Gorzka rzeczywistość. Skuteczność leków w walce z demencją

Nowy lek stosowany w leczeniu choroby Alzheimera – do­nanemab – trafił ostatnio na pierwsze strony gazet i został okrzyknięty „punktem zwrotnym” w walce z demencją¹. Czy stanowi on jednak realną odpowiedź na otępienie typu alzheimerowskiego? I co z innymi lekami stosowanymi w leczeniu tej choroby? Jeśli Ty lub członek Twojej rodzi­ny zmagacie się z tym zaburzeniem bądź innym rodzajem demencji (większość badań dotyczy alzheimera, który jest jej najczęstszą formą), istotna jest wiedza o wątpliwych ko­rzyściach i negatywnych stronach tych farmaceutyków.

Jakie są dostępne leki w leczeniu choroby Alzheimera?

Wszystkie dostępne leki stosowane w leczeniu choroby Alzheimera są stare – a wręcz bardzo stare. Od 2002 r. nie wprowadzono na rynek żadnych nowych środków. Kolejny lek został ostatnio zarejestrowany w USA, jednak nie w Wielkiej Brytanii czy na terenie Europy, a następne preparaty podobne­go typu mogą wkrótce trafić do obrotu.

Jeden z farmaceutyków wprowadzono na rynek, ale następnie wycofano z powodu ciężkiej hepatotoksyczności (takryna). Żaden z aktualnie dostępnych leków nie zmienia przebiegu choroby. Wciąż w przygotowaniu jest ponad 100 preparatów, jednak uważa się je po prostu za nowsze wersje już istniejących środków.

Początkowo sprawy wyglądały inaczej. Firmy farmaceutycz­ne uznały, że demencja to potencjalnie ogromny rynek i sporo zainwestowały (według szacunków 42 mld dolarów w ciągu 25 lat). Wiedziano, że u ludzi z chorobą Alzheimera obserwuje się bardzo niskie poziomy neuroprzekaźnika o nazwie acety­locholina – jego stężenie spada w przypadku demencji nawet o 90%. Acetylocholina jest niezbędna do transmisji nerwowej  i funkcjonowania pamięci.

Trwał wyścig w poszukiwaniu leku, który mógłby podwyższać poziom tego neuroprzekaźnika, a tym samym potencjalnie leczyć demencję. Firmy farmaceu­tyczne opracowały inhibitory cholinesterazy (cholinesteraza rozkłada acetylocholinę), które – jak oczekiwano – miały zwiększać stężenie acetylocholiny. Niestety leki te nie speł­niły oczekiwań i daleko im było do panaceum na demencję.

Jednak co z farmaceutykami, które trafiły na rynek? 4 leki są obecnie zarejestrowane w Polsce w leczeniu choroby Alzheimera. 3 z nich to inhibitory cholinesterazy:

• donepezil (Aricept),
• rivastigmina (Exelon) i galantamina (Reminyl, Acumar lub Galasya).
• Różni się od nich stosowana w za­awansowanym stadium choroby memantyna (Ebixa, Maru­xa lub Nemdatine), bloker receptora NMDA, który hamuje glutaminę, a nie cholinesterazę.

Jednakże w rzeczywistości działa bardzo podobnie do inhibitora cholinesterazy. Wszystkie te leki były rozczarowaniem, ponieważ przynosiły tylko niewielkie korzyści. Żaden z nich nie spowalnia progresji choroby. Chociaż skutecznie blo­kują cholinesterazę, mózg równoważy to przez wzmo­żenie produkcji enzymu. To powoduje dodatkowy pro­blem: jeśli pacjent odstawia lek, objawy się nasilają.

Kolejny problem to działania niepożądane. Inhibitory cholinesterazy mogą powodo­wać nudności, wymioty, biegunkę, bezsen­ność, dziwaczne sny, skurcze i zmęczenie, a memantyna – zawroty głowy, senność, pobudzenie i halucynacje. Opiekunom pa­cjentów niełatwo jest odróżnić działania niepożądane leków od nawrotu demen­cji, co utrudnia rozpoznanie problemu.

Najnowszy lek na demencje - pomaga czy szkodzi?

Pierwszy od 20 lat nowy lek zatwierdzony w USA (ale nie w Europie i Wielkiej Brytanii) to aducanumab (Aduhelm). Przez wiele lat uważano, że chorobę Alzheimera powoduje nagromadzenie blaszki beta-amyloidowej w mózgu. Jednak­że 30 zakończonych niepowodzeniem badań leków obni­żających poziom amyloidu wykazało, że nie wpływają one na funkcje umysłowe – a wręcz je pogarszają. W czerwcu 2021 r. amerykańska Agencja Żywności i Leków zatwierdzi­ła aducanumab w leczeniu wczesnego stadium demencji, co spowodowało ostrą krytykę neurologów i naukowców. Troje ekspertów agencji zrezygnowało z zajmowanych funk­cji w ciągu kilku dni od wydania kontrowersyjnej decyzji.

Aducanumab celuje w amyloid. Jak stwierdzono, lek, który podaje się w zastrzykach, powoduje obrzęk mózgu nawet w 35% przypadków oraz mikrokrwotoki w 19%. Oznacza to, że wszystkich przyjmujących go pacjentów należy poddawać regularnym badaniom z wykorzysta­niem rezonansu magnetycznego.

Wszystkie aspekty tego procesu są w przypadku osób z demencją trudne. Ponadto lek kosztuje ok. 28 200 dolarów (114 032 zł) rocznie – to kwota o połowę wyższa, niż kiedy po raz pierwszy wpro­wadzono go na rynek. Tymczasem 2 badania wykazały, że jest on nieskuteczny, a jedno ujawniło pewne korzyści.

Można się zastanawiać, dlaczego aducanumabu nie zatwierdzono w Wielkiej Brytanii czy Europie. Towarzy­szące mu kontrowersje dotyczyły tego, że dopuszczo­no go do obrotu ze względu na korzyści przynoszone w „zastępczym punkcie końcowym” – ponieważ usuwał amyloid, nie zaś dlatego, że prowadził do jakiejkol­wiek poprawy klinicznej.

Biorąc pod uwagę wiedzę na temat amyloidu oraz niezadowalających wyników wcześniejszych badań leków mających obniżać jego poziom, nieskuteczność aducanumabu nie była zasko­czeniem. A zatem jego zatwierdzenie było naprawdę dziwaczną decyzją. Jednakże Europejska Agencja Leków w grudniu 2021 r. odmówiła wydania mu licencji.

Chociaż kontrowersje te nie ustawały, opracowano kolejny lek o nazwie lecanemab. Jest to środek podobny do adu­canumabu, ponieważ celuje w amylo­id, chociaż innego rodzaju, i podaje się go w zastrzykach co 2 tygodnie.

Badanie lecanemabu z udziałem blisko 1,8 tys. osób wywołało ekscytację, ponieważ – jako się okazało – zmniejszył on pogorsze­nie funkcji poznawczych o 27% w ciągu 18 miesięcy. Rzeczywistość robiła mniej­sze wrażenie: różnica pomiędzy wynika­mi pacjentów przyjmujących ten środek oraz placebo wyniosła 0,45 w 18-punk­towej skali klinicznej oceny demencji.

Od tamtej pory na pierwsze strony gazet trafił trzeci lek obniżający poziom amyloidu – donanemab. Podobnie jak lecanemab wykazał niewielkie korzyści w badaniach – redukcję nasilenia otępienia typu alzheimerowskie­go o 10 punktów w 144-punktowej skali (w porównaniu z 13 punktami w przypadku placebo) w ciągu 18 mie­sięcy.

Jednakże u 25% pacjentów wystąpiły podczas farmakoterapii obrzęk mózgu lub krwawienie. Reakcje na wstrzyknięcie pojawiły się u 9%, a 3 osoby zmarły (z czego 1 w grupie placebo). Jak widać, brak wyraźnej od­powiedzi na pytanie, czy korzyści płynące z przyjmowania leku przeważają nad związanymi z nim zagrożeniami.

Niewielu ludzi słyszało o czwartym leku z tej kla­sy – solanezumabie. Działa on w ten sam sposób – sku­tecznie przeciwdziała wzrostowi obciążenia amyloidem u pacjentów z przedkliniczną chorobą Alzheimera. Jednakże nie wspomaga funkcji poznawczych.

Dlaczego brak nowych odkryć farmaceutycznych?

Chociaż medycyna głównego nurtu jest wysoce skutecz­na w leczeniu ostrych schorzeń (infekcji, złamań, przy­padków wymagających pilnej interwencji chirurgicznej), praktycznie nie przynosi efektów w terapii chorób prze­wlekłych. Nawet w przypadku raka wyleczenie zwykle jest skutkiem wczesnej operacji, a nie farmakoterapii. Można powiedzieć, że poza kilkoma rzadkimi schorzeniami nie udało się wyleczyć praktycznie żadnej choroby przewle­kłej. A zatem być może nie powinien zbytnio zaskakiwać fakt, że na demencję nie wynaleziono żadnego leku.

Strategia firm farmaceutycznych zwykle polegała na tworzeniu leków blokujących pewne ścieżki w or­ganizmie – beta-blokerów, środków przeciwhistamino­wych, przeciwdepresyjnych i – jak w tym przypadku – inhibitorów cholinesterazy. Skutecznie tłumią one objawy, są jednak nieprzydatne w leczeniu chorób.

Nowsza metodologia polega na zastosowaniu przeciwciał monoklonalnych celujących w pewne struktury organizmu. Nazwy tych leków kończą się zwykle na „mab”, co sta­nowi skrót od angielskich słów: „monoclonal antibody” (przeciwciało monoklonalne). Do tej grupy należą 3 omó­wione powyżej środki obniżające poziom amyloidu.

Niektóre z tych przeciwciał monoklonalnych przynosiły istotne korzyści w zakresie łagodzenia objawów innych cho­rób, ale żadne z nich nie doprowadziło do wyleczenia. Są one również wyjątkowo drogie oraz oddziałują na odporność, przez co przyjmujące je osoby są podatne na poważne infekcje.

Czy istnieje skuteczna alternatywa leczenia demencji?

Istnieje inny sposób leczenia, który wymaga zmiany myśle­nia. Obejmuje poszukiwanie przyczyn choroby, a następnie maksymalizację skuteczności układu odpornościowego przez zwiększenie liczby elementów wspierających organizm (ta­kich jak prawidłowe żywienie, aktywność fizyczna i sen) oraz usunięcie czynników niszczących (takich jak stres, toksyny, alergiei stan zapalny). Ostatecznie ciało dociera do punk­tu zwrotnego, od którego następuje powrót do zdrowia.

Dr Dale Bredesen, który większość życia spędził na ba­daniu mózgu i w 1989 r. założył własne laboratorium na Uniwersytecie Kalifornijskim w Los Angeles w USA, opracował skuteczny protokół leczenia choroby Alzheime­ra. Stało się to po tym, jak odkrył to, co uznał za jej pod­stawowy patomechanizm.

Wszystko to jest całkowicie uzależnione od cząsteczki ulokowanej na receptorze neuronalnym – APP (amyloid precursor protein, białko prekursorowe amyloidu) – oraz sposobu jej rozpadu. Jeśli wszystko funkcjonuje prawidło­wo, APP rozpada się na odżywiające nerwy substancje, a mózg działa normalnie.

Jeśli jednak narząd musi zmagać się z niedoborami lub toksynami i wykorzystać wspomniany ochronny mechanizm, zamiast odżywczych związków pro­dukuje 4 niszczące nerwy substancje. Dr Bredesen odkrył również, że dzięki kontroli różnych czynników wpływających na APP możliwe było przechylenie równowagi mózgu, tak by zapobiec zniszczeniu nerwów i sprzyjać neurogenezie.

Dr Bredesen odkrył 36 kluczowych czynników wpływa­jących na rozpad APP³. Opracował protokół Bredesena, zwany ReCODE, i złożył wniosek o jego przebadanie jak leku. Jednakże podanie zostało odrzucone, ponieważ – jak mu powiedziano – było zbyt złożone, jako że terapia jest mocno zindywidualizowana.

Pomimo tej negatywnej odpo­wiedzi dr Bredesen przystąpił do badań klinicznych swego protokołu. W 2014 r. opublikował wyniki próby z udziałem 100 pacjentów z amerykańskich i australijskich klinik, któ­rzy go wdrożyli. U 9 na 10 chorych z wczesnym stadium choroby Alzheimera wykazano cofnięcie pogorszenia stanu umysłowego⁴. Wyniki te, których nigdy wcześniej nie osią­gnięto, powtórzono w 2 dalszych recenzowanych badaniach⁵.

Protokół ReCODE jest obecnie z sukcesem stosowany przez ponad 1 000 pacjentów w 7 krajach. Chociaż popra­wa następuje tylko u mniejszości osób z zaawansowanym alzheimerem, uzyskuje ją ok. 50% tych z umiarkowaną po­stacią choroby. W przypadku tej łagodnej poprawia się stan praktycznie wszystkich pacjentów. Zazwyczaj potrzeba 6 miesięcy, by patologiczne zmiany w mózgu się cofnęły, ale zaburzenie może powrócić w ciągu kilku tygodni od zaprze­stania stosowania protokołu, konieczna jest więc wytrwałość.

Naturalne, indywidualne podejście - protokół ReCODE

Dlaczego więc leczy się pacjentów w dużej mierze nieskutecz­nymi lekami, skoro opublikowano recenzowane dowody doty­czące efektywnej terapii demencji (przynajmniej we wczesnych stadiach)? Główną przyczyną jest fakt, że polega ona na zasto­sowaniu naturalnych substancji, których nie można opatento­wać. Oznacza to niemożność zarobienia pieniędzy przez firmy farmaceutyczne, a więc brak funduszy na wsparcie badań.

Kolejny problem to złożoność terapii podyktowa­na potrzebą analizy wszystkich możliwych przy­czyn problemu i ich indywidualnej poprawy. Jed­nak to ta duża zawiłość tłumaczy, dlaczego żaden z obecnie stosowanych leków nie jest skuteczny po dziś dzień. Uniwersalna farmakoterapia na pewno nie działa.