Czy późne ojcostwo może zaszkodzić dziecku?

Powszechnie przyjmuje się, że płodność kobiet spada wraz z wiekiem. Kobiety rodzą się bowiem ze skończoną liczbą komórek jajowych, w trakcie ich życia nie powstają nowe, zatem po urodzeniu następuje stałe i ciągłe zmniejszanie tzw. rezerwy jajniko­wej.

W przeciwieństwie do tego, mężczyźni generalnie zachowują zdolność do generowa­nia nieograniczonej liczby plemników przez całe życie i pozornie nie dotyczą ich związane z wiekiem ograniczenia potencjału reproduk­cyjnego.

Rzeczywiście, odnotowano przy­padki, w których mężczyźni w wieku powyżej 90 lat zostali ojcami. Przemiany społeczne w uprzemysłowionym świecie doprowadziły do tego, że coraz starsze pary decydują się na posiadanie potomstwa. Wśród nich są zobowiązania związane z edukacją i karierą, zapewnienie bezpieczeństwa finansowego,  wydłużenie średniej długości życia i zwiększone stosowanie środków antykoncepcyjnych.

Postępy w badaniach doprowadziły do lepszego zrozu­mienia wpływu „zaawansowanego wieku ojcowskiego” (ang. advanced paternal age, APA) na płodność i zdrowie potomstwa, a także możliwych mechanizmów leżących u jego podstaw.

Celem niniejszego artykułu jest dostar­czenie kompleksowego przeglądu tematu, z naciskiem na następujące kwestie: wpływ APA na nasienie i jakość plemników, związek między APA a zdrowiem potomstwa, związek między APA a wskaźnikami powodzenia ciąży, zarówno w przypadku rozrodu naturalnego, jak i wspoma­ganego, potencjalne mechanizmy leżące u podstaw proble­mów związanych z wiekiem ojców oraz metody leczenia. Dogłębne zrozumienie tych kwestii ma kluczowe znaczenie zwłaszcza dla związków, w których partnerami kobiet są znacznie od nich starsi mężczyźni.

Wpływ wieku ojca na nasienie i jakość plemników

Analiza nasienia jest podstawą oceny niepłodności u męż­czyzn. W licznych badaniach przeanalizowano związek między wiekiem ojca, a kluczowymi parametrami nasienia, takimi jak liczba, ruchliwość i koncentracja plemników oraz procent plemników o prawidłowej morfologii (budo­wie).

Aby lepiej zdefiniować wpływ wieku ojca na para­metry nasienia, nowozelandzcy naukowcy przeprowadzili kompleksową metaanalizę 90 badań, opublikowanych do końca 2013 roku. Doszli oni do wniosku, że rosnący wiek ojca negatywnie wpływał na prawie wszystkie parametry nasienia, poza koncentracją plemników.

Innymi słowy, APA wiązał się ze spadkiem objętości nasienia, całkowitej liczby plemników, progresywnej ruchliwości plemników i odsetka plemników o normalnej morfologii, a także ze wzrostem fragmentacji DNA (uszkodzenie materiały genetycznego plemników – przyp. tłum.). Jednak zaobserwowane wielkości efektów były małe, z największymi zmianami odnotowanymi w ruchliwości progresywnej i fragmentacji DNA.

Kontynuując opisaną pracę badawczą, dokonaliśmy przeglądu nowszej literatury naukowej z lat 2014–2022. W ujęciu ogólnym, najbardziej spójne wyniki obejmowały ujemną korelację APA z objętością nasienia i ruchliwością plemników, a także dodatnią korelację z fragmentacją DNA.

Związek między wiekiem ojca a naturalną i niepowikłaną ciążą

Zaawansowany wiek ojca zwiększa ryzyko naturalnego (nie­wspomaganego) niepowodzenia rozrodu w 2 ważnych obsza­rach: niepłodności i poronienia.

Liczne badania wykazały, że APA wiąże się z dłuższym czasem, potrzebnym do zajścia w ciążę i niższą płodnością. W jednym z badań amerykań­scy naukowcy stwierdzili, że 18%–28% mężczyzn w wieku 35–40 lat nie było w stanie osiągnąć naturalnej ciąży ze swo­imi partnerkami, w ciągu 12 cykli kobiety.

Z kolei brazylijscy badacze wykazali, że prawdopodobieństwo poczęcia w czasie do 12 miesięcy podwoiło się z 8% do 15% przy porównaniu mężczyzn w wieku <25 lat do mężczyzn w wieku >35 lat. W innym badaniu amerykańscy naukowcy wykazali, że APA, brak biologicznych dzieci i brak ubezpieczenia zdrowotnego, były 3 najważniejszymi kwestiami skorelowanymi z czasem do zajścia w ciążę >12 miesięcy.

Jeśli chodzi o poronienie, kilka badań wykazało, że APA znacząco zwiększało ryzyko poronienia. W metaanalizie z 2020 roku holenderscy lekarze zbadali związek między APA, a poronieniem samoistnym. Jako punkt odniesie­nia wybrali grupę mężczyzn w wieku 25–29 lat i ocenili łączne ryzyko poronienia w starszych grupach wiekowych.

Ryzyko to wynosiło 1,04, 1,15, 1,23 i 1,43 odpowiednio dla grup wiekowych 30–34, 35–39, 40–44 i ≥45 lat. Ostatecz­nie stwierdzili, że APA korelowało z ryzykiem poronienia samoistnego. Podobnie francuscy badacze wykazali, że APA był niezależnym czynnikiem ryzyka poronienia w ciąży naturalnej, a analiza 19 artykułów potwierdziła, że ryzyko niepłodności i poronienia było wysokie, gdy mężczyźni mieli ponad 40 lat.

Ponadto wpływ wieku mężczyzn był bardziej wyraźny, jeżeli u kobiety występowały czynniki ryzyka reprodukcyjnego, takie jak wiek powyżej 35 lat lub niska rezerwa jajnikowa. Tak więc APA jest silnie związane z wysokim ryzykiem nie tylko niepłodności, ale także utraty ciąży po naturalnym poczęciu.

Związek między wiekiem ojca a technikami wspomaganego rozrodu

Głęboki wpływ wieku matki na wyniki technik wspoma­ganego rozrodu (ang. artificial reproductive technologies, ART) był szeroko badany. Wskaźniki ciąż i płodności po ART są znacznie niższe u kobiet w wieku powyżej 40 lat niż u kobiet w młodszych grupach wiekowych.

Z drugiej strony, wpływ APA na wyniki ART jest wysoce kontrowersyjny. Chociaż wiele badań wykazało, że APA ma negatywny niezależny wpływ na wskaźniki powodzenia ART, inne wykazały, że jest on nieistotny.

Jeśli chodzi o inseminację domaciczną, większość badań wykazała, że APA negatywnie wpływa na wskaźniki ciąż. Francuscy naukowcy wykazali, że APA było związane z niskim odsetkiem ciąż i wysokim odsetkiem spontanicz­nych poronień w przypadku inseminacji domacicznej, niezależnie od wieku matki.

W przypadku zaś zapłodnie­nia in vitro i wewnątrzcytoplazmatycznego wstrzyknię­cia plemnika (IVF/ICSI) wpływ wieku ojca na płodność i wskaźniki ciąż pozostaje niejasny. Niedawna analiza 2425 cykli IVF/ICSI sugeruje, że kliniczne wyniki ciąż i wskaź­niki płodności ulegają obniżeniu u mężczyzn w wieku >50 lat, w porównaniu z mężczyznami w wieku <40 lat. 

Badanie przeprowadzone przez amerykańskich bada­czy obejmowało wyniki ART 113 mężczyzn. Mężczyźni w wieku 25–30 lat mieli wskaźnik zapłodnienia na pozio­mie 87,7%, który uległ obniżeniu do 46,0% wśród męż­czyzn w wieku >55 lat.

Ponadto, grupa 25–30 lat osiągnęła najwyższy wskaźnik ciąż na poziomie 80,0%, podczas gdy w grupie wiekowej >55 lat nie odnotowano żadnych ciąż. Stwierdzono także, że wiek ojca >50 lat miał duży nega­tywny wpływ na wynik ciąży i odsetek tworzenia blasto­cyst (stadium rozwoju zarodkowego człowieka – przyp. tłum.) po kontroli wieku kobiety w 1023 cyklach dawstwa oocytów (komórek jajowych – przyp. tłum.).

Jak zauwa­żono w większości badań, obniżanie wskaźnika zapłod­nienia plemników rozpoczyna się między 45 a 50 rokiem życia. Może to być spowodowane obniżeniem parametrów nasienia, wzrostem fragmentacji DNA plemników oraz zmianami cech genetycznych i epigenetycznych plemni­ków.

Z drugiej strony, wyniki innych badań są sprzeczne z wyżej wymienionymi danymi. W badaniu przeprowadzo­nym przez włoskich specjalistów oceniono 1266 cykli ICSI. Po uwzględnieniu wieku matki, badacze stwierdzili, że APA nie ma wpływu na odsetek tworzenia blastocyst wysokiej jakości ani na odsetek trwałych ciąż.

W innym badaniu tajscy naukowcy przeanalizowali wpływ APA na wyniki 184 cykli ICSI i stwierdzili, że nie miał on wpływu na płod­ność i wskaźnik ciąż, po dostosowaniu do wieku kobiety.

Jednak badanie to obejmowało jedynie mężczyzn w wieku 31–51 lat, nie brali w nim udziału panowie starsi niż 51 lat. Ogólnie rzecz biorąc, kontrowersyjne wyniki badań nad wpływem wieku ojca na wyniki ART mogą wynikać z kilku kwestii.

Po pierwsze, niektóre badania nie uwzględniały czynnika zakłócającego w postaci wieku matki, który jest silnie skorelowany z wiekiem ojca. Po drugie, należy wziąć pod uwagę także szereg czynników środowiskowych, takich jak spożywanie alkoholu, palenie tytoniu i otyłość, ponie­waż one również mogą wpływać na wyniki ART.

Wreszcie, nie osiągnięto konsensusu co do tego, co należy uznać za APA. Chociaż w kilku badaniach jako punkt odcięcia wybrano wiek >40 lat, wyniki badań, w których uwzględ­niono mężczyzn w wieku >50 lat, wykazały bardziej nega­tywny wpływ na wskaźnik powodzenia ART.

Dawstwo nasienia jest skutecznym rozwiązaniem u starszych mężczyzn z ciężką oligospermią (obniżona liczba plemników w nasieniu – przyp. tłum.) lub azoospermią (brak plem­ników w nasieniu – przyp. tłum.), które można podzielić na nieidentyfikowane (anonimowe) lub ukierunkowane (znane) dawstwo nasienia.

Wiele badań tej techniki dało obiecujące wyniki. Brytyjscy naukowcy dokonali metaanalizy 37 badań nad powikłaniami ART z wykorzystaniem nasienia dawcy, w porównaniu z nasieniem partnera. Doszli oni do wniosku, że nie było różnicy w ryzyku powikłań, takich jak poronienie, poród przedwczesny i niska masa urodzeniowa w tych 2 grupach.

Stwierdzono jednak nieznacznie zwięk­szone ryzyko rozwoju nadciśnienia w czasie ciąży i niskiego   wieku ciążowego w grupie dawców nasienia. Oprócz kwestii etycznych związanych z dawstwem nasienia, które zostały omówione w innych badaniach, określenie optymalnych kryteriów dawstwa nasienia jest naprawdę trudne.

Większość badań koncentrowała się bowiem na dobrym zdrowiu fizycz­nym i psychicznym, a także na minimalnych kryteriach, jakie ustanowiła Światowa Organizacja Zdrowia (WHO), dotyczą­cych normalnej jakości nasienia.

Wiek od 18 do 35 lat jest idealny do oddawania nasienia, ponieważ wiek 40 lat i powy­żej negatywnie wpływa na ruchliwość plemników. Ponadto dawcy powinni prowadzić zdrowy tryb życia i muszą być wolni od chorób genetycznych oraz zakaźnych, które mogą pogorszyć ilość i jakość nasienia.

Związek między wiekiem ojca, reaktywnymi formami tlenu i uszkodzeniami DNA plemników

U podstaw niepłodności męskiej leży złożona interak­cja procesów genetycznych i biochemicznych. Biorąc pod uwagę wysoką częstość występowania niepłodności męskiej, zrozumienie tych mechanizmów jest niezbędne do zintegrowania skutecznych strategii medycyny precyzyjnej podczas leczenia mężczyzn z niepłodnością i ich rodzin.

Jednym z obiecujących obszarów badań jest zrozumienie, w jaki sposób wiek ojca i zachodzące wraz z nim procesy biochemiczne wpływają na integralność genetyczną linii zarodkowej i płodność. W tym miejscu podsumowujemy badania związku między starzeniem się ojca, stresem oksydacyjnym i niestabilnością genetyczną oraz tym, w jaki sposób czynniki te przyczyniają się do niepłodności męskiej i słabych wyników ciąży po procedurach ART.

Biorąc pod uwagę to, że podwyższony stopień fragmenta­cji DNA niekorzystnie wpływa na zapłodnienie, podziały komórkowe, blastulację i udane wskaźniki ciąż, uzyskanych z pomocą ART, zrozumienie mechanizmu niestabilno­ści genetycznej linii zarodkowej jest niezbędne. Jednym z mechanizmów wyjaśniających związek między fragmen­tacją DNA, a wiekiem, jest stres oksydacyjny, generowany przez akumulację reaktywnych form tlenu (ROS) w plem­nikach.

Podczas zapłodnienia ROS ułatwia reakcję akrosomalną (akrosom to „czapeczka” na głowie plemnika, która wytwarza enzymy umożliwiające plemni­kowi wniknięcie do komórki jajowej i zapłodnienie – przyp. tłum.). Paradoksalnie, nadmierna akumulacja ROS do poziomów patologicznych upośledza funkcję plemników i fragmentuje ich DNA.

Co więcej, ROS mogą zmieniać skład chemiczny guaniny (jedna z zasad purynowych two­rzących nukleotydy budujące nić DNA; łączy się z cytozyną – przyp. tłum.) w 8-oksoguaninę, która łączy się adeniną, a nie, tak jak powinna, z cytozyną, powodując powstanie mutacji punktowej G>T.

Dysregulacja pako­wania chromatyny plemników, a w szczególności związana z wiekiem nieprawidłowa dekondensacja chromatyny, została uznana za potencjalny mechanizm, który czyni DNA  plemników podatnym na uszkodzenia wywołane przez ROS.

Stres oksydacyjny związany z niepłodnością męską może mieć swoje źródło zarówno w samych plemnikach, jak i w płynie nasiennym. W obrębie plemników dysfunkcja mitochondriów i peroksydacja lipidów warstwy fosfolipido­wej błony plazmatycznej plemników mogą przyczyniać się do powstawania nadmiaru ROS.

Ponadto leukocyty (białe krwinki – przyp. tłum.) obecne w płynie nasiennym mogą wytwarzać 1000 razy więcej ROS niż plemniki, zwłaszcza po infekcji. Uruchomienie mechanizmów antyoksydacyjnych jest zatem niezbędne do utrzymania odpowiedniej równo­wagi ROS i optymalizacji funkcji plemników.

Na przykład aktywność enzymatyczna dysmutazy ponadtlenkowej i peroksydazy glutationowej (enzymy zwalczające ROS, wytwarzane przez nasz organizm – przyp. tłum.) w nasie­niu jest niezbędna do ograniczenia poziomu ROS i zapo­biegania stresowi oksydacyjnemu w plemnikach.

Chociaż związek między zwiększonym wiekiem ojca, a zdolnością antyoksydacyjną związaną z plemnikami nie został jeszcze wyjaśniony, odkrycia te wskazują na klinicznie istotną rolę ROS w rozwoju niestabilności DNA plemników, a ostatecz­nie w niepłodności męskiej.

Mutacje de novo (mutacja powstała w komórce rozrod­czej rodzica, nie została odziedziczona po przodkach – przyp. tłum.) w linii zarodkowej kumulują się wraz z wiekiem ojca. 

Ludzkie męskie gamety różnią się od żeńskich gamet tym, że spermatogonialne komórki macierzyste stale dzielą się przez całe życie mężczyzny. Szacunki amerykańskich naukowców z 2000 roku sugerują, że plemniki u 20-letniego mężczyzny przechodzą 150 rund podziału komórkowego, podczas gdy plemniki u 40-letniego mężczyzny przechodzą 610 rund podziału komórkowego.

Dlatego też, wraz z dys­funkcją mechanizmów naprawy DNA i ekspozycją na egzo­genne mutageny, męskie komórki rozrodcze są wyjątkowo podatne na akumulację mutacji de novo (DNM) w sposób zależny od wieku poprzez błędy replikacji DNA.

Wpływ wieku ojca na zdrowie potomstwa

Wpływ APA na zdrowie potomstwa został po raz pierwszy udokumentowany w 1955 roku poprzez zaburzenie gene­tyczne, a mianowicie achondroplazję, która jest najczęstszą przyczyną dysplazji szkieletowej i karłowatości wynikającej z dysfunkcji osteogenezy.

Od tego czasu liczne badania powiązały APA z genetycznie heterogennymi schorzeniami, które różnią się pod względem etiologii i rozwoju. W tym miejscu skupimy się na związku między APA, a złym stanem zdrowia potomstwa w określonych kontekstach chorobo­wych, takich jak nowotwory złośliwe, aneuploidie i aberracje chromosomalne, zaburzenia wrodzone, autosomalne domi­nujące choroby mendlowskie i zaburzenia neurokognitywne.

W kilku badaniach sugerowano związek między APA, a zwiększoną częstością występowania nowotworów u dzieci. Wśród nowotworów złośliwych najczęstszą dia­gnozą jest ostra białaczka limfoblastyczna. Rzeczywiście, amerykańscy naukowcy stwierdzili, że względne ryzyko rozwoju ostrej białaczki limfoblastycznej u dziecka wynosi aż 1,5 dla ojców w wieku ≥35 lat.

Inne nowotwory zło­śliwe wieku dziecięcego, powiązane z APA, obejmują guzy ośrodkowego układu nerwowego, raka piersi (przy czym niemieccy lekarze również stwierdzili związek między starzeniem się ojca, a wczesną śmiercią dziecka z powodu raka piersi), raka prostaty o wczesnym początku (<65 lat) i chłoniaka nieziarniczego.

Z kolei kanadyjscy badacze opisali ochronny związek między wiekiem ojca, a częstością występowania raka okrężnicy i tarczycy. Mechanizmy leżące u podstaw tych zaobserwowanych pozytywnych i negatyw­nych związków pozostają nieznane.

Chociaż obszerna literatura naukowa podkreśla wpływ zwiększonego wieku matki na podwyższone wskaźniki aneuploidii chromosomalnej (najczęściej z trisomią 21, czyli zespołem Downa – przyp. tłum.), o wiele mniej badań przeprowadzono w odniesieniu do starzenia się ojca. Warto zauważyć, że zaobserwowano znacznie zwiększone ryzyko trisomii 21 u młodszych ojców w wieku 20–24 lat, w porów­naniu z ojcami w wieku 25–29 lat.

Z APA powiązano wiele wrodzonych wad serca, w tym ubytki przegrody międzyprzedsionkowej, ubytki przegrody międzykomorowej i przetrwały przewód tętniczy. Ponadto amerykańscy badacze zidentyfikowali powiązania między APA, a wieloczynnikowymi wadami wrodzonymi, w tym rozszczepem podniebienia, przepukliną przeponową i nie­drożnością drogi odpływu prawej komory.

Wzrost obciążenia mutacjami de novo w linii zarodkowej, objawiający się głównie jako mutacje pojedynczych par zasad, jest silnie związany z APA i bezpośrednio wpływa na zdrowie potomstwa.

Amerykańscy naukowcy opisali, w jaki sposób akumulacja i częstotliwość mutacji jest teoretycznie wyższa u mężczyzn, w porównaniu z kobie­tami. Okazuje się, że u 70-letniego mężczyzny dochodzi do około 1300 rund podziału mitotycznego spermatogoniów (komórki macierzyste plemników – przyp. tłum.), a przeka­zywanie mutacji, które gromadzą się podczas podziału sper­matogonialnych komórek macierzystych, może przyczyniać się do wielu zaburzeń autosomalnych dominujących, w tym:

• achondroplazji (nieprawidłowe kostnienie, prowadzące do karłowatości – przyp. tłum.),
• zespołu Aperta (rzadki zespół wad wrodzonych czaszki, kości rąk i stóp – przyp. tłum.),
• zespołu Crouzona (zespół wad twarzoczaszki – przyp. tłum.),
• zespołu Pfeiffera (zespół zaburzeń rozwoju czaszki i kończyn – przyp. tłum.),
• zespołu MEN2A i zespołu MEN2B (zespoły mnogich nowotworów układu wydziela­nia wewnętrznego – przyp. tłum.).

Związek ten jest szcze­gólnie prawdziwy w przypadku ojcowskich genów zwią­zanych z wiekiem, takich jak FGFR2, FGFR3 i RET, które napędzają spermatogenezę i są odpowiedzialne za pato­genezę chorób u ludzi. Jednak w tych przeglądach zauwa­żono, że związane z wiekiem wskaźniki substytucji nukle­otydów (rodzaj mutacji – przyp. tłum.) w FGFR3 nie były wystarczająco wysokie, aby w pełni wyjaśnić wykładniczo zwiększone wskaźniki achondroplazji związane z APA. Takie odkrycie sugeruje istnienie dodatkowych, nieodkry­tych jeszcze mechanizmów u starszych ojców, które mogą wpływać na częstość występowania zaburzeń autosomal­nych dominujących (uszkodzona jest tylko jedna kopia genu – przyp. tłum.) u potomstwa.

Zależna od wieku akumulacja męskich DNM w linii zarod­kowej jest również związana z zaburzeniami neuropoznaw­czymi. Saudyjscy badacze odnotowali dwukrotny wzrost ryzyka zachorowania na schizofrenię u potomstwa mężczyzn w wieku ≥45 lat, wzrastający do trzykrotnego u mężczyzn w wieku >50 lat.

Odnotowano nawet większe wzrosty ryzyka zaburzeń ze spektrum autyzmu, wynoszące od 3,3 do 5,75 dla grup ojców w wieku odpowiednio >45 lat i >50 lat. Cho­roba afektywna dwubiegunowa także jest powiązana z APA, jednak w mniejszym stopniu, w porównaniu ze schizofre­nią i autyzmem, z ryzykiem względnym wynoszącym 1,37. Chociaż niektóre badania wykazały związek między APA, a chorobą Alzheimera, inne tego nie wykazały.

W kilku badaniach zidentyfikowano związki między APA, a niekorzystnymi wynikami porodu, w tym przedwczesnym porodem, niską masą urodzeniową, urodzeniem martwego dziecka i poronieniem.

Saudyjscy lekarze podsumowali związek między wiekiem ojca, a przedwczesnym porodem (ze współczynnikami szans w zakresie od 1,3 do 2,1) i niską masą urodzeniową (ze współczynnikami szans w zakresie od 1,2 do 1,9). (współczynnik szans określa stosunek szansy wystąpienia określonego efektu w grupie badanej, narażonej na dany czynnik i szansy wystąpienia tego efektu w gru­pie kontrolnej nienarażonej na działanie czynnika.

Wynik 1 oznacza, że szanse są jednakie, powyżej 1, że szanse są większe, a poniżej 1, że szanse są mniejsze – przyp. tłum.). Ponieważ niska masa urodzeniowa została uznana za główną przyczynę śmiertelności niemowląt w Stanach Zjednoczo­nych, takie powiązania powinny wymagać znacznej uwagi podczas poradnictwa rodzinnego.

W przypadku potomstwa starszych ojców stwierdzono, że prawdopodobieństwo uro­dzenia martwego dziecka wynosi od 1,22 do 1,48.

Oceniając, w jaki sposób APA wpływa na ryzyko nieko­rzystnych wyników porodu, skupiono się głównie na tym, jak APA wpływa na funkcje rozrodcze poprzez zmienne, takie jak integralność ojcowskiego DNA, jakość nasienia i zmiany hormonalne.

Chociaż czynniki te zmieniają się wraz z APA i odgrywają kluczową rolę we wpływie na zdrowie potomstwa, niedostatecznie przeanalizowano temat ogólnego zdrowia ojca i jego związku z niekorzystnymi wynikami porodu. W 2020 roku amerykańscy badacze dowiedli, że w odniesieniu do potomstwa ojców, u których występował zespół metaboliczny, istnieje wysokie ryzyko przedwczesnego porodu, niskiej masy urodzeniowej i pobytu na oddziale intensywnej terapii noworodków, nawet po uwzględnieniu wieku matki i chorób współistnie­jących.

Ryzyko rozwoju zespołu metabolicznego lub jego składowych (tj. nadciśnienia tętniczego, hiperlipidemii, cukrzycy i otyłości) oraz innych przewlekłych zaburzeń niewątpliwie wzrasta wraz z APA. Zatem wpływ APA na zdrowie potomstwa może być znacznie większy niż do tej pory się wydawało i dotyczyć nie tylko funkcji reprodukcyj­nych ojca, co wymaga dalszych badań.

Możliwe metody leczenia

W miarę starzenia się mężczyzn, zmiany fizjologiczne mogą niekorzystnie wpływać na płodność. Obejmują one takie stany, jak łagodny rozrost gruczołu krokowego, zaburzenia erekcji i hipogonadyzm (obniżenie poziomu testosteronu i wzrost stężenia hormonu folikulotropowego). Ponadto wraz z wiekiem wzrasta prawdopodobieństwo zachorowania mężczyzn na zapalenie gruczołu krokowego, zapalenie nają­drzy, raka prostaty, raka jąder, cukrzycę, niedobór witamin i otyłość, a niektóre z nich mogą również upośledzać płod­ność.

Co więcej, leki stosowane w leczeniu powyższych chorób i przyjmowane przez większość starszych mężczyzn, w tym egzogenny testosteron (w przypadku niedoboru testosteronu) i alfa-blokery (w przypadku łagodnego przerostu gruczołu krokowego), mogą upośledzać płodność poprzez hamowanie spermatogenezy (wytwarzanie plemników – przyp. tłum.) i pojawienie się wytrysku wstecznego (nasienie po wytry­sku nie wydostaje się z penisa, ale cofa do dróg moczowych – przyp. tłum.).

Te patologie i czynniki środowiskowe mogą przyczyniać się do związanego z wiekiem spadku męskiej płodności. Na szczęście wiele z nich można w pełni lub przy­najmniej częściowo złagodzić poprzez określone interwencje, takie jak utrata masy ciała, terapia przeciwdrobnoustrojowa, medyczne i chirurgiczne leczenie zaburzeń erekcji oraz zaprzestanie przyjmowania leków upośledzających płodność. Nawet w przypadku schorzeń, których nie można odwrócić, istnieją opcje leczenia, które mogą poprawić potencjał reprodukcyjny mężczyzny, takie jak stosowanie agonistów α-adrenergicznych w przypadku wytrysku wstecz­nego związanego z cukrzycą i procedury ekstrakcji nasienia u mężczyzn po usunięciu prostaty.

Jedną z patologii, na którą należy zwrócić szczególną uwagę, jest żylak powrózka nasiennego, który jest najczęst­szą odwracalną przyczyną niepłodności męskiej. Uważa się, że nieprawidłowe rozszerzenie splotu wiciowatego w powrózku nasiennym podnosi temperaturę jąder, co następnie zwiększa stres oksydacyjny w jądrze i obniża płodność.

 

Częstość występowania żylaków powrózka nasiennego wynosi 15% w populacji ogólnej i wzrasta wraz z wiekiem. Izraelscy naukowcy podali, że częstość występowania żylaków powrózka nasiennego wzrasta o około 10% na dekadę życia, wahając się od 18% u męż­czyzn w wieku 30–39 lat, do 75% u mężczyzn w wieku 80–89 lat.

Oczywiście badanie fizykalne starszego męż­czyzny pod kątem obecności klinicznie wyczuwalnych żylaków powrózka nasiennego ma kluczowe znaczenie, ponieważ leczenie chirurgiczne może zwiększyć i zopty­malizować produkcję nasienia.

Ponadto przeprowadzono wiele badań, w których badano przydatność suplemen­tacji przeciwutleniaczy jako środka do zwalczania stresu oksydacyjnego. Wśród nich są takie substancje, jak:

• witamina C,
• witamina E,
• karotenoidy,
• selen,
• cynk,
• kwas foliowy,
• N-acetylocysteina,
• L-karnityna,
• wielonienasycone kwasy tłuszczowe
• koenzym Q10

Wyniki badań sugerują, że terapia antyoksydacyjna może poprawić parametry nasienia i zwiększyć współczynnik ciąż. Ponieważ starsi mężczyźni wydają się mieć wyższy poziom stresu oksyda­cyjnego i wynikającej z niego fragmentacji DNA plemni­ków, terapie te są szczególnie godne uwagi. Jednak spójne wnioski są trudne do uzyskania, ponieważ projekty badań nie są jednolite.

Mając to na uwadze, chińscy badacze przeprowadzili metaanalizę 23 randomizowanych, kontro­lowanych badań, koncentrujących się na wpływie różnych przeciwutleniaczy na parametry nasienia i wskaźniki ciąż w idiopatycznej (o nieustalonej przyczynie – przyp. tłum.) niepłodności męskiej. Najsilniejsze dowody uzyskano dla L-karnityny (poprawa ruchliwości i morfologii plemni­ków) i kwasów tłuszczowych omega-3 (poprawa koncen­tracji plemników).

Niestety, żadna z terapii nie wpłynęła znacząco na rzeczywisty wskaźnik ciąż. Wreszcie, istnieją pewne dowody na to, że w przypadku mężczyzn z indek­sem fragmentacji DNA plemników >30%, użycie nasienia pozyskanego bezpośrednio z jąder do ICSI (w porównaniu do nasienia z wytrysku) skutkuje wysokim wskaźnikiem ciąż i żywych urodzeń.

Staje się coraz bardziej jasne, że APA, podobnie jak zaawan­sowany wiek matki, wiąże się z obniżoną płodnością i złymi skutkami zdrowotnymi u potomstwa.

Badania pozwoliły na zidentyfikowanie niektórych czynników genetycznych, środowiskowych i chorobowych, przyczyniających się do niepłodności męskiej związanej z wiekiem. Doprowadziło to z kolei do opracowania strategii poprawy lub przywróce­nia płodności u starszych mężczyzn, takich jak hormonalne leczenie hipogonadyzmu i stosowanie terapii antyoksy­dacyjnej w celu przeciwdziałania uszkodzeniom DNA, wywołanym przez ROS. To niezwykle ważne, zwłaszcza w dzisiejszych czasach, w których z powodu czynników społeczno-ekonomicznych wiele par (a zwłaszcza męż­czyzn) decyduje się na posiadanie dzieci w starszym wieku, w porównaniu z poprzednimi pokoleniami.