne lub leczenie lekami hormonalnymi;
  • długotrwałe leczenie hormonalne związane z próbami zapłodnienia pozaustrojowego;
  • długotrwałe (więcej niż 10 lat) stosowanie estrogenowej terapii zastępczej

Badania prognostyczne

Genetyczne badania prognostyczne na­zywane są inaczej testami podatności. Ich celem jest wykrycie w DNA pacjenta mutacji genetycznych, które zwiększają prawdopodobieństwo zachorowania na konkretną chorobę (np. nowotworo­wą) w przyszłości. Powinny je wykonać osoby, u których w rodzinie pojawiło się dane schorzenie uwarunkowane genetycznie. Potwierdzenie obecności danej mutacji pozwala na wczesne wdrożenie odpowiedniej profilaktyki (takiej jak odpowiednia dieta, uni­kanie szkodliwych substancji oraz systematyczne wykonywanie badań profilaktycznych) w celu zminimalizo­wania ryzyka zachorowania.

Obecnie na podstawie badań genetycznych można ocenić własne predyspozycje do rozwoju nowotworów jelita grubego, tarczycy, nerki, prostaty, sutka i jajnika. Wśród często dziedziczonych mutacji genetycznych można wyróżnić zmianę w genie CHEK2. Gen CHEK2 należy do genów supresorowych, czyli zapo­biegających rozwojowi nowotworów, dlatego znajdujące się w nim mutacje mogą powodować tworzenie się różnych zmian, np. raków sutka (również u pa­nów), nerki, jelita grubego czy tarczycy. Z kolei – wspomniane już mutacje w genach BRCA1 i BRCA2 – zwiększają ryzyko zachorowania na raka piersi i jaj­nika. W przypadku nieprawidłowości w genie BRCA1 prawdopodobieństwo zachorowania na raka piersi wynosi 70%, a na raka jajnika – 40%, przy mutacji w genie BRCA2, ryzyko zacho­rowania na raka piersi sięga 56%, a na raka jajnika 27%. Mutacje w tych genach zwiększają również ryzyko zachoro­wania na raka prostaty u mężczyzn4.

Najczęstsze wskazania do wykonania testu genetycznego:

  • Lekarz podejrzewa chorobę genetyczną i chce potwierdzić diagnozę.
  • W Twojej rodzinie występuje choroba genetyczna. Chcesz wiedzieć czy jesteś nosicielem tej samej mutacji. Jakie jest ryzyko, że choroba rozwinie się u Ciebie w przyszłości lub ja­kie jest ryzyko przekazania „zepsutego” genu potomstwu.
  • Ty albo ktoś z Twojej rodziny lub Twój partner, bądź ktoś z Jego rodziny cierpicie na chorobę genetyczną, któ­ra może zostać przekazana Waszym dzieciom.
  • W wyniku innych badań, jakie wykonywałaś w czasie cią­ży (takich jak badanie USG, ocena przezierności karkowej lub testy krwi) okazało się, iż istnieje podwyższone ryzy­ko, że Twoje dziecko jest obarczone chorobą genetyczną.
  • Wcześniejsze ciąże (z obecnym partnerem lub z innymi partnerami) zakończyły się poronieniem lub urodzeniem martwego płodu.
  • W rodzinie wystąpił określony typ nowotworu.
  • Z racji pochodzenia etnicznego istnieje podwyższone ryzyko urodzenia dziecka z chorobą genetyczną. Do przykładów należy anemia sierpowata u ludzi z pochodzeniem Afro-ka­raibskim, beta talasemia u osób o pochodzeniu śródziem­nomorskim, mukowiscydoza u Europejczyków czy choroba Taya-Sachsa u Żydów Aszkenazyjskich. Te schorzenia są bardziej rozpowszechnio­ne w obrębie poszczególnych grup etnicz­nych, ale mogą wystąpić także u innych.

Co dziedziczymy po ojcu?

Mutacje w genach BRCA1 i BRCA2 dziedziczymy po naszych rodzicach. Niestety, jak pokazują wyniki ba­dań przeprowadzonych przez firmę IQS, większość badanych nie słysza­ła, że mężczyźni również mogą być nosicielami genu BRCA1, który mogą przekazać córce. Z tego samego stu­dium wynika, że aż 40% panów nie chciałoby, bądź nie wie, czy chciałoby poznać, czy jest nosicielem tego genu!

To bardzo niepokojące wskaźniki, po­nieważ wywiad rodzinny jest podstawo­wą metodą oceny ryzyka wystąpienia raka jajnika. Wykrycie mutacji w tym genie jest również bardzo ważne z uwagi na określenie roko­wania i wyboru leczenia. Rozpoznanie typu raka jajnika następuje na pod­stawie histopatologicz­nego badania materiału uzyskanego w czasie zabiegu operacyjnego. Jeśli w rodzinie były odnotowane zachoro­wania nowotworowe, powinno się nie­zwłocznie wykonać badania w kierunku mutacji w genach BRCA1 i BRCA2 oraz test ROMA (stężenie markera no­wotworowego CA125 oraz HE4, który jest bardziej swoisty dla raka jajnika).



Jak wygląda profilaktyka przy obciążeniu genetycznym?

W ramach profilaktyki u osób z obcią­żeniem dziedzicznym raka piersi i raka jajnika (potwierdzonym obecnością mu­tacji genu BRCA1 lub 2) zaleca się częst­sze kontrolne badania lekarskie i obrazowe, zaś po 35. r.ż. pro­filaktyczne wycięcie jaj­ników z przydatkami6. Z uwagi na szereg danych wskazujących, że znaczna część raków jajnika bierze swój początek w strzępkach jajowodu, ginekolo­dzy radzą rozważyć prewencyjne usunięcie jajowodów także u kobiet z grupy niskiego ryzyka raka jajnika, operowanych z powodów nieonko­logicznych, po zrealizowaniu celów macierzyńskich i po menopauzie7.

Jakie są objawy raka jajnika?

Symptomy raka jajnika są niecha­rakterystyczne i występują dopiero w zaawansowanym stadium choroby. Dolegliwości dają o sobie znać, zazwy­czaj, dopiero gdy zmiana ma już kilka centymetrów. Najczęściej zgłaszanymi objawami są: krwawienia z pochwy, ból w podbrzuszu, problemy z oddawaniem moczu, ucisk wywierany na sąsiednie narządy (drogi moczowe, układ pokar­mowy) i uczucie ciągłego zmęczenia. U większości chorych ponad rok przed rozpoznaniem nowotworu występu­ją niespecyficzne objawy gastrycz­ne, takie jak: wzdęcia, powiększenie obwodu brzucha, uczucie pełności, zaparcia lub biegunki, odbijanie8.

Jak wygląda sytuacja w Polsce?

Kobiety, które chorują na raka jaj­nika, są najczęściej w okresie meno­pauzalnym, czy pomenopauzalnym – mówi prof. Mariusz Bidziński, wybitny specjalista ginekologii onkologicznej. Mogą mieć również i inne schorzenia, w tym dolegliwości żołądkowo-jelitowe. A ponieważ w większości dolegliwości dotyczą właśnie takiego dyskomfortu w obrębie tychże obszarów, m.in. wzdę­cia brzucha, jego powiększenie, ty­godniami, a nawet miesiącami krążą wśród lekarzy internistów i lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej. Bardzo rzadko trafiają do ginekologów. Zresztą choroba może być rzeczywiście bardzo dyskretna i nawet w czasie dokładnego badania ginekologicznego nie zawsze jesteśmy w stanie ją wykryć, nawet przy pomocy badań ultrasonograficznych.

Jednak nie znaczy to, że należy przestać się badać. Wręcz przeciwnie! To jeden z 3 elementów, które pozwolą zminimalizować ryzyko rozwoju tego morderczego nowotworu. Następny to wdrożenie zdrowego stylu życia na wzór pacjentów dr. Ornisha – a za­tem wprowadzenie do menu świeżych warzyw, owoców oraz produktów peł­noziarnistych, regularna umiarkowana aktywność fizyczna oraz poświęcanie godziny na medytację, relaksację lub inną metodę radzenia sobie ze stresem. Dzięki temu można uśpić felerne geny, a zaktywizować te odpowiedzialne za długie, zdrowe życie! Trzeci element to porzucenie nikotyny oraz unikanie przebywania w zadymionych miejscach. Bierne palenie też jest szkodliwe!

Test ROMA

Jego nazwa to akronim angielskich słów Risk of Ovarian Malignancy Algorithm. Jest to badanie pozwalające ocenić prawdopodobieństwo ryzyka wystąpienia no­wotworu jajnika wykonywane z próbki krwi żylnej. W algorytmie tym bierze się pod uwagę: ryzyko zachorowania na raka jajnika związane z okresem przed- lub pomenopauzalnym oraz poziom markerów nowotworowych CA125 i HE4.


Wartość testu ROMA u kobiet przed menopauzą:

  • wyniki < 11,4 % oznaczają niskie ryzyko wystąpienia raka jajnika,
  • wyniki > 11,4 % oznaczają wysokie ryzyko wystąpienia.

Wartość testu ROMA u kobiet po menopauzie:

  • wyniki < 29,9 % oznaczają niskie ryzyko wystąpienia raka jajnika,
  • wyniki > 29,9 % oznaczają wysokie ryzyko wystąpienia.

Jakie badania warto przeprowadzać?

Przede wszystkim profilaktyka, raz do roku odwie­dzaj ginekologa. Jajniki kontroluje się, podczas USG transwaginalnego (przezpochwowego). W jego trakcie lekarz wprowadza do pochwy głowi­cę emitującą ultradźwięki. Jest ona każdorazowo zabezpieczana osłonką lateksową pokrytą żelem. Badanie trwa zwykle kilka minut. W tym cza­sie specjalista może ocenić grubość endometrium, wykryć torbiele, mię­śniaki oraz zmiany nowotworowe. U pacjentek, które nie rozpoczę­ły jeszcze współżycia i mają drob­ne ujście błony dziewiczej badanie może być wykonane przez odbyt. USG transwaginalne u kobiet w wieku rozrodczym najlepiej wyko­nać między 5. a 10. dniem cyklu. U pań w wieku pomenopauzalnym przyjmujących HTZ: 6-10 dni po przy­jęciu ostatniej tabletki. Z kolei u tych przyjmujących HTZ w terapii se­kwencyjnej: do 10 dnia cyklu. Natomiast dla osób będą­cych w terapii ciągłej termin ba­dania nie ma znaczenia9.

Bibliografia
  • Curr Gynecol Oncol 2017;15(1): 5-23
  • Lancet Oncol 2014; 15: 852-61
  • Gynecol Oncol 2010; 119: 7-17
  • Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jun 17; 105(24):8369-74
  • Nature 529, 43-7 (2016); Nat Commun 9, 3490(2018)
  • N Engl J Med 2002; 346: 1609-15
  • Am J Obstet Gynecol 2014; 210: 471.e1-1; Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2013; 170: 251-4; Eur J Cancer 2016; 55: 38-46
  • Cancer 2007; 109: 221-7
  • Nowa Medycyna s1/2002; Medycyna Ogólna 2000; 6: 325-31; Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet 1999, 24:265-71
Autor publikacji:
Wczytaj więcej
Nasze magazyny