Choroba zwyrodnieniowa stawów (OA) staje się jednym z najczęstszych schorzeń stawów ze względu na wzrost średniej długości życia, stanowiąc obecnie poważny problem społeczno-ekonomiczny i zdrowia publicznego.
Choroba zwyrodnieniowa stawów charakteryzuje się stanem zapalnym i postępującym niszczeniem chrząstki stawowej, może dotyczyć każdego stawu, ale najczęściej mamy z nią do czynienia w stawach kolanowych, biodrowych, kręgosłupa i stawach międzypaliczkowych. Powoduje ból, ograniczenia funkcjonalne i obniża jakość życia.
Istnieją różne opcje leczenia OA, w tym podejścia farmakologiczne i niefarmakologiczne. Najczęściej stosowanymi metodami leczenia farmakologicznego są leki przeciwbólowe (paracetamol) i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Jednak obawy dotyczące bezpieczeństwa związane z ich długotrwałym podawaniem ograniczyły ich stosowanie, szczególnie u pacjentów z chorobami współistniejącymi.
Z tego powodu skoncentrowano wysiłki na znalezieniu alternatywnych metod leczenia o lepszym profilu bezpieczeństwa i tolerancji, znanych jako leki objawowe o powolnym działaniu (SYSADOA), takie jak glukozamina (GS) i siarczan chondroityny (CS), które są obecnie najczęściej stosowanymi lekami SYSADOA. Z kolei niefarmakologiczne metody leczenia oparte na przyjmowaniu kolagenu jako suplementu diety znalazły się w centrum zainteresowania w celu wsparcia efektu zapobiegawczego lub terapeutycznego u pacjentów z OA.
Kolagen jest najobficiej występującym białkiem w macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM) i tkankach łącznych kręgowców. Typowym elementem strukturalnym kolagenu jest potrójnie helikalna domena przypominająca pręt. Na podstawie ich struktury, organizacji supramolekularnej i cech funkcjonalnych opisano 28 rodzajów kolagenów. Pozyskiwanie kolagenu polega głównie na ekstrakcji z tkanek bogatych w kolagen pochodzenia zwierzęcego, takich jak chrząstka, skóra i kości. W zależności od procesu produkcyjnego można uzyskać różne produkty pochodne kolagenu o całkowicie odmiennej strukturze, składzie i właściwościach, takie jak: niedenaturowany kolagen natywny (nierozpuszczalny) lub rozpuszczalny kolagen natywny. Struktura molekularna podawanego doustnie kolagenu determinuje jego mechanizm działania na zdrowie stawów.
Początkowo postulowano, że suplementacja niefarmakologiczne metody leczenia oparte na przyjmowaniu kolagenu jako suplementu diety znalazły się w centrum zainteresowania w celu wsparcia efektu zapobiegawczego lub terapeutycznego u pacjentów z OA.
Kolagen jest najobficiej występującym białkiem w macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM) i tkankach łącznych kręgowców. Typowym elementem strukturalnym kolagenu jest potrójnie helikalna domena przypominająca pręt. Na podstawie ich struktury, organizacji supramolekularnej i cech funkcjonalnych opisano 28 rodzajów kolagenów.
Pozyskiwanie kolagenu polega głównie na ekstrakcji z tkanek bogatych w kolagen pochodzenia zwierzęcego, takich jak chrząstka, skóra i kości. W zależności od procesu produkcyjnego można uzyskać różne produkty pochodne kolagenu o całkowicie odmiennej strukturze, składzie i właściwościach, takie jak: niedenaturowany kolagen natywny (nierozpuszczalny) lub rozpuszczalny kolagen natywny. Struktura molekularna podawanego doustnie kolagenu determinuje jego mechanizm działania na zdrowie stawów.
Początkowo postulowano, że suplementacja kolagenem może promować syntezę tkanki łącznej, zwłaszcza ECM chrząstki, głównie dlatego, że kolagen stanowi jej główny składnik. W rzeczywistości wykazano, że niektóre peptydy z hydrolizowanego kolagenu są wchłaniane i gromadzone w chrząstce.
Ponadto w zwierzęcych modelach OA uzyskano obiecujące wyniki w zakresie zachowania struktury chrząstki w wyniku długotrwałego przyjmowania zhydrolizowanego kolagenu. Jeśli chodzi o natywny kolagen (zarówno rozpuszczalny, jak i nierozpuszczalny), najczęściej badany jest typ II, który początkowo oceniano w reumatoidalnym zapaleniu stawów, a następnie w OA. Dowiedziono, że natywny kolagen typu II zmniejsza reakcje autoimmunologiczne przeciwko endogennemu kolagenowi na poziomie chrząstki stawowej.

Jak działa kolagen?
Kolagen to starożytny termin ukuty w celu nazwania naturalnego kleju, uzyskiwanego przez gotowanie kości zwierzęcych. Wywodzi się od greckiego κόλλα (kólla lub „klej”) i – γενής (-genḗs lub „produkujący”).
Z naukowego punktu widzenia kolagen jest obecnie definiowany jako duża rodzina białek strukturalnych występujących w ECM tkanek zwierzęcych, które wyróżniają się tym, że zawierają jedną lub więcej domen o unikalnej potrójnej strukturze helikalnej. Potrójna konformacja helikalna kolagenu została po raz pierwszy opisana w latach pięćdziesiątych XX wieku na podstawie wzoru dyfrakcji rentgenowskiej włókien kolagenowych znalezionych w skórze.
Struktura ta obejmuje trzy lewoskrętne łańcuchy polipeptydowe (tzw. łańcuchy α kolagenu), które są zwinięte w prawoskrętną strukturę helikalną. Łańcuchy polipeptydowe kolagenu wyróżniają się powtarzającą się specyficzną jednostką (Gly-X-Y), w której Gly to glicyna (najmniejszy aminokwas w przyrodzie) a X i Y to często prolina (Pro) i hydroksyprolina (Hyp).
Podczas gdy społeczność naukowa w latach siedemdziesiątych XX wieku mówiła tylko o czterech typach genetycznie odmiennych kolagenów, obecnie powszechnie przyjmuje się, że rodzina kolagenów obejmuje do 28 członków, różniących się między sobą składem molekularnym, a także ich molekularną organizacją w ECM.
W zależności od ich molekularnej organizacji, typy kolagenu mogą być dodatkowo podzielone na różne mniejsze rodziny, takie jak kolageny tworzące fibryle, kolageny błony podstawnej lub kolageny mikrofibrylarne.
Kolageny tworzące fibryle są zdecydowanie najbardziej rozpowszechnione w przyrodzie. Obejmują one typ I, typ II, typ III, typ V i XI. Stanowią one ponad 90% materii organicznej w kościach, skórze właściwej, ścięgnach, więzadłach i rogówce. Kolageny typu II to cząsteczki składające się z trzech identycznych łańcuchów polipeptydowych. Stanowią one około 80% całkowitego kolagenu w chrząstce, ale występują również w innych tkankach, takich jak ciało szkliste lub rogówka.
Warto zauważyć, że inne białka włókniste, takie jak elastyna, zostały znalezione w ECM wraz z kolagenem tworzącym fibryle. Jednak włókna kolagenowe i elastyna różnią się zarówno składem chemicznym, jak i organizacją molekularną.
Kolagen był historycznie ceniony w kilku dziedzinach przemysłu. Biorąc pod uwagę, że jest to białko jadalne, duża liczba zastosowań przemysłowych koncentruje się na przemyśle spożywczym, gdzie kolagen powszechnie pełni różne funkcje technologiczne żywności, takie jak emulgator, materiał błonotwórczy, środek żelujący lub stabilizator. Co więcej, ze względu na swoje właściwości mechaniczne i biodegradowalność, kolagen jest również uważany za idealny materiał do wielu zastosowań biomedycznych, takich jak substytuty skóry, produkcja rusztowań do inżynierii tkankowej (kości, ścięgna lub chrząstki), naprawa nerwów lub systemy dostarczania leków, w tym hydrożele, granulki, mikrokapsułki lub mikrosfery.
Zdecydowana większość kolagenów znajdujących się obecnie na rynku pozyskiwana jest z surowców pochodzenia zwierzęcego. Najbardziej typowe są ścięgna, kości i skóry, które zasadniczo składają się z tkanki łącznej, a zatem są bogatym źródłem kolagenu typu I.
Ponadto, chrząstki są wykorzystywane do produkcji kolagenu typu II, a w niewielkim stopniu błony skorupek jaj są proponowane jako naturalny surowiec do otrzymywania kolagenu typu I, V i X. Tradycyjnymi gatunkami zwierząt wybieranymi do produkcji kolagenu są świnie i bydło, chociaż drób i ryby stają się coraz bardziej popularne, aby przezwyciężyć ograniczenia religijne kolagenu wieprzowego i obawy o choroby odzwierzęce bydła.
Procesy produkcyjne mające na celu uzyskanie kolagenu z naturalnego źródła zwykle obejmują różne techniki ekstrakcji i oczyszczania, które kształtują główne cechy produktu końcowego, takie jak właściwości fizykochemiczne lub aktywność biologiczna. W rezultacie opisano różne produkty kolagenowe, takie jak „nierozpuszczalne niedenaturowane natywne kolageny”, „rozpuszczalne natywne kolageny”, „denaturowane kolageny”, „hydrolizaty kolagenu” i „peptydy kolagenowe”.
Oprócz kolagenów pozyskiwanych z naturalnych źródeł zwierzęcych, podjęto pewne próby wytworzenia „kolagenów niezwierzęcych” na drodze syntezy chemicznej lub metodami biotechnologicznymi. Syntetyczne peptydy związane z kolagenem (CRP) zostały po raz pierwszy zaprojektowane i zmontowane pod koniec lat sześćdziesiątych XX wieku. Pomimo najnowszych osiągnięć w zakresie naśladowania struktury potrójnej helisy kolagenu, a także tworzenia fibryli, syntetyczne kolageny są nadal niezwykle uproszczonymi strukturami w porównaniu do naturalnych kolagenów.
Termin „wegański kolagen” lub „wegański budulec kolagenu” został niedawno wprowadzony na rynek żywności funkcjonalnej w odniesieniu do niektórych produktów, które zasadniczo składają się z mieszanki składników, w tym ekstraktów roślinnych, aminokwasów, witamin i minerałów. Chociaż niektóre badania wykazały, że w biosyntezie kolagenu pośredniczą pewne mikroelementy zawarte w tych składnikach, takie jak witamina C, miedź lub cynk, warto zauważyć, że żaden produkt oznaczony jako „wegański kolagen” nie zawiera rzeczywistego kolagenu na liście składników.
Mechanizm działania na zdrowie stawów
W oparciu o strukturę molekularną kolagenu opisano różne mechanizmy jego działania jako składnika w produkcji suplementów diety. Kolagen natywny (nierozpuszczalny lub rozpuszczalny) jest odporny na proteinazy i dlatego nie jest trawiony w przewodzie pokarmowym, zachowując strukturę potrójnej helisy i poprawiając zdrowie stawów poprzez mechanizm tolerancji doustnej.
W przeciwieństwie do tego, zarówno żelatyna, jak i hydrolizowane kolageny nie posiadają potrójnej helisy, a co za tym idzie, mechanizm działania tolerancji doustnej zostaje utracony. Żelatyna jest prawdopodobnie najczęstszą formą na rynku, ale nie opisano jej biologicznej funkcji dla zdrowia stawów. Ma jednak doskonałe właściwości fizyczne i mechaniczne, takie jak niska rozpuszczalność, głównie ze względu na fakt, że składa się z mieszaniny peptydów o różnych masach cząsteczkowych. Dlatego żelatyna jest szeroko stosowana w produkcji różnych produktów spożywczych, takich jak kapsułki i folie.
Wreszcie, zhydrolizowane kolageny składają się z aminokwasów i peptydów o różnej długości (w tym dipeptydów i tripeptydów), które są odporne na proces hydrolizy wewnątrzkomórkowej, unikając ich degradacji przez peptydazy i ogólnoustrojowe enzymy hydrolityczne. W ten sposób peptydy z hydrolizowanych kolagenów mają wysoką biodostępność, co pozwala im dotrzeć do krwiobiegu, gromadząc się w tkance chrzęstnej i indukując syntezę ECM chrząstki poprzez stymulację chondrocytów.
Różnice w mechanizmach działania opisanych dla natywnych i zhydrolizowanych kolagenów mogą nawet teoretycznie uzasadniać potencjalne połączenie obu rodzajów kolagenów w celu zbadania uzupełniających się efektów.
Kolagen natywny
W swojej natywnej formie kolagen ma specyficzny mechanizm działania, w którym pośredniczy układ odpornościowy, znany jako tolerancja doustna. Tolerancja doustna została zdefiniowana jako aktywne tłumienie specyficznych odpowiedzi immunologicznych na antygeny po raz pierwszy napotkane w przewodzie pokarmowym. Stanowi ona mechanizm immunologiczny odpowiedzialny za unikanie odpowiedzi immunologicznej na nieszkodliwe antygeny, takie jak białka żywności lub mikroorganizmy komensalne.
Mechanizm tolerancji doustnej został oceniony w celu opracowania alternatyw terapeutycznych dla chorób autoimmunologicznych. Nie dotyczy to OA, chociaż gromadzone dowody sugerują, że deregulacje odpowiedzi immunologicznej mają wpływ na patogenezę choroby wraz z innymi czynnikami mechanicznymi i biochemicznymi. Historycznie, OA była definiowana jako prosta degradacja chrząstki stawowej związana z procesem starzenia.
Później uznano, że choroba wpływa nie tylko na chrząstkę, ale na całą strukturę stawu, a zmiany strukturalne są napędzane nie tylko przez czynniki mechaniczne, ale także przez stan zapalny. Wykazano, że zapalenie jest wyzwalane i/lub wzmacniane przez odpowiedź immunologiczną przeciwko autoantygenom uwalnianym w wyniku degradacji tkanek stawów. Wykazano, że kolagen typu II (główne białko chrząstki stawowej) jest potencjalnym źródłem autoantygenów w OA. W konsekwencji, doustna tolerancja na kolagen typu II mogłaby teoretycznie mieć pozytywny wpływ na kontrolowanie stanu zapalnego w OA.
Hydrolizowane kolageny
Biodostępność aminokwasów i peptydów z hydrolizowanych kolagenów jest kluczowym aspektem wyjaśniającym działanie produktu na poziomie stawowym. Ogólnie rzecz biorąc, wykazano, że peptydy odporne na hydrolizę wewnątrzkomórkową mają niższą masę cząsteczkową i wykazują wyższą absorpcję jelitową. Poziomy dipeptydów pochodzących z kolagenu, takich jak Pro-Hyp i tripeptydów, takich jak Pro-Hyp-Gly, wykryto we krwi układowej po godzinie od spożycia. Następnie peptydy te docierają do tkanek stawów, takich jak chrząstka, gdzie się gromadzą.
Badania in vitro wykazały, że peptydy kolagenowe w chrząstce wywierają różne efekty biologiczne, które mogą zależeć od profilu peptydowego i aminokwasowego zhydrolizowanego kolagenu. Wszystkie te efekty sugerują, że hydrolizowany kolagen może promować naprawę chrząstki, działając jako chondroprotektor w OA.
Podsumowanie
Do tej pory opublikowano kilka badań klinicznych dotyczących stosowania kolagenu jako suplementu diety dla zdrowia stawów. W większości badań oceniano potencjał terapeutyczny natywnego kolagenu typu II lub hydrolizowanych kolagenów u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. Oba rodzaje kolagenu były jednak również testowane u osób bez choroby zwyrodnieniowej stawów cierpiących na dyskomfort stawów.
Ogólnie rzecz biorąc, badania oceniające zastosowanie natywnego kolagenu typu II w OA wykazały pozytywne wyniki w zakresie łagodzenia bólu i poprawy funkcji stawów, chociaż istnieją ogromne różnice w projektach badań i metodologii.
W badaniach oceniających stosowanie hydrolizowanych kolagenów w OA można znaleźć ogromną zmienność, ponieważ zastosowano różne projekty, komparatory, dawki, schematy podawania (samodzielnie lub w połączeniu), pochodzenie i czas trwania badania, co utrudnia wyciągnięcie ogólnych wniosków.
Pomimo ogromnych różnic metodologicznych, wszystkie badania wykazały przynajmniej częściowo pozytywne wyniki w zakresie ocenianych wyników. Parametry wykazujące najbardziej pozytywne wyniki w tych badaniach są związane ze zgłaszaną przez pacjentów poprawą symptomatologii OA, w tym funkcji, jakości życia i bólu. Chociaż w większości badań odnotowano poprawę w zakresie bólu i funkcji, dzienna dawka jest bardzo zróżnicowana.
Badania nad kolagenem wykazują ogromną zmienność między nimi, ale wszystkie testowane produkty, typy kolagenu i dawki wydają się przynosić pozytywne rezultaty (z wyjątkiem jednego badania) i nie zgłoszono żadnych kwestii bezpieczeństwa.
Podsumowując, dostępne dowody naukowe pokazują, że większość testowanych składników wydaje się przynosić pozytywne rezultaty, chociaż istnieje ogromna zmienność pod względem projektów badań, skutecznych dawek i minimalnych okresów leczenia dla każdego składnika kolagenu.
Porównując kolagen natywny z kolagenem hydrolizowanym, istnieje wyraźna różnica w dawce terapeutycznej, która jest mniejsza w przypadku kolagenu natywnego (40 mg/dzień) w porównaniu z kolagenem hydrolizowanym (od 5 do 10 g/dzień). Może to mieć praktyczne implikacje w zakresie rozwoju galenowego, ponieważ wysokie dzienne dawki mogą ograniczać możliwość opracowania niektórych postaci, takich jak tabletki i kapsułki.
Daniel Martínez-Puig, Ester Costa-Larrión, Nuria Rubio-Rodríguez, Patricia Gálvez-Martín
Artykuł jest skróconą i uproszczoną wersją publikacji naukowej.
- Collagen Supplementation for Joint Health: The Link between Composition and Scientific Knowledge, Nutrients 2023, 15(6), 1332;