Skąd się bierze chroniczne zmęczenie?

Badacze ze Emory University są zdania, że zespół przewlekłego zmęczenia może być powiązany z urazem z dzieciństwa, natomiast naukowcy z Uniwersytetu Columbii odkryli unikatowe zmiany immunologiczne u chorych, wskazujące na to, że uczucie chronicznego wyczerpania to nie wymysł, a prawdziwa choroba. Kto ma rację? Jakie są przyczyny chronicznego zmęczenia i jak sobie z nim radzić?

Redakcja Oczymlekarze.pl 11 maj 2023

Artykuł na: 29-37 minut

Zdrowe zakupy

Suplementy diety

Andrographis ParActin®

Suplementy diety

Ashwagandha KSM-66 BIO

Suplementy diety

AstaZine® Astaksantyna

Żeńszeń fermentowany GS15-4®

Spis treści

Syndrom przewlekłego zmęczenia (CFS) dotyka około 400-900 tys. dorosłych Amerykanów¹. Eksperci z brytyjskiego Royal College of Psychiatrics twierdzą, że w Anglii wcale nie jest lepiej: wśród ich pacjentów 1 na 5 osób deklaruje, że jest wykończona. W Polsce wyczerpanych czuje się aż 11 mln pracujących zawodowo osób! CFS to niewyjaśnione zmęczenie, które trwa co najmniej 6 miesięcy, nie ustępuje po odpoczynku i przeszkadza w codziennych czynnościach. Chorobie towarzyszą co najmniej 4 z 8 dodatkowych objawów, w tym skrajne zmęczenie po wysiłku, trudności z pamięcią i koncentracją, sen niedający odpoczynku, bóle głowy, mięśni, stawów i gardła oraz tkliwość węzłów chłonnych².

Choć tak wielu ludzi zmaga się z dojmującym wyczerpaniem, wciąż nie wiemy, co jest jego przyczyną ani nie umiemy skutecznie go leczyć. A staje się to, palącym problemem, bowiem całkowite koszty ekonomiczne CFS są kosmiczne – i tak np. w USA szacuje się je na 9,1 mld dolarów rocznie. Poza tym aż 25% osób dotkniętych chorobą jest bezrobotne lub jest niepełnosprawne³.

Jakie są czynniki chronicznego zmęczenia

Uczeni w różnych badaniach zidentyfikowali kilka czynników, które mogą sprzyjać rozwojowi chronicznego zmęczenia. Należą do nich płeć żeńska, uwarunkowania genetyczne, pewne cechy osobowości lub style zachowania oraz stresory fizyczne i emocjonalne⁴. Natomiast zespół Christine Heim z Emory University w Atlancie dołożył do tej listy jeszcze traumatyczne doświadczenia z dzieciństwa, sugerując, że CFS ma w dużej mierze podłoże psychologiczne. Badacze przeprowadził wywiady z setką dorosłych, którzy byli częścią dużego badania mieszkańców Wichita w stanie Kansas. Wszyscy uczestnicy (średnia wieku 50,5 lat) odpowiadali na kwestionariusz, który oceniał 5 rodzajów traumy z dzieciństwa: wykorzystywanie emocjonalne, fizyczne i seksualne oraz zaniedbanie emocjonalne i fizyczne. Odpowiedzi były punktowane, tak by można było uzyskać wynik zarówno dla pojedynczego urazu, jak i dla wszystkich. Okazało się, że choć nie wszyscy pacjenci z zespołem chronicznego zmęczenia doświadczyli traumy w dzieciństwie, to jednak ci, którzy jej doznali, mieli bardziej nasilone symptomy CFS niż osoby zdrowe. Uczeni obliczyli, że narażenie na uraz w dzieciństwie zwiększało ryzyko CFS od 3 do 8 razy, w zależności od rodzaju.

Kluczowym odkryciem było to, że cięższa trauma z dzieciństwa była związana z wyższym ryzykiem przewlekłego zmęczenia i tak w przypadku:

wykorzystywania seksualnego w dzieciństwie ryzyko rozwinięcia się CFS było aż 8-krotnie wyższe.
zaniedbania fizycznego w dzieciństwie – 5,9-krotnie wyższe
zaniedbania emocjonalnego w dzieciństwie – 4,6-krotnie wyższe
doświadczania przemocy fizycznej w dzieciństwie – 4,3-krotnie wyższe.

Co więcej, ryzyko rozwoju CFS wzrastało wraz z obecnością współistniejącej psychopatologii. Wyniki badań sugerują, że trauma z dzieciństwa jest ważnym czynnikiem ryzyka zespołu przewlekłego zmęczenia. Wygląda na to, że CFS jest częścią spektrum zaburzeń związanych z przeciwnościami losu w dzieciństwie – sugeruje Christine Heim. W wieku dorosłym zaburzenia te często manifestują się albo nasilają w związku z ostrym stresem lub wyzwaniem. Mogą one odzwierciedlać niezdolność mózgu do przystosowania się lub kompensacji w odpowiedzi na stresującą sytuację wymagającą działania, to zaś prowadzi do nieprzystosowawczych reakcji i ostatecznie do choroby. Ponadto pacjenci po dramatycznych doświadczeniach z dzieciństwa byli również bardziej narażeni na zaburzenia psychiczne, w tym depresję, lęki i zespół stresu pourazowego niż grupa kontrolna.

Wyniki badań sugerują, że trauma z dzieciństwa jest ważnym czynnikiem ryzyka zespołu przewlekłego zmęczenia.

Akademicy zakładają, że to również może być powiązane z traumatycznymi doświadczeniami z dzieciństwa. „Podsumowując, wydaje się, że CFS jest częścią spektrum zaburzeń związanych z przeciwnościami losu w dzieciństwie” – piszą autorzy badania. Jednak Heim zastrzega, że choć choroba psychiczna przyczynia się do rozwoju zespołu chronicznego zmęczenia, ale go nie powoduje, bowiem w przeciwnym razie wszyscy pacjenci z CFS leczyliby się psychiatrycznie⁵. Niestety nie wiadomo, dlaczego trauma i stres predysponują daną osobę do zachorowania na CFS. Badacze przypuszczają, że może być to związane z tym, że negatywne doświadczenia z dzieciństwa (i nie tylko) wpływają na rozwój mózgu.

Wpływ traumatycznych doświadczeń na rozwój syndromu chronicznego zmęczenia

Hipotezę tę wydają się potwierdzać inne obserwacje i badania, np. weterani wojny w Zatoce Perskiej mają zwiększoną częstość występowania zespołu przewlekłego zmęczenia, która jest związana z zespołem stresu pourazowego (PTSD)⁶. Uczeni zauważyli, że zgłaszane przez pacjentów z CFS, którzy doświadczyli traum w dzieciństwie, stresory chemiczne, emocjonalne i fizyczne były powiązane z występowaniem podobnego do CFS syndromu wojny w Zatoce. To zaś wskazuje, że stres może być czynnikiem wyzwalającym chroniczne zmęczenie. Najprawdopodobniej wchodzi w interakcję z innymi czynnikami ryzyka, wpływając na ośrodkowy układ nerwowy, układ neuroendokrynny i układ odpornościowy, powodując zmiany funkcjonalne prowadzące do zmęczenia i towarzyszących objawów, takich jak zaburzenia snu, upośledzenie funkcji poznawczych i ból⁷.

Z kolei psycholodzy z Miami stwierdzili, że narażenie na huragan Andrew powodowało nawroty i zaostrzenia objawów u pacjentów z CFS mieszkających w południowej Florydzie. Zakres indywidualnej emocjonalnej i behawioralnej reakcji na stres był pojedynczym i najsilniejszym predyktorem prawdopodobieństwa nawrotu chronicznego zmęczenia i jego nasilenia oraz upośledzenia czynnościowego w ciągu 4 miesięcy po huraganie⁸. Ponadto ostatnie postępy w neurobiologii rozwojowej sugerują, że stres we wczesnym okresie życia wywołuje trwałe zmiany w obwodach nerwowych zaangażowanych w integrację przetwarzania emocjonalnego, kontrolę endokrynno-autonomiczną oraz regulację pobudzenia i czujności, co skutkuje zwiększoną reaktywnością na otoczenie, upośledzeniem funkcji poznawczych, bólem, nadwrażliwością, depresją, lękiem i obniżeniem jakości snu⁹.

Badania epidemiologiczne dostarczają mocnych dowodów na to, że wczesne niekorzystne doświadczenia (np. znęcanie się nad dzieckiem, zaniedbywanie i dysfunkcja rodziny) wiążą się ze znacznie zwiększonym ryzykiem różnych niekorzystnych skutków zdrowotnych¹⁰. Dlaczego więc miałoby nie wpływać na rozwój chronicznego zmęczenia? – pytają badacza. Przy okazji podkreślają, że ich wyniki są zgodne z wnioskami z ankiet społecznościowych, w których odnotowano podwyższone wskaźniki zmęczenia u kobiet doświadczających przemocy w dzieciństwie¹¹.

Uwarunkowania genetyczne chronicznego zmęczenia

Do podobnych wniosków doszedł dr Kenji Kato ze sztokholmskiego Karolinska Institutet, który wraz ze swoim zespołem analizował przypadki 19 192 szwedzkich bliźniąt urodzonych w latach 1935-1958, z których 1 570 cierpiało na chroniczne zmęczenie. Wszyscy badani 25 lat wcześnie odpowiadali na pytania dotyczące ich osobowości – które badacze oceniali pod kątem stabilności emocjonalnej – oraz na jedno pytanie dotyczące stresu. Szwedzki zespół przeprowadził 3 analizy. Pierwsza dopasowała każdego z 1 567 uczestników cierpiących na CFS do osób w tym samym wieku i tej samej płci wolnych od choroby. Druga porównywała chorych na przewlekłe zmęczenie do ich bliźniaczego rodzeństwa bez CFS. Natomiast trzecia porównywała tylko bliźnięta jednojajowe z CFS do ich zdrowych. W pierwszych 2 analizach niestabilność emocjonalna oraz stres były związane z zespołem chronicznego zmęczenia. W porównaniu pod względem wieku i płci badani, którzy zgłosili, że ich życie było stresujące, byli o 64-65% bardziej narażone na rozwój choroby. Natomiast w analizie porównującej bliźnięta ryzyko to wzrosło do 500%!

Oznacza to, że oba zaburzenia mogą powodować CFS, ale stres jest czynnikiem bezpośrednim, podczas gdy niestabilność emocjonalna oddziałuje pośrednio. Szwedzcy uczeni są zdania, że stres jest istotnym czynnikiem ryzyka choroby przypominającej chroniczne zmęczenie, której efekt może być buforowany przez wpływy genetyczne. Natomiast niestabilność emocjonalna oceniona przed 25 laty wiąże się z chronicznym zmęczeniem poprzez czynniki genetyczne. Badacze wytypowali, jako najbardziej prawdopodobne te związane z neurotransmisją, które są zaangażowane w depresję i niestabilność emocjonalną¹².

Choroba zwiększa ryzyko pojawienia się chronicznego zmęczenia

Innego zdania są naukowcy z Uniwersytetu Columbii i mają na to twarde dowody! Amerykanie porównywali osocze 298 pacjentów z CFS i 348 zdrowych ludzi pod kątem poziomu aż 51 immunologicznych biomarkerów. U osób, które chorowały 3 lata bądź krócej, wykryto specyficzne wzorce. Choroba na wcześniejszym etapie oznaczała wyższy poziom wielu cytokin. Szczególnie silny związek zaobserwowano w przypadku interferonu gamma; warto przypomnieć, że białko to powiązano ze zmęczeniem po przebytych chorobach wirusowych, w tym po wywoływanej przez wirus Epsteina-Barr (EBV) mononukleozie zakaźnej. Poziomu cytokiny nie dało się wyjaśnić nasileniem symptomów. Teraz wreszcie mamy dowód na to, co było oczywiste dla milionów zmagających się z zespołem chronicznego zmęczenia – ta choroba nie ma podłoża psychologicznego. Nasze wyniki mogą przyspieszyć proces stawiania diagnozy – nie kryła radości dr Mady Hornig. Być może dzięki temu odkryciu możliwe będzie opracowywanie nowych terapii CFS, które będą bazować na wczesnych markerach z krwi. Jedna z nich oparta na ludzkich przeciwciałach monoklonalnych, które zmniejszają poziom interleukiny-17A (zwykle podwyższony na początkowych etapach choroby) jest już obecnie dostępna na rynku.

Fakt, że markery widoczne są w okresie pierwszych 3 lat CFS badacze tłumacza tym, że infekcje wirusowe, np. EBV, zaburzają zdolność układu odpornościowego do samowyciszania i powrotu do homeostazy. W efekcie jest on przekonany, że musi się cały czas bronić i dosłownie zalewa organizm cytokinami. Po ok. 3 latach układ immunologiczny opada z sił, czego konsekwencją jest spadek stężenia cytokin. Być może dlatego u niektórych osób cierpiących na zespół przewlekłego zmęczenia po jakimś czasie następuje samoistna poprawa¹³.

Test z krwi zdiagnozuje zespół chronicznego zmęczenia

Osoby cierpiące na CFS już wkrótce mogą otrzymać oczekiwany od dziesięcioleci dowód na to, że nie wymyśliły sobie choroby. Stało się to za sprawą profesora biochemii i genetyki Rona Davisa z Uniwersytetu Stanforda, którego syn od 10 lat cierpi na tę chorobę. Naukowiec, chcąc pomóc dziecku, zainteresował się CFS. I to właśnie u własnego syna znalazł pierwszą wskazówkę, która naprowadziła go na właściwy trop. Dzięki temu wraz z kolegami opracował test krwi, który pozwala na oznaczenie tego schorzenia.
W jego trakcie badana jest reakcja komórek układu odpornościowego na czynnik stresowy – sól. Naukowcy wykorzystują macierz złożoną z tysięcy elektrod, która potrafi zmierzyć zmiany w małych ilościach energii, które są wykorzystywane jako przybliżony obraz zdrowia komórek odpornościowych i plazmy. Wewnątrz specjalnych komór, po podaniu niewielkich ilości prądu, komórki oraz plazma zmieniają sposób przemieszczania się. Reakcja na obecność prądu wskazuje na stan zdrowia próbki. Podczas testów we wszystkich próbkach pobranych od chorych pojawiał się wyraźny sygnał świadczący o tym, że plazma i znajdujące się w próbce komórki nie potrafią poradzić sobie z obecnością czynnika stresowego.

W pilotażowych próbach wzięło udział 40 osób (połowa zdrowych i połowa z potwierdzonym zespołem chronicznego zmęczenia). Test pozwolił na zidentyfikowanie wszystkich chorych, nie wskazał natomiast żadnej zdrowej osoby. Co więcej, badanie może też potencjalnie wskazać najskuteczniejsze leki dla konkretnego pacjenta. Po wystawieniu próbki krwi na działanie leku i ponownym jej zbadaniu można sprawdzić, czy reakcja komórek układu odpornościowego poprawiła się. Zespół prof. Davisa już teraz wykorzystują swoją platformę do testowania potencjalnych leków do walki z zespołem chronicznego zmęczenia. Uczeni z rozbrajającą szczerością przyznają: „Nie wiemy dokładnie, dlaczego komórki i plazma tak reagują, nie wiemy też, co się z nimi dzieje. Jednak mamy tutaj naukowy dowód, że choroba jest czymś rzeczywistym, a nie wytworem wyobraźni pacjenta. Wyraźnie widzimy różnicę reakcji na stres między próbkami pobranymi od chorych i zdrowych osób”.

Źródło: Proc Natl Acad Sci USA. 2019 May 21;116(21): 10250-57

Choć oba odkrycia mówią o całkowicie odmiennych przyczynach CFS, gdy się im bliżej przyjrzymy, zauważymy, że absolutnie się nie wykluczają. Wręcz przeciwnie, paskudne doświadczenia we wczesnej młodości mogą osłabiać nasze mechanizmy obronne, bądź prowadzić do zachowań, które nie są korzystne dla zdrowia. Być może słabszy start przekłada się na gorsze możliwości ochrony w późniejszym życiu? Badacze mają tendencję do patrzenia na ludzi i choroby przez mikroskop redukcjonistyczny. Od czasów Kartezjusza lubią skupiać się albo na psychice, albo na ciele. Tymczasem żadna z tych rzeczy nie występuje w oderwaniu od drugiej. Nasze emocje wpływają bezpośrednio na nasze ciało, wyzwalając całe kaskady chemicznych reakcji. Czemu więc bolesne i traumatyczne doświadczenia, które z pewnością zraniły duszę, miałyby nie odcisnąć swego biochemicznego piętna na ciele?

By pokonać chroniczne zmęczenie, zmień dietę!

Nim badacze dojdą do porozumienia i opracują skuteczną, kompleksową terapię zespołu chronicznego zmęczenia, minie trochę czasu. Dlatego warto wiedzieć, jak nie dopuścić do rozwinięcia choroby i ratować się w przypadku jej nasilenia. Na początek warto zadbać o właściwe odżywienie organizmu. Bowiem czasami niedobory mikro- i makroelementów mogą manifestować się zmęczeniem jak to dzieje się np. w anemii lub zaburzeniach pracy tarczycy.

Przy okazji należy wzbogacić menu o antyoksydanty zawarte w owocach i warzywach. Stres oksydacyjny odgrywa ważną rolę w rozwoju chronicznego zmęczenia. Zgromadzone dane wskazują na związek między zaburzeniem równowagi redoks, dysfunkcją mitochondriów a stanem zapalnym w CFS. 27 pacjentów zażywało kombinację 400 mg koenzymu Q10 i 200 μg selenu dziennie przez 8 tygodni. Po tym czasie stwierdzono znaczną poprawę ogólnego nasilenia zmęczenia i ogólnej jakości życia. Ponadto znacząco spadły poziomy cytokin. Te ustalenia przekonały hiszpańskich badaczy, że długoterminowa suplementacja połączonego koenzymu Q10 i selenu może wskazywać na potencjalnie korzystny efekt synergistyczny w łagodzeniu chronicznego zmęczenia¹⁴. Można też spróbować przyjmować antyoksydanty, takie jak N-acetylocysteina, glutation, kwas alfa-liponowy, oligomery proantocyjanidynowe (OPC oraz witaminy C i E. Wszystkie te związki uważane są za pomocne¹⁵.

Żelazo

Niskie wartości hemoglobiny – czerwonego barwnika odpowiedzialnego za transport tlenu w naszym organizmie – przekładają się na słabsze dotlenienie organów. Najczęściej anemia związana jest ze zbyt niskim poziomem żelaza. Aby wykluczyć to schorzenie jako przyczynę osłabienia, należy zrobić badania krwi. Jeśli testy potwierdzą niskie poziomy hemoglobiny, koniecznie wzbogać swój jadłospis w produkty bogate w żelazo, takie jak wątroba, czerwone mięso, nasiona roślin strączkowych, kasza gryczana i jaglana, szpinak, natka pietruszki oraz pełnoziarniste produkty zbożowe. Możesz też suplementować się preparatami mającymi w składzie ten pierwiastek.

Jod

Jest to pierwiastek, który ma istotny wpływ na regulację hormonów tarczycy. Jego niedobory mogą stać za problemami z pamięcią, koncentracją i ogólnym osłabieniem organizmu. Ponadto deficyt tego pierwiastka spowalnia reakcje umysłowe i fizyczne człowieka. Jednak nim sięgniesz po jego suplementy, najpierw upewnij się, że masz zdrową lub niedoczynną tarczycę, bowiem podawanie jodu jest niewskazane w niektórych jej chorobach, np. nadczynności.

Zmiana diety może wobec tego okazać się kluczem do pokonania ciągłego uczucia zmęczenia.

Magnez

Niektóre osoby zmagające się z zespołem chronicznego zmęczenia mają niski poziom tego pierwiastka we krwi, a wiele objawów choroby przypomina te towarzyszące niedoborom magnezu¹⁶. W kilku przeprowadzonych na niewielką skalę badaniach wykazano, że gdy chorym z deficytem tego pierwiastka podawano magnez doustnie lub w postaci zastrzyków, objawy CFS uległy złagodzeniu¹⁷.

Witaminy z grupy B

Warto także rozważyć przyjmowanie zastrzyków z witaminą B12. W jednym z badań podawanie jej w dawkach 2,5-5 g co 2. lub co 3. dzień przyniosło poprawę aż u 80% pacjentów¹⁸. Pomocna może się też okazać niacyna (witamina B3), która współdziała w syntezie i rozkładzie węglowodanów, kwasów tłuszczowych oraz aminokwasów – przemianach metabolicznych mających na celu uwalnianie energii – oraz hamuje toksyczne działanie związków chemicznych i leków.

NADH Dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy

Bierze udział w wytwarzaniu adenozynotrifosforanu (ATP), źródła energii dla ciała, dlatego suplementacja nim może przynieść pozytywne rezultaty, tak przynajmniej stało się w przypadku niemal 30% pacjentów, którzy wzięli udział w jednym z badań¹⁹.

Karnityna

Ten aminokwas jest niezbędny do produkcji energii w centrach energetycznych komórki (mitochondriach), więc jego niedobór może zaburzyć ich działanie, prowadząc do takich objawów jak ogólne zmęczenie, ból mięśni i osłabienie. W jednym z badań u chorych z niskim poziomem karnityny stwierdzono poprawę po przyjmowaniu przez 2 miesiące suplementów zawierających L-karnitynę²⁰.

Adaptogeny pomagają leczyć chroniczne zmęczenie

Na podstawie skuteczności tych ziół w badaniach klinicznych, adaptogeny można zdefiniować jako farmakologiczną grupę preparatów roślinnych, które zwiększają tolerancję na wyczerpanie psychiczne oraz poprawiają uwagę i wytrzymałość psychiczną w sytuacjach obniżonej sprawności. Korzystne, chroniące przed stresem działanie adaptogenów jest związane z regulacją homeostazy poprzez kilka mechanizmów działania związanych z osią podwzgórze-przysadka-nadnercza oraz kontrolą kluczowych mediatorów odpowiedzi na stres. Dostępne są mocne dowody naukowe dotyczące ekstraktu z różeńca górskiego (Rhodiola rosea), który poprawia uwagę, funkcje poznawcze i sprawność umysłową w zespole chronicznego zmęczenia. Potwierdzono również, że cytryniec chiński (Schisandra chinensis) i żeń-szeń syberyjski (Eleutherococcus senticosus) zwiększyły wytrzymałość i sprawność umysłową u pacjentów z łagodnym zmęczeniem i osłabieniem²¹.

Natomiast – jak dowiedli uczeni z Mayo Clinic – wysokie dawki żeń-szenia pięciolistnego (Panax quinquefolius) podawane przez 2 miesiące były skuteczniejsze od placebo w zwalczaniu zmęczenia u pacjentów z chorobami nowotworowymi i nie dawały skutków ubocznych. Badania obejmowały 340 osób, które zakończyły lub znajdowały się w trakcie leczenia onkologicznego.

Adaptogeny znacząco wpływają na funkcjonowanie organizmu człowieka, szczególnie w okolicznościach wywołujących stres i napięcie.

Sen a przewlekłe zmęczenie

Sen nieregenerujący (NRS) jest jednym z głównych objawów bezsenności. Jednak odgrywa też ważną rolę w kilku stanach medycznych związanych z przewlekłym stanem zapalnym, takich jak choroby serca, fibromialgia i zespół chronicznego zmęczenia. W piśmiennictwie wykazano, że ashwagandha (Withania somnifera) zmniejsza niepokój i stres, pozwalając ciału uspokoić się i przygotować do snu²².

Aktywność fizyczna pomaga na chroniczne zmęczenie

Szukając solidnych danych naukowych na temat tego, co pomaga w leczeniu chronicznego zmęczenia, a co nie, dr Arthur Hartz, badacz CFS i profesor medycyny rodzinnej w Iowa College of Medicine, przepytał ok. 150 pacjentów cierpiących na to schorzenie, jakich chwytali się sposobów, by sobie pomóc. 2 lata później jego zespół ponownie skontaktował się z uczestnikami badania i zapytał, jak sobie radzą i czy ich stan uległ poprawie. Kiedy naukowcy opracowali swoje dane, odkryli nieoczekiwane rezultaty: joga okazała się pomocna bardziej niż cokolwiek innego. Ludzie ją uprawiający czuli się lepiej niż pozostali, którzy próbowali innych rzeczy.

Bibliografia

Arch Intern Med 1999;1592129- 2137; Arch Intern Med 2003;1631530- 1536
Ann Intern Med 1994;121953- 959
Cost Eff Resour Alloc 2004;2 (1) 4
Am J Psychiatry 2003;160221- 236
Arch Gen Psychiatry. 2006;63(11):1258-1266
Arch Environ Health 2002;57340- 348; Am JEpidemiol 2003;157141- 148
Ann Behav Med 1999;21258- 271
Psychosom Med 1995;57310- 323
Prog Brain Res 2000;12281- 103; Annu Rev Neurosci 2001;241161- 1192
Am J Psychiatry 2001;158 (4) 575- 581; Med Care 1992;30 (6) 473- 483; BMC Health Serv Res 2003;3 (1) 25
J Psychosom Res 1995;39 (3) 315- 325; Popul Health Metr 2005;38
Archives of General Psychiatry, November 2006; vol 63: pp 1267-1272
Sci Adv. 2015 Feb;1(1):e1400121
Antioxid Redox Signal. 2022 Apr;36(10-12): 729-39
Altern Med Rev, 2001; 6: 450-9
Lancet, 1991; 337: 757-60;
Lancet, 1992; 340: 426
Altern Med Rev, 2000; 5: 93-108
Ann Allergy Asthma Immunol, 1999; 82: 185-91
Neuropsychobiology, 1997; 35: 16-23
Curr Clin Pharmacol. 2009 Sep;4(3): 198-19
Medicine (Baltimore). 2018 Jun;97(26):e11299