Dlaczego chory na cukrzycę ciągle czuje głód?

Utrzymanie optymalnego poziomu cukru we krwi wymaga szeregu mechanizmów regulacyjnych, co wiąże się z koniecznością współdziałania poszczególnych narządów (trzustki, wątroby, tkanki tłuszczowej, błony śluzowej jelit i żołądka).

W obrębie każdego z nich produkowane są peptydy, białka i hormony, które dzięki licznym wzajemnym oddziaływaniom utrzymują delikatną równowagę w zakresie głodu i sytości, a tym samym – zapewniają homeostazę glukozy i prawidłowy metabolizm organizmu.

Jakie hormony regulują poziom glukozy we krwi?

Wszystko zaczyna się w trzustce. Głównymi hormonami zaangażowanymi w regulację stężenia glukozy w surowicy są bowiem peptydy wydzielane przez komórki endokrynne wysp Langerhansa: w komórkach alfa powstaje glukagon, a w beta – insulina.

Wydzielanie obu tych hormonów jest regulowane przede wszystkim poprzez zmiany stężenia glukozy w płynie pozakomórkowym. Jego wzrost hamuje sekrecję glukagonu i równocześnie stymuluje uwalnianie insuliny. Mówiąc prościej: po posiłku, gdy glikemia wzrasta, spada poziom glukagonu, a do pracy zaprzęgnięty zostaje jedyny hormon obniżający poziom cukru we krwi, wydzielany w 2 etapach.

Faza pierwsza, szybka, trwająca do 10 min, to wyrzut insuliny zgromadzonej w dojrzałych ziarnistościach. W drugiej fazie wydzielany jest hormon wytwarzany de novo¹. Proces ten trwa dłużej, do 2 h po podaniu glukozy, i dostarcza więcej insuliny. Upośledzenie pierwszej fazy wydzielania hormonu zwykle jest pierwszym sygnałem zaburzeń czynnościowych komórek beta.

Pod wpływem insuliny glukoza jest w większych ilościach transportowana z krwiobiegu do komórek całego ciała, a także pobierana przez wątrobę, w której zostaje przekształcona do glikogenu w procesie glikogenogenezy.

Proces odwrotny, czyli rozpad glikogenu do glukozy (glikogenoliza) zachodzi w momencie spadku poziomu cukru we krwi pod wpływem aktywności glukagonu. Stężenie tego hormonu w surowicy jest najwyższe na czczo i spada po spożyciu posiłku (czyli odwrotnie niż w przypadku insuliny).

Obniżenie stężenia glukozy w surowicy powo­duje aktywację kanałów potaso­wych w mózgu, a w komórkach alfa wysp trzustkowych wywołuje zmiany potencjałów kanałów sodo­wych i wapniowych, co z kolei nasila produkcję glukagonu². Jego zadaniem jest antagonizowanie działanie insuliny, by przywrócić optymalny poziom cukru we krwi.

W tym celu glukagon zwiększa wątrobową produkcję glukozy (stymulując wspomnianą gliko­genolizę i hamując glikogenezę). Dodatkowo wraz z katecholami­nami, TSH, glikokortykoidami czy testosteronem pobudza rozkład trój­glicerydów (lipolizę) w komórkach tłuszczowych, co w konsekwencji przyspiesza produkcję glukozy z jej prekursorów³. Notabene hor­monem o najsilniejszym działaniu antylipolitycznym jest insulina.

Jak glukagon i insulina współdziałają w utrzymaniu homeostazy glukozy?

Wracając do glukagonu, u osób z upośledzoną tolerancją glukozy obserwuje się jego zwiększone wydzielanie. Może to być związane z nieprawidłową supresją poposił­kowego wydzielania tego hormonu przez insulinę, co wynika z rozwija­jącej się insulinooporności komórek alfa wysp trzustkowych⁴. Z kolei u chorych na cukrzycę typu 2 stęże­nie krążącego glukagonu jest znacz­nie podwyższone, a jego wydzielanie po podaniu glukozy zmniejsza się⁵.

Co więcej, w cukrzycy typu 2 roz­regulowane wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki następuje jeszcze przed upośledzonym wytwa­rzaniem insuliny z komórek beta. Obserwacje te skłoniły naukowców do podjęcia badań nad związkiem między tymi hormonami. Okazało się, że ten pierwszy nie wpływa bez­pośrednio ani na poziom drugiego, ani na produkujące go komórki beta wysp trzustkowych.

Produk­cja insuliny jest natomiast obni­żana wskutek działania kisspep­tyny 1 (K1) – hormonu regulującego też dojrzewanie i płodność. Okazało się, że stymulowana przez glukagon wątroba uwalnia K1, która trafia do komórek trzustki, gdzie powstrzy­muje wytwarzanie insuliny⁶. Ozna­cza to istnienie pewnej sekwencji zdarzeń w obrębie trzustki i wątroby, w której oprócz glukagonu i insu­liny rolę odgrywa kisspeptyna 1.

Jak amylina wspomaga regulację poziomu glukozy po posiłku?

Ogólnie działanie insuliny urucha­mia różne mechanizmy sprzyjające obniżeniu stężenia krążącej we krwi glukozy. Z kolei następstwem dzia­łania amyliny jest ograniczenie dopływu do krwi glukozy zarówno ze źródeł egzogennych (pokarm), jak i endogennych, którymi są procesy glikogenolizy i glukoneogenezy, kontrolowane przez glukagon.

Swoje zadanie amylina spełnia zatem m.in. w wyniku hamowania sekrecji tego ostatniego po spożyciu posiłku, kiedy występuje hiperglikemia poposiłkowa. Dodatkowo działa ona poprzez zaangażowanie układu nerwowego i umiejscowione w nim receptory amyliny.

Za pośrednic­twem nerwu błędnego następuje wówczas ograniczenie motoryki żołądka, spowolnienie jego opróżnia­nia i redukcja ilości przyjmowanego pokarmu. Zmniejsza to ilość dostęp­nego cukru i jego napływ do krwio­biegu⁸. Natomiast kiedy w okresie głodu stężenie glukozy we krwi spadnie poniżej wartości fizjologicz­nych, zahamowaniu ulega wydziela­nie zarówno insuliny, jak i amyliny. Wstrzymują one swoją aktywność, a do akcji wkracza glukagon.

U chorych na cukrzycę typu 2 występuje zaburzone wydzielanie zarówno insuliny, jak i amyliny. Co więcej, u ponad 90% pacjentów obserwuje się roz­wój amyloidu – patologicznych skupisk nierozpuszczalnych fibryli (cząsteczek amyliny), które powo­dują dysfunkcję, niszczenie i utratę komórek wysp Langerhansa oraz destrukcję trzustki⁹. Postępują rów­nież zaburzenie sekrecji oraz skore­lowane ze sobą niedobory amyliny i insuliny. Nie funkcjonuje tym samym droga supresji wytwarza­nia glukagonu, co potęguje napływ glukozy ze źródeł endogennych.

Skutki nieprawidłowego wydzielania greliny w cukrzycy typu 2 i otyłości

Choć wiele dzieje się w komór­kach alfa i beta trzustki, nie można zapominać o innych jej obsza­rach związanych z metabolizmem glukozy oraz uczuciami głodu i sytości. Mowa tu o komórkach epsilon (e) i syntezowanej w nich grelinie, której poziom u zdrowych osób obniża się po posiłku i stop­niowo wzrasta przed kolejnym.

Grelina działa lokalnie w obrębie wysp trzustkowych (wpływając na komórki beta), ale również bie­rze udział w regulacji homeostazy glukozy poprzez zwiększenie wątro­bowej produkcji insuliny (prowadzi do nasilenia glukoneogenezy i zaha­mowania glikogenogenezy) oraz zmniejszenie jej wychwytu przez tkankę tłuszczową i mięśnie szkiele­towe.

Co ciekawe wysoka glikemia hamuje wydzielanie greliny, a ona sama pobudza wydzielanie insuliny, ale tylko przy dużym stężeniu glu­kozy we krwi¹⁰. Oznacza to, że po posiłku równocześnie zachodzą 2 procesy: grelina pobudza wydzie­lanie insuliny, a insulina powoduje stopniowy spadek hormonu głodu.

Zależność między tymi sub­stancjami jest kluczowa również z punktu widzenia zaburzeń meta­bolicznych. Stwierdzono bowiem, że u pacjentów ze źle kontrolowaną cukrzycą – podobnie jak u osób otyłych – brak poposiłkowego spadku greliny wynika z głębo­kiego niedoboru insuliny i może wyjaśniać polifagię (chorobliwe uczucie głodu). Udowodniono też, że stężenie greliny całkowitej zmniejsza się w insulinooporności, cukrzycy typu 2¹¹ oraz otyłości¹².

Przyczyna spadku poziomu greliny w cukrzycy nie została do końca wyjaśniona. Najprawdopodob­niej jest to efekt kompensacyjny, wynikający z niemożliwości utrzy­mania homeostazy energetycznej. W warunkach wzmożonego zapo­trzebowania na insulinę, przekra­czającego fizjologiczne granice, obniżenie sekrecji hormonu głodu wiąże się z mniejszym prawdopodo­bieństwem zwiększenia masy ciała, ilości tkanki tłuszczowej oraz dal­szego narastania insulinooporności.

Warto też dodać, że swoją rolę odgrywa tu glukagon. Może on bowiem uczestniczyć w regulacji poboru pokarmu, powodując zwięk­szone odczuwanie sytości, a jednym z potencjalnych mechanizmów jego działania jest hamowanie produkcji i uwalniania greliny¹³.

Wygląda więc na to, że antagonistyczne hormony (insulina i glukagon) mają wspólne działanie: oba obniżają poziom gre­liny, w zależności od stężenia glu­kozy i stanu odżywienia organizmu.

Jak leptyna wpływa na metabolizm glukozy i regulację apetytu?

Na komórkach beta wysp Lan­gerhansa odkryto obecność recep­torów jeszcze jednego hormonu, tym razem sytości. To leptyna, produkowana głównie w tkance tłuszczowej i uwalniana do krwio­biegu po skończeniu posiłku. Jej ekspresję i wydzielanie zwięk­szają insulina, kortykosteroidy, TNF-α i estrogeny, natomiast zmniej­szają – androgeny, hormon wzrostu, katecholaminy, wolne kwasy tłusz­czowe i agoniści PPAR-gamma¹⁴.

Po uwolnieniu z adipocytów leptyna transportowana jest przez barierę krew-mózg do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie, poprzez inne peptydy, aktywuje autono­miczny układ nerwowy, powodując uczucie sytości i hamując apetyt.

Jednak działanie hormonu nie obejmuje wyłącznie układu ner­wowego. Jest ona bowiem aktywna w obrębie różnych narządów – eksperymenty wykazały, że m.in. hamuje funkcje komórek alfa wysp trzustkowych (produkujących glukagon), co ma znaczenie dla utrzymania homeostazy glukozy¹⁵.

Uważa się również, że leptyna ogranicza stymulowane glukozą nadmierne uwalnianie insuliny, a także zmniejsza drugą fazę jej wydzielania z komórek beta. Jednocześnie wzmaga glukoneo­genezę w wątrobie (powstawa­nie glukozy z prekursorów).

Ważny wydaje się związek hor­monu sytości z insulinoopornością. Okazuje się bowiem, że leptyna zwiększa wrażliwość wątroby i mięśni na insulinę oraz wychwyt i tolerancję glukozy poprzez sty­mulację jej transportu i metaboli­zmu w wielu różnych tkankach¹⁶.

Ponadto wykazano, że deficyt lep­tyny lub jej receptorów – zarówno u myszy, jak i u ludzi – prowadzi do otyłości, insulinooporności i upo­śledzenia tolerancji glukozy, które są czynnikami ryzyka cukrzycy¹⁷.

Związek między wydzielaniem insuliny, insulinoopornością i stę­żeniem hormonu sytości opisano zarówno u osób zdrowych, jak i cho­rych na cukrzycę typu 2.

W tym drugim przypadku obserwuje się oporność na leptynę na poziomie komórkowym oraz zmniejszony jej napływ do ośrodkowego układu nerwowego¹⁸.

Dodatkowo w przebiegu choroby dochodzi do zaburzeń w jej wydzielaniu i funkcjonowaniu receptorów. Podobnie w otyłości występuje oporność na hamujące apetyt działanie leptyny, co prowadzi do utrzymującego się mimo posiłku wysokiego poziomu greliny i (znów) zmniejszonej wrażliwości na leptynę.

Mechanizmy te to prosta droga do przejadania się i przybierania na wadze. Próbując tego uniknąć, organizm może dążyć do kompensacyjnego obniżenia całkowitego stężenia greliny, co tylko pogłębi zaburzenia metabolizmu glukozy.

Rola hormonów inkretynowych w kontroli poziomu glukozy we krwi

Glukagonopodobny peptyd typu 1 jest syntezowany głównie przez komórki L zlokalizowane w dystalnej części jelita cienkiego i okrężnicy, a w mniejszych ilościach przez komórki alfa wysp trzustkowych oraz w ośrodkowym układzie nerwowym.

Po spożyciu posiłku, zwłaszcza wysokowęglowodanowego i wysokotłuszczowego, wydzielanie GLP-1 szybko rośnie (już po 5 min, osiągając maksymalne stężenie w ciągu 30-60 min).

Najważniejszym efektem wywieranym przez GLP-1 jest aktywność insulinotropowa, czyli stymulacja wydzielania insuliny, ale uzależniona ściśle od aktualnej glikemii.

W stanie normoglikemii (na czczo lub międzyposiłkowej) GLP-1 ma tylko nieznaczny wpływ na wydzielanie insuliny, co można uznać za swoisty fizjologiczny mechanizm przeciwdziałający hipoglikemii indukowanej inkretynami¹⁹.

Funkcja GLP-1 zostaje uruchomiona przez interakcję ze swoistym receptorem, zlokalizowanym na błonie komórkowej komórek beta wysp trzustkowych. Jej znaczenie jest ogromne – efekt inkretynowy GLP-1 stanowi blisko 70% odpowiedzi insulinowej na doustne podanie glukozy²⁰.

Dodatkowo peptyd ten działa anorektycznie, efektem czego jest nie tylko redukcja przyjmowania pokarmów, ale także zmniejszony poposiłkowy wzrost glikemii. Ponadto stymuluje proliferację i odnowę komórek beta trzustki i zapobiega ich apoptozie²¹.

Drugi z hormonów osi inkretynowej, GIP, jest syntezowany i wydzielany przez komórki błony śluzowej dwunastnicy i jelita cienkiego. Receptory dla tego hormonu występują w komórkach beta wysp trzustki, a działanie podlega podobnym mechanizmom, co w przypadku GLP-1.

Zasadniczo różni się wpływ peptydów na komórki alfa trzustki. GLP-1 w znacznym stopniu hamuje bowiem sekrecję glukagonu, podczas gdy GIP wykazuje jedynie słabe działanie w tym zakresie²². Co więcej, przy hipoglikemii GIP wręcz stymuluje wydzielanie glukagonu, a przy hiperglikemii – wydzielanie insuliny.

Wiadomo natomiast, że oba peptydy mają duże znaczenie w patogenezie cukrzycy typu 2. U osób z tą chorobą obserwuje się zmniejszone wydzielanie GLP-1 oraz ewidentne upośledzenie działania insulinotropowego GIP. Ponadto brak aktywności inkretyn przyspiesza apoptozę komórek beta trzustki w wyniku odkładania się amyloidu²³.