Jak otyłość i insulinooporność wpływają na rozwój nowotworów?

Próby wyjaśnienia wpływu cukrzycy, jak i innych zaburzeń gospodarki węglo­wodanowej, na wzrost ryzyka rozwoju raka stanowią w ostatnim czasie przedmiot licz­nych badań naukowych.

Przez wiele lat istniały sprzeczne infor­macje na ten temat, ale najnowsze doniesienia potwierdzają istnienie zależności między zaburzeniami metabolicznymi a występowaniem nowotworów w różnej lokalizacji.

Wykazano, że u osób z cukrzycą częściej niż w populacji ogólnej pojawia się rak trzustki, piersi, wątroby, endometrium i nerki¹. Istnieją także dane na temat zwięk­szonej umieralności na nowotwór złośliwy wśród diabetyków.

W związku z tymi niepokoją­cymi doniesieniami prowadzone są liczne badania wyjaśniające mechanizmy tych zależności. Do najważniejszych czynników należą przede wszystkim otyłość i związana z nią insulinooporność, hiperin­sulinizm, przewlekła hiperglike­mia, stan zapalny, wzrost stężenia IGF-1 oraz stres oksydacyjny.

Jakie funkcje pełni tkanka tłuszczowa w organizmie?

W warunkach fizjologicznych tkanka tłuszczowa człowieka pełni ważne funkcje, jednak zgromadzona w nadmiarze bierze udział w wielu niekorzystnych patomechanizmach. Syntetyzuje m.in. hormony, takie jak adiponektyna czy leptyna. Ta pierwsza ma działanie korzystne, ponieważ zmniejsza insulinoopor­ność i chroni przed utrzymującym się stale stanem zapalnym. Z kolei krążąca w osoczu leptyna – której ilość rośnie wraz z zawartością tkanki tłuszczowej w organizmie – wpływa na proces nowotworze­nia, co zaobserwowano jeszcze w 1998 r. Odkryto wówczas ekspre­sję receptora dla leptyny w komór­kach białaczki limfoblastycznej³.

Później udowodniono, że ten tzw. hormon sytości jest ważnym czynnikiem inicjującym angioge­nezę, czyli tworzenie naczyń krwio­nośnych w obrębie guzów. Leptyna wpływa na ten proces na 2 różne sposoby.

Po pierwsze zwiększa syn­tezę znanych czynników angiogen­nych – VEGF i FGF. Po drugie wiąże się z receptorami na powierzchni komórek śródbłonka i mięśni gładkich naczyń, promując ich proliferację⁴.

Dodatkowo leptyna indukuje ekspresję genów enzy­mów proteolitycznych, które, rozpuszczając macierz zewnątrz­komórkową, ułatwiają rozwijanie się nowych naczyń krwionośnych w obrębie nowotworu, a także umożliwiają rozprzestrzenianie się komórek rakowych i tworzenie przerzutów⁵.

W badaniach in vitro udowodniono wpływ hormonu na proliferację komórek raka piersi⁶. Również w przypadku nowotworu jelita grubego potwierdzono udział leptyny w jego rozwoju.

Podobne spostrzeżenia opisano w odniesie­niu do raka trzonu macicy, a kilku autorów wykazało, że częstość występowania raka endometrium zwiększa się wraz ze wzrostem stężenia leptyny w surowicy krwi⁷. Ostatecznie w metaanalizie danych ze 141 doniesień naukowych stwier­dzono wzrost ryzyka zachorowalno­ści na nowotwory w różnych loka­lizacjach u osób otyłych obu płci⁸.

W jaki sposób nadmiar leptyny wpływa na rozwój nowotworów?

Nie chodzi jednak tylko o lep­tynę. Zaburzenia metabolizmu glukozy w przebiegu otyłości pro­wadzą też do rozwoju insulino­oporności na drodze 2 głównych mechanizmów: zwiększonego wytwarzania wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) oraz nadpro­dukcji czynników prozapalnych przez komórki tkanki tłuszczo­wej.

Zbyt duży dowóz materiału energetycznego w postaci WKT i glukozy do komórki sprzyja nad­miernej produkcji reaktywnych form tlenu (ROS), które uszkadzają poszczególne elementy komórek.

Aby uchronić się przed tym nega­tywnym wpływem wolnych rod­ników, komórki ograniczają liczbę receptorów dla insuliny, co sprzyja rozwojowi insulinooporności⁹. U osób otyłych zaobserwowano dodatkowo wzmożoną aktywność szlaków prozapalnych kinazy IKK-β i JNK1, które obniżają wrażliwość tkanek organizmu na insulinę¹⁰.

Jakie są skutki przewlekłej hiperglikemii dla organizmu?

Do innych mechanizmów zali­czamy stymulowanie powstawania AGEs, czyli końcowych produktów zaawansowanego procesu glikacji, inicjowanie stresu oksydacyjnego oraz zwiększenie aktywności kinazy białkowej C.

Połączenie AGEs z ich receptorami na błonach komórko­wych prowadzi do zainicjowania procesów zapalnych w komórkach oraz aktywacji makrofagów i neu­trofilów, a także stymuluje uwalnia­nie cytokin i czynników wzrostu, skutkiem czego rosną proliferacja komórkowa oraz ryzyko powsta­wania mutacji nowotworowych¹².

Niezwykle ważnym efektem prze­wlekłej hiperglikemii jest wzrost wytwarzania wolnych rodników tle­nowych w mitochondriach, co pro­wadzi do aktywacji całej kaskady zaburzeń mających znaczenie w procesie kancerogenezy¹³.

Wolne rodniki tlenowe mogą uszkadzać DNA, białka i lipidy, zwiększając ryzyko rozwoju chorób nowotworo­wych. Podwyższony poziom glukozy w organizmie zmniejsza też całko­witą pojemność antyoksydacyjną osocza, przez co upośledza proces usuwania wolnych rodników z orga­nizmu.

W badaniu obejmującym ponad 500 tys. osób stwierdzono wzrost ryzyka wystąpienia nowo­tworu oraz zgonu z jego powodu u osób ze zwiększoną glikemią na czczo¹⁴. W licznych badaniach wykazano pozytywną korelację mię­dzy występowaniem nowotworu a podniesioną wartością HbA1c¹⁵.

I właśnie ten hormon może oka­zać się kolejnym źródłem kłopotów, ponieważ ma działanie mitogenne, szczególnie w warunkach insulino­oporności, kiedy jego poziom jest znacznie podwyższony. Wzmaga to aktywację kilku szlaków białek, co przekłada się na wielokrotnie już udowodniony wzrost występo­wania nowotworów. W przepro­wadzonej metaanalizie wykazano zwiększone ryzyko rozwoju raka trzustki, jelita grubego i piersi u pacjentów z hiperinsulinemią¹⁶.

Trzeba tu wspomnieć, że w wątro­bie produkowany jest hormon o budowie i funkcjach zbliżonych do insuliny – nomen omen insu­linopodobny czynnik wzrostu (IGF-1).

Towarzysząca cukrzycy przewlekła hiperglikemia zwiększa jego syntezę w komórkach tkanki tłuszczowej, a występująca w prze­biegu choroby hiperinsulinemia prowadzi do aktywacji receptorów dla IGF-1, powodując zwiększoną proliferację komórek, w tym nowo­tworowych.

Ponadto wpływa na ich przemieszczanie się i tworzenie odległych przerzutów. Aktualnie przeważa pogląd, że oddziaływa­nie insuliny na receptory dla IGF-1 jest jednym z kluczowych pato­mechanizmów inicjacji i progresji raka u pacjentów z cukrzycą¹⁷.

Jakie prozapalne substancje wytwarza tkanka tłuszczowa?

W przypadku otyłości zmienia się nie tylko produkcja leptyny. Komórki tkanki tłuszczowej syntetyzują również związki typowe dla procesu zapalnego, jak np. naczyniowe i międzykomór­kowe czynniki adhezyjne, czynniki chemotaktyczne dla monocytów, czynnik martwicy nowotworów α, interleukinę 1 i 6 oraz adipokiny, które w sposób pośredni sty­mulują wytwarzanie prozapalnych cytokin.

Dochodzi do wzrostu stężenia białka C-reaktywnego i zmniejszenia stężenia korzystnie działającej adiponektyny, która wywiera działanie ochronne przed procesem zapalnym, a także zmniejsza insulinooporność tka­nek¹⁸.

Przewlekły stan zapalny prowadzi do rozwoju oporności tkanek na insulinę oraz utrzymu­jącej się hiperglikemii, których konsekwencją jest nadmierne wytwarzanie insuliny przez wyspy trzustki. A taka hiperinsuline­mia – jak już wiemy – na drodze różnych mechanizmów wywiera działanie mitogenne, a więc sprzyja rozwojowi nowotworów.

Jak dieta wpływa na zapobieganie cukrzycy i chorobom nowotworowym?

Co zatem robić? Nie poddawać się cukrzycy! Kluczem będą tu oczy­wiście dieta i aktywność fizyczna, które najskuteczniej pozwalają zwalczyć ewentualną nadwagę, trzymać glukozę w ryzach, a przy okazji regulować ciśnienie tętni­cze i zmniejszyć ryzyko zawału.

Po pierwsze należy ograniczyć tłuszcze rafinowane, cukry proste i konserwanty, a także zmniejszyć ilość wypijanego alkoholu, ponie­waż piwo, wino i likiery podno­szą poziom glukozy we krwi.

W przypadku diabetyków bardzo ważnym skutkiem takiego dra­stycznego ograniczenia spożycia węglowodanów rafinowanych jest stopniowe pozbywanie się stanów zapalnych.

Wszystkie napoje w pusz­kach, ciastka z kremem, batoniki, białe pieczywo i alkohol wzmagają je, co przyczynia się do aktywo­wania komórek nowotworowych. Warzywa i owoce wykazują nato­miast działanie przeciwzapalne i sty­mulują naprawcze siły organizmu.

Chorzy na cukrzycę oraz pacjenci z insulinoopornością lub z zespołem metabolicznym, miażdżycą i podnie­sionym poziomem trójglicerydów, powinni sprawę poziomu glukozy we krwi traktować priorytetowo. Indeks glikemiczny, określający wysokość wskaźnika IG w odniesie­niu do poszczególnych produktów spożywczych, to w ich sytuacji podstawowy klucz wyboru.

Zgodnie z tą zasadą w menu prym powinny wieść warzywa, które nie tylko są pogromcami nowotworów, ale także obniżają ciśnienie tętnicze oraz poziom cukru i trójglicerydów.

Dzięki zawartości węglowodanów złożonych, które wolno wchłaniają się z przewodu pokarmowego, stop­niowo dostarczają energii i nie powo­dują skoków glikemii. Z tego samego powodu zaprzyjaźnij się również z produktami zbożowymi (zwłaszcza pełnoziarnistymi) i kiełkami (fasoli, soczewicy, brokuła, soi, słonecz­nika, rzodkiewki) oraz owocami (awokado, grejpfrutami, jabłkami).

Czy owoce mogą być bezpieczne dla diabetyków?

Dobrym potwierdzeniem powyższych argumentów jest badanie porównujące poziom glu­kozy we krwi po spożyciu słodzonej wody lub takiej samej wody, ale wzbogaconej o sok z czarnej porzec­zki i borówki brusznicy.

Wyniki były zaskakujące, gdyż okazało się, iż mimo zwiększonej zawar­tości cukrów poprzez dodatek owoców wzrost poziomu glukozy we krwi był minimalnie niższy niż w przypadku samej wody z sacharozą. Nie doszło również do szybkiego spadku glukozy poniżej normalnego poziomu, skut­kującego uwolnieniem kwasów tłuszczowych do krwiobiegu oraz nagłym napadem głodu.

Takie same wyniki otrzymano po zastąpieniu soku zmiksowanymi owocami jagodowymi, a to oznacza, że mogą one neutralizować negatywne działanie rafinowanego cukru²².

Dodatkowo istnieją również badania dotyczące samej fruktozy. Nie wywołuje ona szkodliwego wpływu na osoby mające problemy z wątrobą, cukrzycą czy też nad­ciśnieniem. Przede wszystkim jed­nak owoce nie powodują wzrostu nowotworów, a raczej przed nimi chronią (zwłaszcza w przypadku raka żołądka, przełyku, płuc, jamy ustnej i gardła, endome­trium, trzustki i okrężnicy)²³.

Najlepszym wyborem będą oczy­wiście zielone warzywa i owoce o niskim IG, z których można przygotować zdrowe koktajle regu­lujące poziom cukru. A żeby dodatkowo wspomóc organizm w regulacji poziomu glu­kozy, warto sięgnąć po sprawdzone suplementy, które nieraz z pow­odzeniem zastępują nawet leki.

• Berberyna jest alkaloidem pochodzenia roślinnego, który uzyskuje się m.in. z chińsk­iego zioła Coptis chinensis, gorzknika kanadyjskiego, berb­erysu i ostryżu długiego. Kiedy zastosowano ją w leczeniu biegunki bakteryjnej u cho­rych na cukrzycę, stwierdzono, że zmniejsza ona stężenie glu­kozy²⁴. Obniża równie cholesterol i zmniejsza masę ciała, co pot­wierdziły randomizowane testy kliniczne z grupą placebo²⁵.
• Cynamon jest powszech­nie stosowanym suplementem w cukrzycy i hiperlipidemii. W metaanalizie 5 prób klin­icznych z udziałem 282 diabe­tyków stwierdzono, że dawki 1-6 g na dobę zmniejszały stężenia glukozy na czczo oraz lipidów²⁶.
• Koenzym Q10 może ograniczać hiperglikemię wywołaną przez niektóre statyny. Jedną z głównych przyczyn, dla której stosuje się go w cukrzycy, jest powodowana przez niego poprawa w zakresie dysfunkcji śródbłonka²⁷.
• Ketmia U osób z cukrzycą i nadciśnieniem hibiskus istot­nie obniża ciśnienie krwi oraz stężenie cholesterolu frak­cji LDL. W jednym z badań etanolowy ekstrakt z kwiatów ketmii znacząco zmniejszał też poziom glukozy we krwi zarówno w ciągu 1, 3 i 5 godz. od podania, jak i w perspektywie 7 dni²⁸.
• Morwa Herbatka i wyciąg z liści Morus alba są szeroko stosowane w Azji w leczeniu cukrzycy. W 30-dniowym bada­niu u 24 diabetyków porównano je z pochodną sulfonylomocznika. Morwa spowodowała istotne zmniejszenie glikemii na czczo ze 153 do 110 mg/dl, stęże­nia cholesterolu LDL ze 102 do 79 mg/dl oraz trójglicerydów z 200 do 68 mg/dl, natomi­ast stężenie cholesterolu HDL zwiększyło się dzięki niej z 50 do 59 mg/dl²⁹.