Rola suplementacji żelaza w niedokrwistości

Niedokrwistość z niedoboru żelaza (ang. iron deficiency anemia, IDA) jest najbardziej rozpowszechnioną i uleczalną formą niedokrwistości na świecie.

Postępowanie kliniczne z pacjentami z IDA wymaga kompleksowego zrozumienia wielu etiologii, które mogą prowadzić do niedoboru żelaza, w tym ciąży, utraty krwi, chorób nerek, obfitych krwawień miesiączkowych, chorób zapalnych jelit, operacji bariatrycznych lub niezwykle rzadkich zaburzeń genetycznych.

Sposób leczenia wielu przyczyn IDA zmienia się obecnie w kierunku częstszego stosowania żelaza dożylnego, ze względu na jego skuteczność i ulepszenie formuł, które zmniejszają prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych.

Żelazo dożylne znalazło zastosowanie nie tylko w leczeniu IDA, coraz więcej danych wskazuje na jego skuteczność u pacjentów z niewydolnością serca, zespołem niespokojnych nóg i przewlekłym zmęczeniem oraz w zapobieganiem ostrej chorobie wysokościowej.

Niniejszy przegląd przedstawia ramy diagnozowania, zarządzania i leczenia pacjentów z IDA oraz omawia inne schorzenia, w których przebiegu ważna jest suplementacja żelaza.

Żelazo dostaje się do krążenia za pośrednictwem ferroportyny i ulega związaniu z transferyną, która transportuje je szpiku kostnego i wątroby, gdzie jest przechowywane i wykorzystywane m.in. do wytwarzania czerwonych krwinek (RBC).

Przechowywane wewnątrzkomórkowo żelazo jest wiązane z ferrytyną, aby zapobiegać uszkodzeniom komórek przez generowanie wolnych rodników. Ponieważ nie ma innych mechanizmów wydalania żelaza z organizmu niż utrata krwi lub obrót komórkowy, całkowity poziom żelaza w organizmie jest ściśle regulowany.

Nadmiar żelaza i stany zapalne stymulują produkcję hepcydyny przez wątrobę, co blokuje wchłanianie żelaza do krążenia poprzez degradację ferroportyny i hamuje uwalnianie żelaza z rezerw (hepcydyna i ferroportyna to białka regulujące metabolizm żelaza). Ten proces metabolizmu żelaza odgrywa główną rolę w rozwoju, diagnozowaniu i leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza.

Niedokrwistość z niedoboru żelaza charakteryzuje się zmniejszoną syntezą hemoglobiny, co prowadzi do produkcji hipochromicznych i mikrocytarnych krwinek czerwonych (zawierających zbyt mało hemoglobiny i zbyt małych). Wśród przyczyn IDA wymienia się zmniejszone spożycie lub wchłanianie żelaza, zwiększone zapotrzebowanie na żelazo w okresie dojrzewania i ciąży, chirurgię bariatryczną, dużą utratę krwi podczas menstruacji, przewlekłą utratę krwi w przewodzie pokarmowym, polipy i nowotwory.

U osób dotkniętych niedokrwistością obserwuje się:

• przewlekłe zmęczenie,
• duszność,
• bladość spojówek,
• bóle głowy
• zespół pica (spaczone łaknienie, spożywanie rzeczy niejadalnych).

Obniżenie poziomu żelaza w mózgu może objawiać się zaburzeniami funkcji poznawczych w okresie niemowlęcym lub zespołem niespokojnych nóg w późniejszym okresie życia.

Chociaż leczenie IDA za pomocą doustnej suplementacji było podstawą terapii przez kilka dziesięcioleci, brak dowodów na optymalną ilość i częstotliwość dawkowania sprawił, że standaryzacja protokołu leczenia była trudna.

Nowsze i bezpieczne preparaty dożylne (ang. intravenous, IV), zawierające żelazo, wykazują wysoką skuteczność i szybsze ustępowanie niedokrwistości. W niniejszym artykule omówiono różne wskazania i zalecenia dotyczące doustnego oraz dożylnego stosowania żelaza.

Diagnostyka i leczenie niedokrwistości z niedoboru żelaza u dorosłych

Badanie poziomu żelaza powinno się wykonać u pacjentów z nowo wykrytą niedokrwistością, a także u pacjentów, którzy skarzą się na przewlekłe zmęczeniem lub zespół niespokojnych nóg, nawet przy braku niedokrwistości.

Niektórzy pacjenci mogą nie mieć jawnej niedokrwistości, ale niskie zapasy żelaza – stan taki nazywamy utajonym niedoborem żelaza (ang. latent iron deficiency, LID).

U kobiet przed menopauzą obfite krwawienia miesiączkowe (ang. heavy menstrual bleeding, HMB) są częstą przyczyną IDA. Łagodne przypadki można leczyć za pomocą doustnych preparatów, zawierających żelazo, jeżeli pacjent je toleruje.

Diagnostyka utraty krwi z przewodu pokarmowego

Utajone krwawienie z przewodu pokarmowego jest najczęstszą przyczyną IDA u dorosłych bez znanego źródła utraty krwi. Dlatego wszyscy mężczyźni i kobiety z niewyjaśnionym IDA powinni zostać poddani dokładnej diagnostyce przewodu pokarmowego pod kątem potencjalnego źródła krwawienia. Wybór i kolejność procedur zależy od podejrzeń klinicznych, opartych na historii i objawach.

Chociaż gastroduodenoskopia (badanie endoskopowe przełyku, żołądka i dwunastnicy, EGD) i kolonoskopia są czułymi procedurami, pozwalającymi zlokalizować źródło krwawienia u większości pacjentów, endoskopia kapsułkowa (pacjent połyka kapsułkę z kamerą, z której obraz pozwala na ocenę stanu wnętrza jelit) może pomóc w ustaleniu źródeł krwawienia pochodzących z innych części przewodu pokarmowego.

Po zidentyfikowaniu źródła i rozpoczęciu odpowiedniego leczenia, poziom hemoglobiny należy ponownie sprawdzić po 6–8 tygodniach. W zależności od nasilenia niedokrwistości, jednoczesne dożylne podawanie żelaza może szybko i skutecznie skorygować niski poziom tego pierwiastka.

Niedokrwistość z niedoboru żelaza jest najczęstszym pozajelitowym powikłaniem nieswoistego zapalenia jelit (ang. inflammatory bowel disease, IBD), dotykającym około 16% ambulatoryjnych i 68% hospitalizowanych pacjentów z IBD.

Patogeneza IDA w IBD zależy od wielu czynników, w tym owrzodzeń błony śluzowej powodujących utratę krwi, wysokiego poziomu hepcydyny, blokującego wchłanianie żelaza i wykorzystania przez organizm zapasów żelaza po resekcji jelita grubego.

Ponieważ leczenie pierwszego rzutu, obejmujące podanie siarczanu żelazawego, wiąże się ze znacznymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego, w porównaniu z żelazem dożylnym, nie jest zaskoczeniem, że 52% pacjentów z IBD zmniejszyło dawkę lub całkowicie odstawiło doustny siarczan żelazawy. Maltol żelazowy to nowy środek doustny, który wykazuje się lepszą tolerancją i dobrą skutecznością upacjentów z nieaktywnym IBD.

Diagnostyka alternatywnych, żołądkowo-jelitowych przyczyn niedokrwistości z niedoboru żelaza

Zarówno środowiskowe, jak i autoimmunologiczne formy zapalenia błony śluzowej żołądka, zostały uznane za ukryte przyczyny niedokrwistości z niedoboru żelaza.

Metaanaliza przeprowadzona w 2008 roku wykazała, że zakażenie Helicobacter pylori wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia IDA. Przyczynowość sugeruje skuteczna poprawa zapasów żelaza i wskaźników czerwonokrwinkowych po eradykacji H. pylori – terapia skierowana na wyeliminowanie H. pylori jest zalecana przez niektórych ekspertów w leczeniu niewyjaśnionego IDA, w przypadku pozytywnego wyniku testu na obecność H. pylori.

Występowanie i przebieg zapalenia żołądka wywołanego przez zakażenie H. pylori oraz autoimmunologicznego zapalenia żołądka w znacznym stopniu się pokrywają. Zarówno w populacji dorosłych, jak i dzieci, niewyjaśnione lub oporne na leczenie IDA jest często jednym z najwcześniejszych objawów autoimmunologicznego zapalenia żołądka.

Celiakia jest kolejną obserwowaną przyczyną niewyjaśnionego IDA. Jest to zaburzenie o podłożu immunologicznym, charakteryzujące się stanem zapalnym jelit i zmniejszoną powierzchnią absorpcyjną w dwunastnicy.

IDA w przebiegu celiakii jest spowodowana złym wchłanianiem żelaza, które jest również prawdopodobnie pogarszane przez sekwestrację żelaza (wiązanie jonów żelaza), o której wiadomo, że występuje w przewlekłych stanach zapalnych.

W jednym badaniu zaobserwowano trwałą remisję niedokrwistości u 92% osób dotkniętych chorobą, po wdrożeniu diety bezglutenowej i suplementacji żelaza.

Podawanie żelaza dożylnie jest preferowaną drogą dla pacjentów z tymi patologiami przewodu pokarmowego, w celu zapewnienia szybkiej korekty, obejścia zmniejszonej biodostępności żelaza w warunkach patologicznych i zapobiegania dalszym zaburzeniom żołądkowo-jelitowym, często towarzyszącym doustnemu leczeniu żelazem. Leki mogą również powodować niedobór żelaza poprzez zmniejszenie wchłaniania żelaza lub zwiększenie strat tego pierwiastka.

Niedokrwistość z powodu niedoboru żelaza w ciąży

Niedokrwistość z niedoboru żelaza w ciąży jest szeroko rozpowszechniona i może prowadzić do zwiększonej zachorowalności i śmiertelności matek oraz płodów.

Przewlekła utrata krwi (obfite krwawienie miesiączkowe lub krwawienie z przewodu pokarmowego), zwiększone zapotrzebowanie na żelazo, zmniejszone spożycie żelaza i zmniejszone wchłanianie żelaza, mogą przyczyniać się do rozwoju IDA w ciąży.

Poziom ferrytyny w surowicy <30 μg/dL i hemoglobiny <11 g/dL u kobiet w ciąży spełniają kryteria diagnostyczne IDA. W pierwszym trymestrze IDA należy leczyć doustnym żelazem, jeśli pacjentka je toleruje.

Badania wykazały, że codzienna doustna suplementacja laktoferyny bydlęcej ma mniej skutków ubocznych ze strony przewodu pokarmowego i poprawia parametry hematologiczne w umiarkowanej niedokrwistości lepiej, niż suplementy zawierające żelazo.

W drugim i trzecim trymestrze ciąży preferuje się dożylną terapię żelazem, jest ona bezpieczna i wykazuje mniej skutków ubocznych oraz zapewnia szybkie wyrównanie niedokrwistości. Kompleks wodorotlenku żelaza III i karboksymaltozy jest powszechnie stosowany w leczeniu IDA w drugim i trzecim trymestrze ciąży – porównywalny profil bezpieczeństwa do kompleksu wodorotlenku żelaza III i sacharozy, mniejsza liczby powtarzanych aplikacji i wyższa dawka żelaza przy każdym podaniu, to niewątpliwe atuty tej substancji.

Ponieważ hipofosfatemia (obniżenie poziomu fosforu) jest znanym skutkiem ubocznym stosowania kompleksu wodorotlenku żelaza III i karboksymaltozy, należy zachować ostrożność, aby złagodzić wszelkie czynniki zaostrzające, takie jak niedobór witaminy D.

Rośnie liczba danych dotyczących bezpieczeństwa także innych preparatów w ciąży, w tym kompleksu wodorotlenku żelaza III i dekstranu o niskiej masie cząsteczkowej. W związku z tym inne preparaty żelaza dożylnego są prawdopodobnie skuteczne, a wybór leku może się różnić w zależności od dostępności, kosztów i preferencji lekarza.

Niedokrwistość w przewlekłych chorobach nerek

Częstość występowania niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (ang. chronic kidney disease, CKD) wynosi 15,4%, w porównaniu do 7,6% w populacji ogólnej, ale częstość występowania wzrasta do 53,4% u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end stage renal disease, ESRD).

Główne czynniki przyczyniające się do niedokrwistości w CKD obejmują zmniejszoną produkcję erytropoetyny (ang. erythropoietin, EPO, hormon biorący udział w wytwarzaniu krwinek czerwonych), przewlekły stan zapalny, prowadzący do słabego wchłaniania i zmniejszenia biodostępności żelaza, utratę krwi (z przewodu pokarmowego lub związaną z hemodializą) oraz niedobór żelaza w pożywieniu.

Czynniki te mogą prowadzić do funkcjonalnych lub bezwzględnych niedoborów żelaza, które muszą być klinicznie zróżnicowane w celu opracowania optymalnego leczenia. Podczas gdy stężenie ferrytyny w surowicy <30 μg / l lub TSAT <20% (stopień wysycenia transferryny ) wskazuje na bezwzględny niedobór żelaza, żaden z obecnych testów laboratoryjnych nie diagnozuje dokładnie funkcjonalnego niedoboru żelaza u pacjentów z CKD.

Wytyczne specjalistów zalecają rozpoczęcie leczenia żelazem w przypadku stężenia ferrytyny w surowicy <100 μg / l i TSAT <20%. Bezpieczeństwo krótkotrwałego stosowania żelaza dożylnego zostało potwierdzone w wielu badaniach. Próbę doustnego podania żelaza można jednak rozważyć u pacjentów z CKD w oparciu o nasilenie niedokrwistości, wcześniejszą odpowiedź na doustne żelazo, dostęp żylny i względy kosztowe.

Doustna suplementacja żelaza

Doustne suplementy, zawierające żelazo, stosuje się w terapii niepowikłanego niedoboru żelaza. Istnieje wiele doustnych preparatów żelaza dostępnych bez recepty, przeznaczonych do leczenia niedokrwistości.

Siarczan żelazawy jest uważany za lek pierwszego rzutu ze względu na jego korzystną biodostępność i skuteczność. Najczęstsze działania niepożądane obejmują nudności, ból w nadbrzuszu, biegunkę, zaparcia i ciemne przebarwienia stolca – mogą one być przyczyną nieprzestrzegania zaleceń przez pacjenta.

Wykazano, że konwencjonalna suplementacja żelazem w dużych dawkach przez kolejne dni, podnosi poziom hepcydyny i zmniejsza biodostępność żelaza, szczególnie w przypadku dawkowania kilka razy dziennie.

Istnieje coraz więcej dowodów potwierdzających skuteczność niższych dziennych dawek, między 15 a 20 mg pierwiastkowego żelaza, w różnych populacjach pacjentów z niedoborem żelaza, w tym u osób starszych i kobiet w ciąży.

Badane jest również dawkowanie naprzemienne, ponieważ stwierdzono, że ma ono mniej skutków ubocznych ze strony przewodu pokarmowego i obniża poziom hepcydyny, w porównaniu z konwencjonalnym dawkowaniem dziennym.

W prospektywnym badaniu zmierzono całkowite i frakcyjne wchłanianie u 40 kobiet, losowo przydzielonych do grupy, otrzymującej 14 kolejnych dawek lub grupy, otrzymującej taką samą liczbę dawek, ale rozłożonych na 28 dni i stwierdzono lepsze wchłanianie frakcyjne i całkowite w grupie przyjmującej żelazo naprzemiennie po zakończeniu tych 14 dawek. Porównanie to zostało jednak dokonane w odniesieniu do liczby otrzymanych dawek, a nie okresu, w którym są one przyjmowane.

W przypadku porównania w tym samym czasie, tj. 2 tygodni, dawkowanie w kolejnych dniach faktycznie wykazało większe całkowite wchłanianie żelaza. Obecnie istnieje potrzeba przeprowadzenia większej liczby badań w celu wyjaśnienia tej zależności.

Decyzje dotyczące schematu dawkowania powinny uwzględniać potrzebę szybkiej korekty niedokrwistości w stosunku do zwiększonego profilu skutków ubocznych codziennego dawkowania. Białko mięsa i witamina C utrzymują żelazo w jego rozpuszczalnej formie żelazawej i mogą wspomagać wchłanianie żelaza.

Należy unikać jednoczesnego spożywania herbaty i kawy, ponieważ związki polifenolowe obecne w tych napojach mogą tworzyć nierozpuszczalny kompleks z żelazem, uniemożliwiając jego wchłanianie.

Dożylne preparaty żelaza

Dożylne podawanie żelaza należy rozważyć u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami wchłaniania w przewodzie pokarmowym, IBD, trwającą dużą utratą krwi, umiarkowaną do ciężkiej CKD i ESRD lub u tych, którzy wcześniej nie tolerowali doustnego podawania żelaza. Żelazo podawane dożylnie jest skuteczniejsze niż żelazo doustne w korekcji IDA i jest ogólnie lepiej tolerowane, ale powszechne podawanie jest ograniczone dostępnością i kosztami.

Kiedy żelazo jest pomocne?

Żelazo w niewydolności serca

Uważa się, że niedobór żelaza, z niedokrwistością lub bez, dotyka od 37% do 61% pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (ang. heart failure, HF) i przyczynia się do nietolerancji wysiłku, zmęczenia, obniżonej jakości życia, zwiększonej liczby hospitalizacji i zwiększonego ryzyka śmierci, nawet o 40%–60%.

Etiologia jest prawdopodobnie wieloczynnikowa i obejmuje zmniejszone wchłanianie z powodu obrzęku przewodu pokarmowego, zwiększoną utratę krwi z przewodu pokarmowego w wyniku leczenia przeciwpłytkowego i przeciwzakrzepowego oraz sekwestrację żelaza z powodu przewlekłego stanu zapalnego. Wiele badań wskazuje, że uzupełnianie żelaza u pacjentów z HF przyczynia się do poprawy ich stanu.

Niedobór żelaza i przewlekłe zmęczenie

Randomizowane, kontrolowane badanie z 2011 roku wykazało, że podawanie 800 mg kompleksu wodorotlenku żelaza III i sacharozy poprawiło wyniki pacjentów cierpiących na przewlekłe zmęczenie w podgrupie kobiet przed menopauzą, z wartościami ferrytyny poniżej 15 ng/ml, ale poza tym prawidłowymi wartościami hemoglobiny.

W nowszym przeglądzie systematycznym i metaanalizie, obejmującej zarówno mężczyzn, jak i kobiety z niedokrwistością z niedoboru żelaza, zaobserwowano, że subiektywne miary oceny zmęczenia poprawiły się w badaniach zarówno nad doustnymi, jak i dożylymi preparatami, zawierającymi żelazo.

Chirurgia bariatryczna

Rosnąca częstość występowania otyłości doprowadziła do zwiększenia liczby operacji bariatrycznych, które mają znane powikłania w postaci zmniejszenia zapasów żelaza i witaminy B12 w organizmie, nawet przy suplementacji doustnej. Wskaźniki niedokrwistości wzrastają u pacjentów bariatrycznych z poziomu wyjściowego do 12,2%–25,9% w czasie 24 miesięcy po operacji.

Może to być spowodowane wieloma czynnikami, w tym zmniejszonym wydzielaniem kwasu żołądkowego, potrzebnego do wchłaniania żelaza, ominięciem dwunastnicy, która jest miejscem wchłaniania żelaza, utratą krwi z przewodu pokarmowego, a także zmniejszonym spożyciem.

Korektę niedokrwistości można najszybciej i najbezpieczniej osiągnąć za pomocą dożylnego żelaza u pacjentów, którzy przeszli operację wyłączenia żołądkowo-jelitowego lub ominięcia dwunastniczo-trzustkowego i powinna być również rozważana u pacjentów z założonym rękawem żołądkowym lub u chorych, którzy mają założone opaski, w celu uproszczenia opieki i zmniejszenia skutków ubocznych ze strony przewodu pokarmowego.

Zespół niespokojnych nóg

Uważa się, że niedobór żelaza w ośrodkowym układzie nerwowym jest zaangażowany w patofizjologię zespołu niespokojnych nóg (ang. restless legs syndrome, RLS).

U pacjentów z RLS zaobserwowano bowiem znacznie niższy poziom ferrytyny w płynie mózgowo-rdzeniowym i podwyższony poziom transferyny w płynie mózgowo-rdzeniowym w porównaniu z grupą kontrolną. Systematyczny przegląd 10 badań, obejmujących 428 osób z zespołem niespokojnych nóg wykazał, że dożylna terapia żelazem przynosi niewielkie do umiarkowanych korzyści pacjentom z RLS, nawet z prawidłowym poziomem ferrytyny w czasie terapii.

Terapia uzupełniająca żelazo stała się zatem jedną z metod leczenia pierwszego rzutu RLS, a wytyczne konsensusu ustanowione w 2017 roku zalecają obecnie stosowanie doustnego żelaza (siarczan żelazawy suplementowany przez 12 tygodni), gdy ferrytyna w surowicy ≤75 μg / l, lub żelazo dożylne (karboksymaltoza żelazowa 1000 mg w ciągu 15 minut) w przypadku, gdy ferrytyna w surowicy wynosi od 75 do 100 μg / l lub terapia doustna jest przeciwwskazana, źle tolerowana lub pożądane jest szybsze złagodzenie objawów.

Profilaktyka ostrej choroby wysokościowej

Ostra choroba górska (ang. acute montain sickness, AMS) może wystąpić nawet u 50% osób, które każdego roku podróżują na duże wysokości. Wykazano, że profilaktyczne dożylne leczenie żelazem znacznie zmniejsza częstość występowania AMS u zdrowych ochotników.

Chociaż mechanizm nie jest w pełni zrozumiały, postuluje się, że obciążenie żelazem zmniejsza produkcję czynnika indukowanego hipoksją (niedotlenieniem), który jest zaangażowany w rozwój AMS.