Jak żelazo wpływa na naszą odporność?

Żelazo, jako kluczowy pierwiastek śladowy, odgrywa kluczową rolę w metabolizmie komórek – bierze udział w syntezie DNA, wytwarzaniu energii komórkowej i magazynowaniu jej w wiązaniach ATP oraz oddychaniu komórkowym, jest także istotnym czynnikiem w wytwa­rzaniu enzymów i białek.

Żelazo spełnia swoją rolę głow­nie poprzez wymianę elektronów z innymi cząsteczkami. W tym procesie powstają jednak aktywne formy tlenu (ROS), których nadmiar, jeśli nie zostanie sprawnie uniesz­kodliwiony, prowadzi do uszkodzenia DNA, białka, lipidów i wielu innych cząsteczek. Dlatego żelazo pełni w komór­kach rolę miecza obosiecznego, może wspierać bądź osłabiać odporność organizmu. Jest przy tym oczywiste, że żelazo jest z natury  istotnym czynnikiem przetrwania, roz­woju i różnicowania komórek, tkanek i narządów. 

Dlatego tak ważne jest zachowanie homeostazy, czyli równowagi żelaza, a jej zachwianie wiąże się z zaburzeniami ze strony układu nerwowego i sercowo-naczyniowego oraz procesów wytwarzania krwi. Wiele innych chorób, w tym infekcje, nowotwory i choroby związane ze starzeniem się organi­zmu, także jest powiązanych z homeostazą żelaza.

Warto przy tym zauważyć, że homeostaza żelaza wpływa również na układ odpornościowy, w tym na odporność wrodzoną i nabytą. Badania dowodzą także, że regulując metabolizm i podaż żelaza możemy wpływać na funkcjonowanie układu odpornościowego.

Żelazo i odporność wrodzona

Odporność wrodzona to pierwsza linia obrony naszego organizmu, w skład której wchodzą naturalne bariery mechaniczne, w tym skóra, błony śluzowe i kwas żołąd­kowy, które chronią nas przed inwazją patogenów. W odporności wrodzonej uczestniczy kilka typów komórek, takich jak makrofagi, neutrofile i komórki dendrytyczne. Reagują one szybko na inwazję i natychmiast aktywują odpowiedź zapalną, po czym następuje inicjacja odporności nabytej. Odporność wrodzona zostaje aktywowana wskutek rozpoznania patogenu lub uszkodzenia komó­rek naszego ciała.

W czasie, kiedy komórki odporności wrodzonej ruszają do boju, poziom żelaza w naszym organizmie ulega obniżeniu, co świadczy o uruchomie­niu mechanizmów antybakteryjnych – organizm niejako chowa żelazo przed patogenami. W tym celu zmniejsza się także pobieranie żelaza z jelit i zwiększa ekspresja białek magazynujących żelazo. Następnie dochodzi do przeniesienia żelaza z osocza krwi do ferrytyny, białka, pełniącego funkcję magazynującą żelazo w wątrobie, co jeszcze bardziej zmniejsza poziom wolnego żelaza w ustroju. Mechanizm ten ulega aktywacji w stanach zapalnych i na początku każdej infekcji.

Żelazo i polaryzacja makrofagów

W odniesieniu do makrofagów, czyli komórek żernych, mówimy o 3 typach polaryzacji: M0 to nieaktywne makrofagi, M1 to makrofagi aktywowane klasycznie (działają prozapalnie) i M2, czyli makrofagi aktywowane alternatywnie (działają przeciwzapalnie).

Makrofagi M1 magazynują żelazo, a M2 uwalniają żelazo. Uwalnianie żelaza sprzyja namnażaniu komórek i reguluje funk­cje układu odpornościowego. Przeładowanie żelazem makrofagów często prowadzi natomiast do aktywacji makrofagów M1 i wydzielania przez nie cytokin proza­palnych oraz zwiększa ekspresję niektórych białek meta­bolizujących żelazo. Prowadzi to do zmian w metabo­lizmie żelaza, dlatego niedobór tego pierwiastka zwykle prowadzi do polaryzacji M2, uwalniającej żelazo.

Żelazo reguluje aktywność neutrofilów i przebieg reakcji zapalnej

Neutrofile, jako najważniejsze komórki odporności wrodzonej, odgrywają rolę obronną przed inwazją drobnoustrojów. Białka związane z metabolizmem żelaza ulegają ekspresji w neutrofilach, umożliwiając tym krwinkom pobieranie lub uwalnianie żelaza, w zależno­ści od potrzeb.

Żelazo jest pierwiastkiem niezbędnym w funkcjonowaniu neutrofili, ponieważ zależne od żelaza enzymy wykazują działanie przeciwdrobnoustrojowe, a białka wychwytujące żelazo, wydzielane przez neu­trofile, regulują poziom tego pierwiastka. Zaburzenia interakcji żelaza z neutrofilami obserwuje się w przebiegu wielu chorób.

Ponadto żelazo pośrednio wpływa na wydzielanie chemokin i w ten sposób reguluje przebieg stanu zapalnego i funkcje neutrofilów. Badania wykazały także, że chelatacja, czyli wychwyt żelaza, sprzyja tworzeniu zewnątrzkomórkowych pułapek neutrofilowych, co sugeruje, że niedobór żelaza nasila działanie przeciwbakteryjne neutrofili podczas infekcji.

Żelazo i komórki NK

Aktywacja komórek NK prowadzi do eliminacji pato­genów poprzez uwolnienie kilku mediatorów, które indukują apoptozę komórek docelowych, czyli zmuszają je do samounicestwienia.

Cytokiny, wydzielane przez komórki NK, nie tylko aktywują odpowiedź immunologiczną, ale także powodują, że komórki NK stają się wrażliwe na dzia­łanie innych cytokin, ale do tego, by działały prawidłowo, potrzebują także żelaza. Niedobór żelaza skutkuje zatem upośledzeniem funkcji komórek NK.

Badania dowiodły, że istnieje ścisła korelacja aktywnością żelaza i komórek NK. Stwierdzono m.in. że wskutek zwiększenia absorpcji żelaza, następuje aktywacja komórek NK. W związku z tym żelazo odgrywa kluczową rolę nie tylko w rozwoju i namnaża­niu, ale także w aktywacji i funkcjonowaniu komórek NK, zwłaszcza podczas infekcji wirusowej.

Żelazo i odporność adaptacyjna (wrodzona)

Żelazo bierze aktywny udział w funkcjach odporności nabytej. Badania wykazały, że limfocyty T wymagają obec­ności żelaza w surowicy, a niektóre zaburzenia odporności, związane z funkcjami właśnie tej klasy białych krwinek, są wynikiem mutacji genu receptora transferryny (białka trans­portującego żelazo i regulującego jego poziom we krwi).

Żelazo i limfocyty T

Homeostaza żelaza to kluczowy czynnik, wpływający nie tylko na odporność wrodzoną, ale także determinujący odpowiedź immunologiczną za pośrednictwem limfocy­tów T. Bez żelaza namnażanie i aktywacja limfocytów T w procesie odpowiedzi immunologicznej (np. wskutek infekcji) jest znacznie opóźniona.

Aktywacja limfocy­tów T jest bowiem kierowana przez wychwyt żelaza. Liczba dojrzałych limfocytów T ulega zmniejszeniu, jeśli dojdzie do wyrzutu ferrytyny ze szpiku kostnego, co sugeruje, że żelazo przechowywane w ferrytynie jest niezbędne do przeżycia limfocytów. Ostatnie badania wykazały ponadto, że żelazo hamuje różnicowanie lim­focytów Th1 i ekspresję interferonu gamma, czyli jednej z cytokin prozapalnych.

Podsumowując, żelazo, jako nieodłączny czynnik odporności nabytej hamuje różni­cowanie i aktywność limfocytów Th1. Jednakże, z dru­giej strony, wspomaga ono odpowiedź immunologiczną komórek Th1. Podobnie różnicowanie komórek Th2 i odpowiedź immunologiczna są tłumione przez żelazo. Oba rodzaje limfocytów regulują przebieg odpowiedzi układu odpornościowego na infekcję.

Warto przy tym zauważyć, że żelazo może zarówno tłumić, jak i pobu­dzać odpowiedź różnych klas limfocytów, a interakcje między tymi krwinkami a żelazem są bardzo skompli­kowane, dlatego tak ważne jest zachowanie homeostazy tego pierwiastka i utrzymanie prawidłowego poziomu w organizmie.

Żelazo i limfocyty B

Żelazo, jako niezbędny pierwiastek śladowy, nie tylko wpływa na podziały komórkowe, ale także sprzyja namna­żaniu limfocytów B. Niedobór żelaza przyczynia się zatem do osłabienia odpowiedzi immunologicznej, związanej z wytwarzaniem przeciwciał. Niedawne badania wykazały, że poziom żelaza w surowicy jest powiązany z odpowie­dzią przeciwciał po szczepieniu, zatem warunkuje nabycie odporności poszczepiennej.

Co ciekawe, laktoferyna, czyli obecna m.in. w mleku glikoproteina wiążąca żelazo, jako białko chelatujące żelazo, nie tylko stymuluje limfocyty B do wytwarzania przeciwciał, ale także pomaga chronić organizm przed inwazją patogenów.

Żelazo i odporność

Zaburzenie homeostazy żelaza jest powszechne w przypadku infekcji, nowotworów i chorób autoimmunologicznych. Patogeny do namnażania się potrzebują żelaza, obec­nego w osoczu. Transport żelaza podlega zatem regula­cji, w zależności od rodzaju patogenu i poziomu żelaza w komórkach.

Fascynującym zjawiskiem jest to, że choroby związane z przeładowaniem żelazem, takie jak talasemia lub pierwotna hemochromatoza, często prowadzą do większej podatności na infekcję, a, dla kontrastu, umiarkowany niedobór żelaza może zapobiec malarii. Obserwuje się także zmniejszenie poziomu żelaza w osoczu w przypadku infek­cji lub stanu zapalnego.

Z jednej strony niski poziom żelaza we krwi ogranicza wykorzystanie tego pierwiastka przez patogeny, z drugiej zaś strony ogranicza także wytwarzanie czerwonych krwinek w szpiku kostnym, co prowadzi do niedokrwistości, często obserwowanej, jako konsekwen­cja stanu zapalnego.

Odkryto, że stres oksydacyjny i stan zapalny, spowodowane rozregulowaniem homeostazy żelaza, towarzysza pacjentom podczas infekcji, w tym infek­cji koronawirusem SARS-Cov-2. Podsumowując, można zatem śmiało stwierdzić, że regulacja ogólnoustrojowego poziomu żelaza odgrywa kluczową rolę odpowiedzi immu­nologicznej organizmu na infekcje.

Reasumując, żelazo jest w stanie regulować zarówno odporność wrodzoną, jak i nabytą. W szczególności żelazo reguluje polaryzację makrofagów, reguluje rekrutację neu­trofilów i wytwarzanie NET oraz przebieg stanu zapalnego. Żelazo reguluje także aktywność różnych klas limfocytów. Zatem utrzymanie homeostazy żelaza i jego prawidłowego poziomu w organizmie, jest niezbędne do prawidłowego funkcjonowania układu odpornościowego.