Selen - silny przeciwutleniacz, niezbędny do utrzymania funkcji mózgu

Pierwiastki śladowe odgrywają ważną rolę w utrzymaniu podstawowych funkcji fizjologicznych. Jednym z nich jest selen (Se), odkryty w 1817 roku przez szwedzkiego che­mika Jönsa Jacoba Berzeliusa. Pierwotnie selen był uważany za substancję toksyczną, jednak pogląd ten zmienił się po nieoczekiwanym odkryciu, dokonanym przez Schwa­rza i Foltza w 1957 roku, że selen zapobiega martwicy wątroby u szczurów.

Od tego czasu postrzeganie selenu jako zagrożenia dla zdrowia uległo zmianie i zaczął być on postrzegany jako pierwiastek korzystny dla zdrowia. Selen z pożywienia pełni swoją fizjologiczną rolę dzięki włączeniu do białek, zawierających aminokwas selenocysteinę (Sec).

Dzięki temu selenoproteiny uzyskują zdolność regulowa­nia reakcji redoks. (redoks to reakcja chemiczna, w której dochodzi do utleniania i redukcji, na skutek przekazywa­nia elektronów pomiędzy cząsteczkami; reakcje redoks zachodzą w wielu szlakach metabolicznych, m.in. podczas oddychania komórkowego).

Selen - właściwości i źródła pokarmowe

Całkowita ilość selenu w ludzkim organizmie wynosi około 3–20 mg. Jako niezbędny mikroelement, selen jest pozyski­wany głównie z żywności, takiej jak zboża, mięso, ryby i jaja.

Ogólnie rzecz biorąc, stężenia selenu różnią się w zależ­ności od rodzaju żywności i jej pochodzenia: zwierzęcego > warzywa > zboża > owoce. Zboża są głównym źródłem selenu, jednak jego zawartość jest stosunkowo niska i wynosi od 0,01 do 0,55 μg/g. Zawartość selenu w żywno­ści pochodzenia zwierzęcego wynosi od 0,08 do 0,7 μg/g, a w owocach i warzywach jest go mniej niż 0,1 μg/g.

Zawartość selenu w roślinach zależna jest od jego ilości w glebie. Jeżeli jest go poniżej 0,1 mg/kg gleby, uznaje się ją za niedoborową, jeżeli zaś zawiera 0,2-0,3 mg/kg mówimy o gle­bie ubogiej w selen, a przy zawartości ponad 0,4 mg/kg glebą uznaje się za bogatą w selen. Biodostępność tego pierwiastka z gleby dla roślin jest różna.

Przyswajalność selenu dla ludzi zależy od jego rodzaju. Selen w postaci związków organicznych, wykazuje się biodostępnością na poziomie 70–95%. Selenoaminokwasy często mają wyższą biodostępność niż selen nieorganiczny. a selen w żywności pochodzenia zwierzęcego jest bardziej biodostępny niż ten pochodzący z pokarmów roślinnych.

Organizmy wyższe nie posiadają, niestety, zdolności syntezy selenometioniny (SeMet), głównej formy odżywczej selenu. Synteza SeMet odbywa się w roślinach i grzybach. Aż około 90% selenu występującego w roślinach to właśnie SeMet. Biodostępność tej substancji może osiągnąć 95–98%, ale średnio jest to około 50%.

W zależności od tego z jakiej żywności jest wchłaniana. Selenocysteina (Sec) to kolejny organiczny związek selenu, pochodzący głównie z żywności pochodzenia zwierzęcego. Selen nieorganiczny gromadzi się głównie w roślinach poprzez szlak asymilacji siarki, ale jest również obecny w wodzie. Seleniany i seleniny spożywane przez ludzi są ostatecznie przekształcane w SeMet.

Co to takiego selenoproteiny?

Selen z pożywienia jest przekształcany w selenocysteinę i selenoproteiny, które magazynowane są w różnych narzą­dach i tkankach: 30% w wątrobie, 30% w mięśniach, 15% w nerkach, 10% w osoczu i 15% w innych narządach.

Stę­żenie selenu w wątrobie odzwierciedla poziom wchłaniania jelitowego tego pierwiastka. Wątroba syntetyzuje selenopro­teinę P (SELENOP), która dostaje się do krwiobiegu i dostar­cza selen do tkanek i narządów.

W biologicznym działaniu selenu pośredniczą przede wszystkim selenoproteiny. Prawie wszystkie z nich zawierają pojedyncze reszty Sec w miejscach aktywnych enzymów, które są niezbędne dla ich aktywno­ści. Sec, naturalnie występujący aminokwas, jest wariantem cysteiny (Cys), w której siarka zostaje zastąpiona selenem.

Selen i siarka należą do tej samej grupy pierwiastków, dlatego Sec i Cys wykazują podobne właściwości chemiczne oraz uczestniczą w podobnych reakcjach chemicznych.

Jak selen i selenoproteiny wpływają na zdrowie?

Unikalne właściwości biologiczne selenu sprawiają, że jest on niezbędny dla zdrowia. Chociaż jest obecny w organi­zmie człowieka w niewielkich ilościach, jego niedobór może powodować dysfunkcję wielu układów.

Nasze organizmy pozyskują selen z pożywienia. Fizjologiczne funkcje selenu zależne są od selenoprotein, w które jest on wbudowany. Białka te chronią organizm przed stresem oksydacyjnym, stanami zapalnymi i innymi niekorzystnymi czynni­kami.

Odpowiednia suplementacja selenu może nie tylko aktywować układ odpornościowy, ale także wpływać na funkcjonowanie mózgu i chronić nas przed chorobami sercowo-naczyniowymi (CVD), nowotworami i chorobami związanymi z akumulacją metali ciężkich.

Chociaż badania sugerują, że wysoki poziom selenu ma negatywny wpływ na przebieg chorób, takich jak cukrzyca typu 2 (T2DM), dalsze badanie nad właściwościami selenu mogą nam dostarczyć wiedzy na temat leczenia niektórych chorób.

Stres oksydacyjny

Homeostaza redoks jest podstawą utrzymania aktywno­ści życiowej organizmu. Stres oksydacyjny objawia się brakiem równowagi między komórkowymi systemami oksydacyjnymi i antyoksydacyjnymi.

Nierównowaga ta znajduje odzwierciedlenie głównie w produkcji dużych ilości reaktywnych form tlenu (ROS), których poziom przekracza zdolność wychwytywania przez systemy obrony antyoksydacyjnej, ostatecznie prowadząc do struktural­nych i funkcjonalnych uszkodzeń DNA, lipidów i białek. Mitochondria są uważane za główne źródło reaktywnych form tlenu, a ich nadmiar może powodować uszkodzenia tych organelli.

Wodoronadtlenki, zwłaszcza nadtlenek wodoru (H2O2), biorą udział jako ROS w regulacji redoks i są odpowiedzialne za sygnalizację komórkową, reakcje enzymatyczne, metabolizm energetyczny i cykl komórkowy.

Jednak nadmiar wodoronadtlenków powoduje niespecy­ficzne utlenianie białek i uszkodzenie biomolekuł. Usuwa­nie wodoronadtlenków opiera się na wydajnych systemach redukujących.

Selen działa tu jako krytyczny przeciwutle­niacz, wpływający na różne tkanki i komórki i przyczynia­jący się do usuwania ROS, zwłaszcza wodoronadtlenków. Efekt ten zaobserwowano w sercu, wątrobie, nerkach, tar­czycy i mózgu.

Ponadto działanie przeciwutleniające selenu jest odpowiedzialne za jego korzystny wpływ na odporność, stany zapalne, apoptozę (programowana śmierć komórki) i autofagię (proces samozjadania, podczas którego komórki oczyszczają się ze szkodliwych metaboli­tów i uszkodzonych struktur).

Centralny układ nerwowy

Metabolizm mózgu jest wysoce zależny od poziomu selenu. Zawartość selenu w ludzkim mózgu wynosi około 90–110 ng/mg mokrej masy, czyli jest go mniej niż w wątro­bie. Jednakże, gdy pojawiają się niedobory selenu, organizm stara się zapewnić jego optymalny poziom w mózgu, kosz­tem innych narządów.

Odkrycia te pokazują, jak wielkie jest znaczenie selenu dla prawidłowego funkcjonowania mózgu. SELENOP, peroksydaza glutationowa 4 (GPX4) i SELENOW to trzy selenoproteiny o najwyższej ekspresji w mózgu, co sugeruje, że prawdopodobnie odgrywają one ważną rolę w funkcjonowaniu centralnego układu ner­wowego. Niedobór selenu może natomiast powodować nieodwracalne uszkodzenie mózgu, prowadzi do zaburzeń neurologicznych i motorycznych.

Poziom selenu w osoczu i aktywność GPX w erytrocytach są znacznie obniżone u pacjentów z chorobą Alzheimera (AD). W związku z tym stwierdzono, że egzogenna suplementacja selenem hamuje neurodegenerację i odwraca deficyty pamięci w modelu AD.

Stwierdzono, że choroba Parkinsona (PD), choroba neurodegeneracyjna charakteryzująca się rozregulowaniem kontroli motorycznej, także koreluje z poziomem selenu. Również pacjenci z padaczką zwykle mają niższy poziom selenu w surowicy niż osoby zdrowe.

Układ sercowo-naczyniowy

Niedobór selenu wiąże się występowaniem chorób układu krążenia. Najwcześniejsze dowody na ten związek łączą się z chorobą Keshan, endemiczną chorobą wieku młodzień­czego, charakteryzującą się kardiomiopatią, która występuje w niektórych rejonach Chin, gdzie dominują gleby o niskiej zawartości selenu.

U pacjentów z chorobą Keshan odnoto­wano nieprawidłowe stężenia selenu we krwi, a suplemen­tacja selenem poprawia parametry kardiologiczne. Od tego czasu stwierdzono także istotny negatywny związek między poziomem selenu w osoczu, a stopniem zaawansowania miażdżycy tętnic wieńcowych.

Eksperymenty na zwierzę­tach wykazały również, że doustna suplementacja selenem może zmniejszyć obszar i stopień rozwoju blaszek miaż­dżycowych oraz złagodzić stan zapalny naczyń i dysfunk­cję śródbłonka naczyniowego.

Może to wynikać z faktu, że poziom selenu jest związany z poziomem cholesterolu w osoczu – stwierdzono, że poziom selenu w surowicy jest dodatnio skorelowany ze stężeniem cholesterolu HDL, który ma działanie przeciwmiażdżycowe.

Jako składnik selenoprotein, selen bierze także udział w regulacji statusu redoks komórek i uczestniczy w wychwytywaniu ROS oraz redukcji wodoru i wodoro­nadtlenków lipidów. Dlatego selen może opóźniać progresję chorób sercowo-naczyniowych.

Kiedy przeanalizowano przypadek pacjenta, który zmarł z powodu kardiomiopatii i migotania komór, stwierdzono, że śmiertelna kardio­miopatia była u niego spowodowana niedoborem selenu.

W szczególności w sercu zaobserwowano zwłóknienie zastępcze i rozległą miocytolizę (uszkodzenie komórek mię­śnia sercowego). Zatem selen jest niezbędny do utrzymania prawidłowe funkcji układu krążenia.

Nowotwory

W oparciu o coraz liczniejsze badania można stwierdzić, że selen wpływa na częstość występowania nowotworów. Wiele komórek nowotworowych jest selenofilnych, jednak selenek, produkt pośredni syntezy Sec, jest trujący. Selenek w komórkach nowotworowych musi być detoksykowany przez syntetazę selenofosforanową 2 (SEPHS2).

Warto zauważyć, że proces ten nie jest wymagany w normalnych komórkach. Dlatego też, gdy suplementacja selenu prze­kracza pewną dawkę, selenek gromadzi się w komórkach nowotworowych i upośledza ich wzrost.

Badania kliniczne potwierdziły powyższy wniosek i wykazały, że osoby z odpowiednim poziomem selenu w diecie lub tkankach ciała mają niższe ryzyko zachorowania na nowotwór, a poziom selenu w osoczu może spadać przed rozwojem niektórych nowotworów.

Prawdopodobnie selen, w odpo­wiedniej dawce, może chronić przed rozwojem chorób nowotworowych. Przeprowadzono ośmioletnie badanie interwencyjne w populacji ogólnej 130 471 osób.

Częstość występowania pierwotnego raka wątroby (PLC) była o 35,1% niższa w grupie suplementowanej solą selenową (15 mg seleninu sodu na kg) niż w populacji nie otrzymują­cej suplementacji.

Po usunięciu suplementów zawierających selen z grupy leczonej, częstość występowania PLC zaczęła wzrastać. Selen chroni także przed rakiem piersi, który stanowi poważne zagrożenie na całym świecie.

Ponadto przeprowadzono kontrolowane placebo badanie, do którego włączono 974 mężczyzn z historią raka podstawnokomór­kowego lub płaskonabłonkowego. Otrzymywali oni 200 μg selenu dziennie lub placebo przez średnio 4,5 roku. Po 6,5 roku obserwacji, u mężczyzn leczonych selenem stwier­dzono znaczące zmniejszenie (o 63%) drugorzędowego punktu końcowego, jakim była częstość występowania raka prostaty. Podobnie wyniki zaobserwowano w odniesieniu do gruczolaka i raka jelita grubego.

Na powyższe wyniki wpływ ma forma chemiczna i biodo­stępność selenu, a także stadium i rodzaj nowotworu. Więk­szość badań dotyczących związku między podażą selenu, a nowotworami, to obecnie badania obserwacyjne. Ponie­waż nadal uzyskuje się wiele sprzecznych danych, potrzebne są dalsze badania w celu wyjaśnienia znaczenia niedoborów selenu w rozwoju nowotworów.

Cukrzyca typu 2

Insulinooporność jest cechą charakterystyczną cukrzycy typu 2. Związek między poziomem selenu w surowicy, a cukrzycą typu 2 od dawna jest tematem dyskusji. Więk­szość wyników eksperymentalnych potwierdza pozytywną korelację między poziomem selenu w surowicy, a T2DM.

Na przykład, w randomizowanym, podwójnie ślepym, kon­trolowanym placebo badaniu trwającym średnio 7,7 roku, osoby, które przyjmowały doustnie 200 μg/d selenu, miały większą częstość występowania T2DM niż osoby, które przyjmowały placebo.

Inna metaanaliza dawka-odpowiedź wykazała, że ekspozycja na selen zwiększała ryzyko T2DM, ponieważ suplementacja zwiększała wątrobową produkcję Sepp1 (rodzaj proteiny), który jest udowodnionym indukto­rem insulinooporności.

Metaanaliza obejmująca 13460 osób wykazała z kolei u osób z relatywnie niższym poziomem selenu w surowicy (<97,5 μg/L) i wyższym niż 132,5 μg/L, wyższą częstość występowania T2DM. Jednak wzrost ten był bardziej widoczny u osób z wysokim poziomem selenu.

W kilku innych badaniach stwierdzono, że stężenie selenu w osoczu było znacznie niższe u pacjentów z cukrzycą niż w grupie kontrolnej. Takie wyniki sugerują, że nie istnieje prosta liniowa zależność między T2DM a poziomem selenu, a zarówno wysoki, jak i niski poziom selenu są potencjal­nymi czynnikami ryzyka.

Choroby wywołane akumulacją metali ciężkich

Wykazano, że selen wpływa reakcje utleniania i chelato­wania, których celem jest hamowanie toksyczności metali ciężkich, takich jak rtęć (Hg), kadm (Cd), arsen (As), chrom (Cr 6+), tal (Tl), ołów (Pb) i srebro (Ag).

Jony metali występują w wielu białkach i są niezbędne do przenoszenia elektronów, transportu tlenu, katalizy i innych procesów biologicznych. Jednak akumulacja metali ciężkich w orga­nizmach wywołuje wiele niekorzystnych skutków in vivo, takich jak toksyczność wątrobowo-nerkowa, neurotoksycz­ność, toksyczność reprodukcyjna i immunotoksyczność, co prowadzi do poważnych problemów zdrowotnych.

Stres oksydacyjny jest głównym mechanizmem toksycznym metali ciężkich. Doniesiono, że poziom H2O2 i anionu ponadtlenkowego wzrastał zależnie od dawki w erytro­cytach poddanych działaniu rtęci.

Wytwarzanie ROS, indukowane przez rtęć, powoduje zarówno martwicę, jak i apoptozę komórek. Wątroba i nerki są szczególnie wrażliwe na toksyczne działanie kadmu.

Kadm sam w sobie nie jest w stanie generować ROS, jednak może zastępować żelazo i miedź w białkach cytoplazmatycznych i błonowych, przyczyniając się w ten sposób do wzrostu stężenia niezwią­zanego żelaza i wolnej miedzi. Atomy kadmu mogą również łączyć się z atomami selenu i prowadzić do zmniejszenia syntezy selenoenzymów. Generowanie ROS i uszkodzenia DNA wywołane przez arsen powodują zaś przesunięcie cyklu komórkowego.

Chrom (VI) powoduje uszkodzenia oksydacyjne i szeroki zakres zmian w DNA komórkowym. Z kolei dysfunkcję mitochondriów i deregulację komór­kową odnotowano w neuronach hipokampa poddanych działaniu talu.

Wyniki metaanalizy wykazały, że leczenie ołowiem powoduje silny stres oksydacyjny, a tkanka jąder była bardziej wrażliwa na działanie ołowiu niż inne tkanki. Zaś zależna od srebra dysfunkcja łańcucha oddechowego zwiększa produkcję ROS.

Jak wspomniano wcześniej, selen funkcjonuje w postaci selenoprotein, które są elementem obrony antyoksyda­cyjnej. Zarówno GPX, jak i tioredoksyna (rodzaj białka), które są najważniejsze dla obrony oksydacyjnej, są celem związków metali ciężkich. Suplementacja selenem zmniej­sza wytwarzanie ROS, utlenianie białek i peroksydację lipidów, indukowaną przez metale ciężkie poprzez utrzymanie aktywności selenoenzymów.

Co więcej, chroni on również komórki przed supresją immunolo­giczną, cytotoksycznością i apoptozą. To ostatnie praw­dopodobnie w dużej mierze opiera się na jego działaniu zmiatającym ROS. Terapia chelatowa pozostaje głównym sposobem leczenia zatruć metalami ciężkimi.

Selen może również wchodzić w bezpośrednie interakcje z metalami ciężkimi, zwłaszcza rtęcią, kadmem i arsenem, które są zwykle wysoce powinowate do grup sulfhydrylowych i mogą powodować zniekształcenia strukturalne białek.

Wydaje się jednak, że selen ma wyższe powinowactwo do metali ciężkich i może sekwestrować jony metali w celu zmniejszenia ich dostępności biologicznej.

Potwierdzono, że powinowactwo rtęci do selenu jest nawet milion razy wyższe niż powinowactwo rtęci do siarki w analogicznych formach. Stwierdzono, że selen tworzy kompleks z kad­mem lub arsenem i wyprowadza je z organizmu przez układ żółciowy. Jednak kadm może również osłabiać dzia­łanie przeciwnowotworowe selenu (rak wątroby, rak nerki i rak prostaty) przy wyższych ekspozycjach.