Epigenetyczne odchudzanie, czyli jak nasze geny wpływają na utratę zbędnych kilogramów

Postępy w badaniach DNA zwiększyły nasze zrozumienie funkcji epigenetyki w regulowaniu metabolizmu energetycznego i rozwoju otyłości oraz chorób metabolicznych. Warto zauważyć, że zmiany epigenetyczne są odwracalne, co czyni epigenetykę atrakcyjną alternatywą w zapobieganiu i wspomaganiu leczenia chorób, w tym otyłości. Artykuł jest skróconą i uproszczoną wersją publikacji naukowej.

W ciągu ostatniego stulecia nauka przyczyniła się do zwiększenia długości życia przeciętnego człowieka o prawie trzy dekady. Jednak rosnąca częstość występowania otyłości przybrała już rozmiar epidemii, która grozi skróceniem oczekiwanej długości i jakości życia obecnych i kolejnych pokoleń.

Otyłość zwiększa ryzyko wystąpienia m.in. cukrzycy, chorób układu krążenia i raka. Dlatego klu­czowe znaczenie ma zrozumienie podstawowych genetycz­nych mechanizmów komórkowych i molekularnych, które można by wykorzystać w terapii i zapobieganiu otyłości. Badania całego genomu ujawniły kilkaset loci, czyli miejsc w nici DNA, które są związane ze wskaźnikiem masy ciała (BMI), jednak te korelacje mogą wyjaśnić tylko około 3–5% wariancji BMI obserwowanej w populacji. 

Jedną z powszechnych przyczyn otyłości jest środowisko, w którym żyjemy, w tym dostępność kalorycznych fast foodów i najnowsze osiągnięcia technologiczne, które znacznie zmniejszają codzienną aktywność fizyczną. Niemniej jednak można jej uniknąć poprzez poprawę stylu życia i podejmowanie dobrych decyzji, dotyczących m.in. odżywiania i ćwiczeń fizycznych.

Stwierdzono, że czyn­niki te zmieniają transkrypcję, czyli sposób wykorzystania DNA, a w konsekwencji sposób ekspresji genów. Proces ten, określany jako epigenetyka, obejmuje dynamiczne i regulo­wane zmiany molekularne, które odzwierciedlają interakcję organizmu ze środowiskiem. Pierwszym krokiem do roz­wiązania problemu otyłości jest zatem zrozumienie wpływu stylu życia i interwencji terapeutycznych na epigenetyczną kontrolę wydatkowania energii w otyłości.

Rola epigenetyki w otyłości

Zmienne środowiskowe, takie jak sposób odżywiania i styl życia, przyczyniają się do rozwoju otyłości poprzez zmianę ekspresji genów – zjawisko to bada epigenetyka. Po raz pierwszy wprowadzono to pojęcie w 1942 roku i odnosi się ono, po prostu, do modyfikacji chemicznych, które zmie­niają sposób, w jaki organizm odczytuje DNA.

Wiele genów, związanych z otyłością i innymi chorobami metabolicznymi, podlega modyfikacjom epigenetycznym. Najczęstsze zmiany epigenetyczne, które zostały dokładnie zbadane, to metylacja DNA, modyfikacje histonów i nieko­dujące RNA.

• Metylacja DNA

Metylacja DNA jest istotnym mechanizmem epigenetycz­nym, odgrywającym ważną rolę w patogenezie wielu cho­rób. Proces metylacji DNA polega na przyłączeniu grupy metylowej (-CH2) do jednej z zasad azotowych, tworzących niczym klocki nasze DNA, czyli adeniny, guaniny, cyto­zyny lub tyminy. W tej chemicznej modyfikacji pośredni­czy grupa enzymów zwanych metylotransferazami DNA (DNMT).

Metylacja DNA zakłóca transkrypcję genów, a efekt ten osiąga się poprzez uniemożliwienie czynnikom transkrypcyjnym dostępu do DNA i poprzez aktywację białek hamujących ową transkrypcję, czyli przepisanie kodu z DNA na RNA.

Nieprawidłowa metylacja DNA może mieć charakter globalny i dotyczyć całego genomu lub lokalny i dotyczyć określonego genu. Badania nad metylacją DNA u osób otyłych dają niespójne wyniki, ponieważ u niektórych osób ulega ona zahamowaniu, podczas gdy u innych pacjentów dochodzi do nadmiernej metylacji.

Dokładnie zbadano zja­wisko metylacji kilku genów, związanych z wytwarzaniem hormonów, regulujących apetyt i przemiany glukozy oraz wrażliwość komórek na działanie insuliny, a także metabo­lizm i proces wytwarzania energii. Wiemy, że zahamowanie metylacji leptyny upośledza przemiany glukozy, sprzyja insulinooporności i niekorzystnie zmienia profil lipidowy, zaś nadmierna metylacja genu adiponektyny zwiększa BMI.

Metylacja DNA reguluje również geny zaangażowane w funk­cje insuliny, czyli hormonu, zawiadującego metabolizmem glukozy. Stwierdzono, że stan ich metylacji ulega zmianie w przypadku otyłości i chorób metabolicznych, co prowadzi do insulinooporności, stanu znacznie utrudniającego odzy­skanie kontroli nad masą ciała i utratę zbędnych kilogramów.

Badania wykazały, że także kilka innych genów, zaangażo­wanych w patogenezę otyłości i odczuwanie sytości, podlega regulacji poprzez metylację DNA, a proces ten ulega zaburze­niu u osób otyłych, w przypadku cukrzycy ciążowej i pod­czas stosowania diety wysokotłuszczowej.

Metylacja genów, zaangażowanych w niedotlenienie i rozwój stanu zapalnego, także ulega niekorzystnym zmianom w przebiegu otyłości, co prowadzi do zaburzeń w wydzielaniu cytokin prozapalnych. Ale, co ciekawe, zarówno w przypadku wspomnianych genów, jak i genu odpowiedzialnego za działanie insuliny, powrót do prawidłowej masy ciała i ograniczenie kalorii odwraca te niekorzystne zmiany.

• Modyfikacje histonów

Histony to kuliste białka, wokół których owinięte jest DNA, co pozwala na wytworzenie chromatyny i upakowa­nie DNA, a przez to powstanie struktury chromosomów.

Modyfikacje histonów wpływają na zwartość upakowania DNA, a tym samym na dostępność czynników transkryp­cyjnych i późniejszą ekspresję genów. Wykazano, że modyfi­kacje histonów regulują ekspresję krytycznych dla adipo­genezy, czyli powstawania komórek tłuszczowych, genów i genów odpowiedzialnych za apetyt. Proces ten można odwrócić i przywrócić stan zdrowej równowagi poprzez ograniczenie ilości spożywanych kalorii i utratę masy ciała.

• Niekodujące RNA 

Niekodujące RNA to cząsteczki RNA, które nie są tłuma­czone na białka, ale regulują ekspresję genów. Ich najbar­dziej funkcjonalnie istotnymi typami badanymi w kontek­ście otyłości są mikroRNA (miRNA) i długie niekodujące RNA (lncRNA). MiRNA jest zaangażowane w proces adipogenezy, a ich poziomy są wyższe u osób otyłych.

Inne miRNA ulegają większej ekspresji w trzewnej tkance tłuszczowej otyłych dorosłych i korelują istotnie z BMI, czyli wskaźnikiem masy ciała. Powiązano je także z upo­śledzeniem metabolizmu glukozy i lipidów oraz naczyń krwionośnych. Eksperymentalne wyciszenie tych miRNA doprowadziło do zahamowania adipogenezy i akumulacji trójglicerydów, a także zmniejszenia masy ciała i poprawy funkcji metabolicznych.

Z kolei poziom ekspresji w przy­padku lncRNA ulega obniżeniu u osób otyłych i koreluje niekorzystnie ze wskaźnikiem masy ciała, obwodem talii, poziomem insuliny i trójglicerydów na czczo. Wykazano także, że lncRNA wpływają na powstawanie brązowej tkanki tłuszczowej, która „spala” kalorie, zamieniając je na ciepło, rozwój stanu zapalnego i metabolizm lipidów.

Jak środowisko napędza otyłość?

Mechanizmy epigenetyczne są dynamiczne i ulegają mody­fikacji w odpowiedzi na czynniki środowiskowe i styl życia, umożliwiając adaptację do bodźców zewnętrznych. Co ważne, po usunięciu tych bodźców, dochodzi do przywró­cenia, mówiąc obrazowo, „ustawień fabrycznych” i orga­nizm znów działa prawidłowo.

W 2002 roku grupa specjalistów zwróciła uwagę społeczności naukowej na fakt, że początek epidemii otyłości zbiegł się w czasie z początkiem rewolucji przemysłowej i stosowaniem kilku substancji zaburzających gospodarkę hormonalną, takich jak pestycydy fosforoorganiczne, bisfenol A, rozpusz­czalniki, chemikalia i metale ciężkie. Później inni eksperci zastosowali termin „środowiskowe obesogeny”, odnosząc się do narażenia na środowiskowe czynniki, zaburzające gospo­darkę hormonalną, które indukują otyłość poprzez zakłóca­nie naturalnych mechanizmów kontroli masy ciała.

• Bisfenol A (BPA), syntetyczny związek chemiczny, obecny w plastikowych pojemnikach na napoje, butelkach na wodę i materiałach dentystycznych, jest jednym z najbardziej rozpowszechnionych czynników, zaburzających gospodarkę hormonalną. Osoby z wysokim poziomem BPA w osoczu są bardziej narażone na rozwój otyłości trzewnej, insulino­oporności i zaburzeń metabolicznych. U dzieci narażonych w łonie matki na wysokie stężenie BPA odnotowano m.in. wyższy wskaźnik masy ciała. Co więcej, nawet przejściowa ekspozycja na niskie dawki BPA zaburza metylację całko­witą i funkcje histonów, co wykazano w modelach in vitro.
• Ftalany to substancje chemiczne, zaburzające gospodarkę hormonalną, stosowane w produktach z tworzyw sztucznych, takich jak urządzenia medyczne i zabawki dla dzieci. Stwier­dzono istotną korelację między poziomem ftalanów w moczu a zaburzeniami metabolicznymi, w tym otyłością i insulino­opornością. Na poziomie epigenetycznym zaobserwowano, że ftalany zmieniają metylację genów metabolicznych i sty­mulują ekspresję pewnego miRNA, jednocześnie zmniejszając ekspresję jego dwóch genów docelowych, niezbędnych dla homeostazy energetycznej. Podobnie jest z lncRNA – w odpo­wiedzi na działanie ftalanów cząsteczka ta i jej dalszy szlak związany z metabolizmem insuliny również ulegają zmianie.
• Pestycydy chloroorganiczne i fosforoorganiczne gromadzą się z kolei w tkance tłuszczowej i niekorzystnie wpływają na szlaki metaboliczne oraz wydzielanie cytokin prozapalnych poprzez globalną hipometylację i niepra­widłową metylację histonów. Badania epidemiologiczne potwierdzają, że pestycydy przyczyniają się do wzrostu liczby przypadków otyłości i cukrzycy. Stwierdzono także, że kilka innych toksycznych cząstek środowiskowych, przemysłowych zanieczyszczeń wziewnych i środków zmniejszających palność zmienia stan metylacji DNA jednego z białek i jego dalszych szlaków, przyczyniając się do rozwoju ogólnoustrojowego stanu zapalnego i insulino­oporności, obserwowanych w otyłości, cukrzycy i innych zaburzeniach metabolicznych.

Dieta to nie wszystko

Otyłość nie jest po prostu wynikiem nadmiernego spożycia pokarmu lub braku równowagi energetycznej. W jej rozwój zaangażowane jest wiele czynników, w tym liczne mechani­zmy epigenetyczne – badania powiązały określone wzorce żywieniowe z profilami metylacji DNA u ludzi.

W jednym z nich zaobserwowano zmniejszoną globalną metylację DNA we krwi kobiet, spożywających posiłki wysokotłusz­czowe w porównaniu z tymi, które przestrzegają zdro­wych wzorców żywieniowych. Kilka badań klinicznych dodatkowo potwierdziło związek między spożywaniem diety wysokotłuszczowej a nieprawidłową metylacją DNA.

Stwierdzono ponadto, że pięciodniowa dieta wysokotłusz­czowa zwiększała metylację czynnika, który wpływa na aktywność wytwarzających energię organelli, czyli mito­chondriów i metabolizm energetyczny.

Wpływ krótkoter­minowej diety wysokotłuszczowej zaobserwowano również w analizie metylacji całego genomu zdrowych młodych mężczyzn – okazało się, że zmiany w metylacji DNA zaszły w aż 6508 genach, związanych ze stanem zapalnym, rozwo­jem nowotworów i funkcją mięśni szkieletowych. Przybywa jednocześnie dowodów naukowych na to, że zbilansowana dieta korzystnie wpływa na epigenetykę.

Węglowodany są podstawowym makroskładnikiem odżyw­czym w diecie, który dostarcza nam energii, a zatem może przyczyniać się do przyrostu masy ciała, jeśli przyjmujemy więcej energii niż wydatkujemy. Węglowodany mają jednak niższą gęstość energetyczną niż tłuszcz, czyli trzeba ich spo­żyć więcej niż tłuszczów, by uzyskać taką samą ilość energii.

Badana wykazały, że trudno jest w prosty sposób porównać dietę niskotłuszczową i dietę niskowęglowodanową, ponie­waż wiele zależy od tego, jakich węglowodanów dostarczają – różnią się one m.in. wpływem na nasze zdrowie i indek­sem glikemicznym, czyli wpływem na poziom glukozy we krwi po ich spożyciu. 

Nie mamy, niestety, zbyt wielu danych na temat epigene­tycznego działania węglowodanów i ich wpływu na rozwój otyłości. Co zatem udało się ustalić? Wiemy, że istnieje związek pomiędzy spożyciem węglowodanów, a także ich stosunkiem do tłuszczów ze stanem metylacji genu, odpo­wiedzialnego za regulację apetytu i metabolizm glukozy oraz metylacją genu dopaminy, neuroprzekaźnika, działa­jącego w tzw. układzie nagrody, odpowiedzialnym m.in. za powstawanie uzależnień i regulującego spożycie pokarmów.

Odkryto przy tym, że nadmierna metylacja, będąca wyni­kiem m.in. wysokiego spożycia cukrów, obniża poziom dopaminy, co prowadzić może do zaburzeń odżywiania i wiąże się z większym ryzykiem otyłości. Co więcej, stwier­dzono, że metylacja genów zawiadujących naszym rytmem dobowym, który kontroluje m.in. metabolizm organizmu, jest związana z wysokim spożyciem węglowodanów, ale obecne w diecie białka i tłuszcze nie daje takiego efektu. 

Ponadto dowiedziono, że nieodpowiednio stosowane diety niskokaloryczne i niskobiałkowe, paradoksalnie także są powiązane z otyłością, cukrzycą, nadciśnieniem i hiper­cholesterolemią, czyli tymi czynnikami, które kojarzymy najczęściej z dieta wysokowęglowodanową.

Dowodzi to, że powstawanie otyłości jest procesem o wiele bardziej skomplikowanym niż nam się wydaje i prosta korelacja pomiędzy spożyciem kalorii a otyłością jest zbyt dużym uproszczeniem problemu. Przy czym dużą rolę w rozwoju otyłości odgrywają procesy epigenetyczne, ale tu znów, nie ma prostego równania między węglowodanami, których nadmierne spożycie prowadzi do otyłości, a masą ciała – zmiany epigenetyczne zwiększające ryzyko otyłości mogą zajść także na skutek stosowania ubogiej diety.

Dieta epigenetyczna - co jest?

Termin dieta epigenetyczna odnosi się do komponowa­nia menu w taki sposób, by znalazły się w nim produkty spożywcze, zawierające naturalne bioaktywne substan­cje, które mogą, w sposób korzystny, zmieniać ekspresję naszych genów.

Ta stale rozszerzająca się lista składników odżywczych obejmuje minerały, witaminy, polifenole i różne fitoskładniki, takie jak resweratrol (winogrona), katechiny i polifenole (zielona herbata), genisteina i kwer­cetyna (soja), kurkumina (kurkuma), sulforafan (warzywa krzyżowe) i disiarczek diallilu (czosnek).

Skupmy się zatem na tych, które, co udowodniły liczne badania, modulują masę ciała i wydatek energetyczny poprzez mechanizmy epigenetyczne. Przytoczone poniżej przykłady dowodzą, że modyfikacja diety i jej działanie epigenetyczne mogą zapobiegać otyłości i wspomagać odzyskanie szczupłej sylwetki.

Trzeba jednak zachować odpowiednie proporcje składników odżywczych i z rozsądkiem sięgać po suple­menty, aby utrzymać stan zdrowej równowagi, ponieważ wahania zarówno w stronę niedoboru, jak i nadmiaru, są niekorzystne.

• Izoflawony sojowe (soja, tofu, tempeh) Przyjmowanie ich zmniejsza masę ciała, poprawia profil lipidowy i zwiększa wrażliwość komórek na działanie insuliny. W efekcie tym pośredniczą głównie zmiany w metylacji DNA wielu genów w wątrobie i mięśniach.
• Kurkumina (kłącze ostryżu długiego, Curcuma longa) W licznych badaniach wykazano, że kurkumina hamuje adipogenezę, czyli tworzenie komórek tłuszczowych, poprzez zwiększenie utleniania kwasów tłuszczowych, czyli ich „spalania” i hamowanie ekspresji genów odpo­wiedzialnych za odkładanie tkanki tłuszczowej oraz genów prozapalnych.
• Wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 i omega-6 (oleje roślinne, tran) i krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (wytwarzane przez mikrobiom jelit)
  Działają m.in. przeciwzapalne i przyspieszają metabolizm oraz pobudzają „spalanie” tkanki tłuszczowej poprzez modyfikację metylacji DNA.
• Witamina C (owoce cytrusowe, papryka, brukselka, żurawina, kiszonki). Poprzez m.in. wpływ na funkcje histonów, hamuje stany zapalne, zapobiega przyrostowi masy ciała i pobudza mechanizmy „spalania” tłuszczu. Reguluje także gospodarkę węglowodanową
• Witaminy z grupy B (drożdże, mięso i podroby, jaja, rośliny strączkowe i warzywa liściaste, kasze). Zwłaszcza witaminy B2 , B6 i B12 przyczyniają się do korzystnych zmian epigenetycznych. Badania dowiodły, że np. niedobór folianów, jednej z witamin z grupy B, prowadzi do hipometylacji genu, regulującego metabolizm energetyczny i wrażliwość na insulinę, co przyczynia się do rozwoju otyłości.
• Witamina E (szpinak, awokado, oliwa z oliwek, migdały, orzechy, kiełki). Witamina E odpowiada za modyfikacje epigenetyczne, które pomagają w regulacji masy ciała, w tym ekspresję genów adiponektyny w tkance tłuszczowej – jest to hormon regulujący m.in. gospodarkę węglowodanową i insulinowrażliwość komórek
• Minerały Wapń, cynk i selen (wapń: mleko, ryby z puszki, fasola kasze; cynk: produkty zbożowe pełnoziarniste, mięso, jaja; selen: ryby, owoce morza, nabiał). Wymienione składniki mineralne regulują ekspresję genów związanych z otyłością, rozwojem stanów zapalnych i tem­pem metabolizmu.

Sen

Dopiero niedawno zaczęliśmy zdawać sobie sprawę, że do otyłości mogą przyczyniać się zjawiska inne niż spożywanie większej ilości pokarmów i mniejsza aktywność fizyczna.

Wiemy już, że zaburzenia snu sprzyjają rozwojowi otyłości, cukrzycy typu 2 i nadciśnienia tętniczego. Wiele badań powiązało także brak snu ze zmianami epigenetycznymi, w szczególności w genach, które kontrolują rytm dobowy i funkcje metaboliczne. Dowiedziono, że przyczynia się to do otyłości i chorób metabolicznych.

Już jedna bezsenna noc nasila metylację DNA w tkance tłuszczowej zdrowych mężczyzn, zmniejsza ekspresją pewnych genów w mię­śniach szkieletowych, a także przyczynia się do wzrostu poziomu hormonu stresu i zaburza metabolizm glukozy. Wykazano również, że deprywacja snu pośrednio skut­kuje zaburzeniami funkcji histonów, co przyczynia się do rozwoju otyłości.

Aktywność fizyczna

Regularne ćwiczenia mogą, na drodze zmian epigenetycznych, odwrócić nieko­rzystne zmiany, jakie zachodzą u osób prowadzących siedzący tryb życia. Zaob­serwowano bowiem zmniejszenie metylacji DNA w genie odpowiedzialnym za wydatek energetyczny i rozwój nowych mitochondriów w mięśniach szkieleto­wych.

Ponadto, analiza poziomu metylacji w tkance tłuszczowej po 6 miesią­cach treningu wytrzymałościowego wykazała zmiany w metylacji aż 63 genów, związanych z otyłością i cukrzycą.

W innym badaniu dowiedziono, że ćwiczenia aerobowe zmniejszają metylację czynnika transkrypcyjnego genów metabolicz­nych i zwiększają metylację genu, powiązanego z syntezą kwasów tłuszczowych, co skutkowało poprawą funkcji metabolicznych i redukcją stężenia lipidów we krwi oraz genów regulujących metabolizm glukozy.

Z kolei trening oporowy, jak dowiodły badania, modyfikuje geny poprzez wpływ na miRNA w taki sposób, że organizm lepiej wykorzystuje glukozę, co zmniejsza ryzyko insulinooporności, cukrzycy i otyłości. Aktywność fizyczna korzystnie wpływa także na geny, zwią­zane z utrzymaniem wrażliwości komórek na działanie insuliny i metabolizmem energetycznym oraz hamujące stany zapalne.

Chirurgia bariatryczna

To kolejna strategia odchudzania, przynoszącą długoter­minowe korzyści, takie jak zwiększenie wrażliwości na działanie insuliny, regulacja metabolizmu i poprawa funkcji sercowo-naczyniowych. Operacja bariatryczna prowadzi bowiem do korzystnych zmian w metylacji DNA określo­nych genów w tkankach mięśniowych, uczestniczących m.in. w szlakach metabolicznych i sygnalizacji komórko­wej.

Podobne zmiany zaobserwowano w wątrobie i tkance tłuszczowej dla genów zaangażowanych w sygnalizację insulinową i szlaki niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby, która często towarzyszy insulinooporności i oty­łości.

Ponadto operacja bariatryczna indukuje modyfikacje miRNA i lncRNA, które regulują cykl życia komórki i jej rozwój, metabolizm lipidów, odpowiedź zapalną, insuli­nooporność i funkcje endokrynologiczne. Zatem można przyjąć, że utrata masy ciała wiąże się z odwróceniem wzor­ców epigenetycznych otyłości i przyczynia się do poprawy funkcji metabolicznych, a także korzystnie wpływa na stan naczyń krwionośnych.

Alkohol

Badania powiązały nadmierne spożycie alkoholu ze zwiększeniem BMI, tłumacząc to faktem, że każdy gram alkoholu dostarcza 7,1 kcal. Oprócz wprowa­dzania dodatkowych kalorii, alkohol wykazuje także działanie epigenetyczne – zakłóca metabolizmu poprzez zmniejszanie wchłaniania kwasu foliowego i innych witamin z grupy B, niezbędnych do prawi­dłowej ekspresji genów i prowadzi do niekorzyst­nych zmian w metylacji DNA, co sprzyja otyłości. Regularne spożywanie alkoholu, poprzez m.in. nad­mierną metylację zaburza także metabolizm glukozy i wrażliwość komórek na działanie insuliny.