To hormony są odpowiedzialne za cukrzycę

Utrzymanie optymalnego po­ziomu cukru we krwi wymaga szeregu mechanizmów regula­cyjnych, co wiąże się z ko­niecznością współdziałania poszczegól­nych narządów (trzustki, wątroby, tkanki tłuszczowej, błony śluzowej jelit i żołąd­ka).

W obrębie każdego z nich produko­wane są peptydy, białka i hormony, które dzięki licznym wzajemnym oddziaływa­niom utrzymują delikatną równowagę w zakresie głodu i sytości, a tym samym – zapewniają homeostazę glukozy i prawidłowy metabolizm organizmu.

Rola komórek alfa i beta w regulacji stężenia glukozy

Wszystko zaczyna się w trzustce. Głów­nymi hormonami zaangażowanymi w regulację stężenia glukozy w surowicy są bowiem peptydy wydzielane przez komórki endokrynne wysp Langerhansa: w komórkach alfa powstaje glukagon, a w beta – insulina.

Wydzielanie obu tych hormonów jest regulowane przede wszystkim poprzez zmiany stężenia glukozy w płynie pozakomórkowym. Jego wzrost hamuje sekrecję glukagonu i równocześnie stymuluje uwalnianie insuliny.

Mówiąc prościej: po posiłku, gdy glikemia wzrasta, spada poziom glukagonu, a do pracy zaprzęgnięty zo­staje jedyny hormon obniżający poziom cukru we krwi, wydzielany w 2 eta­pach.

Faza pierwsza, szybka, trwająca do 10 min, to wyrzut insuliny zgroma­dzonej w dojrzałych ziarnistościach. W drugiej fazie wydzielany jest hormon wytwarzany de novo¹. Proces ten trwa dłużej, do 2 godz. po podaniu glukozy, i dostarcza więcej insuliny. Upośledze­nie pierwszej fazy wydzielania hormonu zwykle jest pierwszym sygnałem zabu­rzeń czynnościowych komórek beta.

Proces odwrotny, czyli rozpad glikoge­nu do glukozy (glikogenoliza) zachodzi w momencie spadku poziomu cukru we krwi pod wpływem aktywności glu­kagonu. Stężenie tego hormonu w su­rowicy jest najwyższe na czczo i spada po spożyciu posiłku (czyli odwrotnie niż w przypadku insuliny). Obniżenie stężenia glukozy w surowicy powodu­je aktywację kanałów potasowych w mózgu, a w komórkach alfa wysp trzustkowych wywołuje zmiany potencjałów kanałów sodowych i wapniowych, co z kolei nasila produkcję glukagonu². Jego zadaniem jest antagonizowanie działa­nie insuliny, by przywrócić optymalny poziom cukru we krwi.

W tym celu glukagon zwiększa wątrobową produkcję glukozy (stymulując wspomnianą glikogenolizę i hamując glikogenezę). Dodatkowo wraz z katecholaminami, TSH, glikokortykoidami czy testostero­nem pobudza rozkład trójglicerydów (lipolizę) w komórkach tłuszczowych, co w konsekwencji przyspiesza produk­cję glukozy z jej prekursorów^3. Notabene hormonem o najsilniejszym działaniu antylipolitycznym jest insulina.

Wracając do glukagonu, u osób z upo­śledzoną tolerancją glukozy obserwuje się jego zwiększone wydzielanie. Może to być związane z nieprawidłową su­presją poposiłkowego wydzielania tego hormonu przez insulinę, co wynika z rozwijającej się insulinooporności komórek alfa wysp trzustkowych⁴.

Co więcej, w cukrzycy typu 2 rozre­gulowane wydzielanie glukagonu z ko­mórek alfa trzustki następuje jeszcze przed upośledzonym wytwarzaniem insuliny z komórek beta.

Obserwacje te skłoniły naukowców do podjęcia badań nad związkiem między tymi hor­monami. Okazało się, że ten pierwszy nie wpływa bezpośrednio ani na poziom drugiego, ani na produkujące go komór­ki beta wysp trzustkowych. Produk­cja insuliny jest natomiast obniżana wskutek działania kisspeptyny 1 (K1) – hormonu regulującego też dojrzewanie i płodność.

Okazało się, że stymulo­wana przez glukagon wątroba uwalnia K1, która trafia do komórek trzustki, gdzie powstrzymuje wytwarzanie in­suliny⁶. Oznacza to istnienie pewnej sekwencji zdarzeń w obrębie trzustki i wątroby, w której oprócz glukagonu i insuliny rolę odgrywa kisspeptyna 1.

Amylina – hormon wspomagający regulację poziomu glukozy

To jednak nie koniec listy hormonal­nych graczy i ich wzajemnych relacji. Równocześnie z insuliną w komórkach beta trzustki po posiłku wytwarzana jest amylina – hormon peptydowy, którego działanie polega na kontroli wchłaniania pokarmów oraz spowolnieniu opróż­niania żołądka i wchłaniania glukozy z jelita cienkiego. Jest czasem nazywany hormonem anorektycznym, gdyż ha­muje pojawianie się uczucia głodu⁷.

Ogólnie działanie insuliny uruchamia różne mechanizmy sprzyjające obniże­niu stężenia krążącej we krwi glukozy. Z kolei następstwem działania amyliny jest ograniczenie dopływu do krwi glu­kozy zarówno ze źródeł egzogennych (pokarm), jak i endogennych, którymi są procesy glikogenolizy i glukoneo­genezy, kontrolowane przez glukagon. Swoje zadanie amylina spełnia zatem m.in. w wyniku hamowania sekrecji tego ostatniego po spożyciu posiłku, kiedy występuje hiperglikemia poposił­kowa.

Dodatkowo działa ona poprzez zaangażowanie układu nerwowego i umiejscowione w nim receptory amy­liny. Za pośrednictwem nerwu błędnego następuje wówczas ograniczenie moto­ryki żołądka, spowolnienie jego opróż­niania i redukcja ilości przyjmowanego pokarmu. Zmniejsza to ilość dostępnego cukru i jego napływ do krwiobiegu⁸. Natomiast kiedy w okresie głodu stę­żenie glukozy we krwi spadnie poniżej wartości fizjologicznych, zahamowaniu ulega wydzielanie zarówno insuliny, jak i amyliny. Wstrzymują one swoją aktywność, a do akcji wkracza glukagon.

Za co odpowiada grelina?

Grelina działa lokalnie w obrębie wysp trzustkowych (wpływając na ko­mórki beta), ale również bierze udział w regulacji homeostazy glukozy poprzez zwiększenie wątrobowej produkcji insu­liny (prowadzi do nasilenia glukoneoge­nezy i zahamowania glikogenogenezy) oraz zmniejszenie jej wychwytu przez tkankę tłuszczową i mięśnie szkieletowe. Co ciekawe, wysoka glikemia hamuje wydzielanie greliny, a ona sama po­budza wydzielanie insuliny, ale tylko przy dużym stężeniu glukozy we krwi¹⁰. Oznacza to, że po posiłku równocześnie zachodzą 2 procesy: grelina pobudza wydzielanie insuliny, a insulina powo­duje stopniowy spadek hormonu głodu.

Przyczyna spadku poziomu greli­ny w cukrzycy nie została do końca wyjaśniona. Najprawdopodobniej jest to efekt kompensacyjny, wynikający z niemożliwości utrzymania home­ostazy energetycznej.

W warunkach wzmożonego zapotrzebowania na in­sulinę, przekraczającego fizjologiczne granice, obniżenie sekrecji hormonu głodu wiąże się z mniejszym praw­dopodobieństwem zwiększenia masy ciała, ilości tkanki tłuszczowej oraz dalszego narastania insulinooporności.

Warto też dodać, że swoją rolę od­grywa tu glukagon. Może on bowiem uczestniczyć w regulacji poboru pokar­mu, powodując zwiększone odczuwanie sytości, a jednym z potencjalnych me­chanizmów jego działania jest hamo­wanie produkcji i uwalniania greliny¹³. Wygląda więc na to, że antagonistyczne hormony (insulina i glukagon) mają wspólne działanie: oba obniżają poziom greliny, w zależności od stężenia glu­kozy i stanu odżywienia organizmu.

Leptyna – poznaj hormon odpowiedzialny za sytość

Na komórkach beta wysp Langerhansa odkryto obecność receptorów jesz­cze jednego hormonu, tym razem sytości. To leptyna, produkowana głównie w tkance tłuszczowej i uwal­niana do krwiobiegu po skończeniu posiłku. Jej ekspresję i wydzielanie zwiększają insulina, kortykosteroidy, TNF-alfa i estrogeny, natomiast zmniej­szają – androgeny, hormon wzrostu, katecholaminy, wolne kwasy tłusz­czowe i agoniści PPAR-gamma¹⁴.

Po uwolnieniu z adipocytów lep­tyna transportowana jest przez ba­rierę krew-mózg do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie, poprzez inne peptydy, aktywuje autono­miczny układ nerwowy, powodując uczucie sytości i hamując apetyt. Jednak działanie hormonu nie obej­muje wyłącznie układu nerwowego. Jest ona bowiem aktywna w obrębie różnych narządów – eksperymenty wykazały, że m.in. hamuje funkcje ko­mórek alfa wysp trzustkowych (produ­kujących glukagon), co ma znaczenie dla utrzymania homeostazy glukozy¹⁵. Uważa się również, że leptyna ogranicza stymulowane glukozą nad­mierne uwalnianie insuliny, a także zmniejsza drugą fazę jej wydzielania z komórek beta. Jednocześnie wzma­ga glukoneogenezę w wątrobie (po­wstawanie glukozy z prekursorów).

Związek między wydzielaniem insuli­ny, insulinoopornością i stężeniem hor­monu sytości opisano zarówno u osób zdrowych, jak i chorych na cukrzycę typu 2. W tym drugim przypadku ob­serwuje się oporność na leptynę na po­ziomie komórkowym oraz zmniejszony jej napływ do ośrodkowego układu nerwowego¹⁸.

Dodatkowo w przebiegu choroby dochodzi do zaburzeń w jej wydzielaniu i funkcjonowaniu recep­torów. Podobnie w otyłości występuje oporność na hamujące apetyt działanie leptyny, co prowadzi do utrzymują­cego się mimo posiłku wysokiego po­ziomu greliny i (znów) zmniejszonej wrażliwości na leptynę. Mechanizmy te to prosta droga do przejadania się i przybierania na wadze. Próbując tego uniknąć, organizm może dążyć do kompensacyjnego obniżenia całko­witego stężenia greliny, co tylko pogłębi zaburzenia metabolizmu glukozy.

Hormony inkretynowe - co to takiego?

Istotne znaczenie w regulacji stężenia glukozy odgrywają również hormony układu pokarmowego, tzw. hormony osi inkretynowej: glukagonopodobny peptyd typu 1 (GLP-1) i glukozozależ­ny peptyd insulinotropowy (glucose­-dependent insulinotropic peptide, GIP). Oba pełnią kluczową funkcję w regulacji gospodarki węglowodanowej poprzez stymulację zależnego od stę­żenia glukozy wydzielania insuliny oraz hamowanie sekrecji glukagonu.

Glukagonopodobny peptyd typu 1 jest syntezowany głównie przez komór­ki L zlokalizowane w dystalnej części jelita cienkiego i okrężnicy, a w mniej­szych ilościach przez komórki alfa wysp trzustkowych oraz w ośrodkowym ukła­dzie nerwowym. Po spożyciu posiłku, zwłaszcza wysokowęglowodanowego i wysokotłuszczowego, wydzielanie GLP-1 szybko rośnie (już po 5 min, osią­gając maksymalne stężenie w ciągu 30-60 min).

Najważniejszym efektem wywieranym przez GLP-1 jest aktyw­ność insulinotropowa, czyli stymulacja wydzielania insuliny, ale uzależniona ściśle od aktualnej glikemii. W stanie normoglikemii (na czczo lub między­posiłkowej) GLP-1 ma tylko nieznacz­ny wpływ na wydzielanie insuliny, co można uznać za swoisty fizjologiczny mechanizm przeciwdziałający hipo­glikemii indukowanej inkretynami¹⁹.

Funkcja GLP-1 zostaje uruchomiona przez interakcję ze swoistym recep­torem, zlokalizowanym na błonie komórkowej komórek beta wysp trzust­kowych. Jej znaczenie jest ogromne – efekt inkretynowy GLP-1 stanowi blisko 70% odpowiedzi insulinowej na doustne podanie glukozy²⁰. Do­datkowo peptyd ten działa anorek­tycznie, efektem czego jest nie tylko redukcja przyjmowania pokarmów, ale także zmniejszony poposiłkowy wzrost glikemii. Ponadto stymuluje proliferację i odnowę komórek beta trzustki i zapobiega ich apoptozie²¹.

Drugi z hormonów osi inkre­tynowej, GIP, jest syntezowany i wydzielany przez komórki błony śluzowej dwunastnicy i jelita cien­kiego. Receptory dla tego hormonu występują w komórkach beta wysp trzustki, a działanie podlega podob­nym mechanizmom, co w przypadku GLP-1. Zasadniczo różni się wpływ peptydów na komórki alfa trzustki.

GLP-1 w znacznym stopniu hamuje bowiem sekrecję glukagonu, podczas gdy GIP wykazuje jedynie słabe dzia­łanie w tym zakresie²². Co więcej, przy hipoglikemii GIP wręcz stymulu­je wydzielanie glukagonu, a przy hiperglikemii – wydzielanie insuliny.

Wiadomo natomiast, że oba pep­tydy mają duże znaczenie w patoge­nezie cukrzycy typu 2. U osób z tą chorobą obserwuje się zmniejszone wydzielanie GLP-1 oraz ewident­ne upośledzenie działania insu­linotropowego GIP. Ponadto brak aktywności inkretyn przyspiesza apoptozę komórek beta trzustki w wyniku odkładania się amyloidu²³.

Jak widać, regulacja metabolizmu i utrzymanie homeostazy glukozy to skomplikowany proces, w którym uczestniczą różne substancje. Co wię­cej, naukowcy nie ustają w poszuki­waniu kolejnych hormonów, których niepoznana dotąd aktywność może okazać się kluczem w profilaktyce i leczeniu cukrzycy typu 2.

Na razie wiadomo na pewno, że rozwój tej cho­roby jest ściśle powiązany z regulacją głodu i sytości, a znaczenie mają tu nie tylko sygnały wysyłane do ośrodko­wego układu nerwowego, ale rów­nież lokalnie w trzustce i wątrobie, z udziałem peptydów produkowanych w obrębie układu pokarmowego.