Testy na zwierzętach - czy są potrzebne?

Testy na zwierzętach stanowią długotrwałą praktykę w badaniach medycznych, szczególnie w ocenie toksyczności leków. Jednakże, ich skuteczność i etyka wywołują coraz większe kontrowersje w społeczności naukowej oraz społeczeństwie.

Bezpieczeństwo leków a testy na zwierzętach

W dotyczącym tej katastrofy ra­porcie brytyjskiej Agencji Regulacji Leków i Opieki Zdrowotnej (Me­dicines and Healthcare Regulatory Authority, MHRA) wywnioskowano, że poważne reakcje niepożądane, które wystąpiły u ochotników, były skutkiem „nieprzewidywalnej aktyw­ności biologicznej” TGN14124. In­nymi słowy: testy na zwierzętach nie przyniosły żadnych wskazówek co do tego, jak lek podziała na ludzi.

Szczegółowe badania kontrol­ne brytyjskiego Narodowego In­stytutu Wzorców Biologicznych i Kontroli wykazały subtelną, lecz istotną różnicę w sposobie prze­twarzania leku przez krwinki mał­pie i ludzkie. Oznacza to, że testy przeprowadzone na małpach nigdy nie pozwoliłyby przewidzieć ka­tastrofalnych reakcji, które wystą­piły u wszystkich ochotników⁵. Zaledwie 10 lat później podobna historia wydarzyła się w północ­no-zachodniej Francji.

Ponownie 6 zdrowych mężczyzn uczestni­czyło w badaniu leku. Naukowcy mieli nadzieję, że preparat o nazwie BIA 10-2474 będzie leczył szereg chorób, w tym chroniczny ból, zaburzenia lękowe i neurodegeneracyjne, takie jak choroba Parkinsona. Do tej pory lek był tolerowany przez ludzi w dawkach do 20 mg. Badanie miało ocenić jego bezpieczeństwo w dziennej dawce 50 mg.

Po 5 dniach przyjmowania leku we wspomnia­nej dawce jeden z mężczyzn zachorował i był hospitalizowany z objawami podobnymi do tych obserwowanych w przypadku udaru mózgu. Szó­stego dnia 4 z 5 pozostałych przyjęto do szpitala z pokrewnymi problemami neurologicznymi, w tym bólem głowy, zaburzeniami pamięci i świadomości. Nie minął tydzień, a pierwszy mężczyzna, który zachorował, zapadł w śpiączkę i zmarł. 2 inni cier­pieli na resztkowe zaburzenia neurologiczne⁶. Lek BIA 10-2474 poddano wcześniej szczegółowym ba­daniom na zwierzętach. Myszom, szczurom, psom i małpom podawano go w dawkach do 650 razy wyższych niż te, którzy przyjmowali ochotnicy.

Po tej katastrofie dr Annelot van Esbroeck, która pracowała wówczas na holenderskim Uniwersytecie w Lejdzie, testowała lek BIA 10-2474 na ludzkich komórkach. Wraz ze współpracownikami odkryła, że dezaktywował on liczne białka. Zaburzało to me­tabolizm ludzkich komórek nerwowych. Działań tych nie zidentyfikowano w testach na zwierzętach⁷.

Jak powstają leki?

Katastrofy TGN1412 i BIA 10-2474 miały miejsce pod­czas pierwszej fazy badań klinicznych. Próby, znane również jako „pierwsze testy na ludziach”, prowadzi się z udziałem umiarkowanej liczby zdrowych ochot­ników. Jeśli w pierwszej fazie badań wszystko pój­dzie dobrze, eksperymentalny lek przechodzi do fazy drugiej. Uczestniczy w niej niewielka grupa chorych, dla których jest on przeznaczony. III faza badań pro­wadzona jest na większych populacjach pacjentów.

Jeśli lek z sukcesem przejdzie wszystkie 3 fazy badań, firma farmaceutyczna może złożyć wniosek do urzędu re­jestracji produktów leczniczych o zatwierdzenie go do sto­sowania w większej populacji.

Na etapie porejestracyjnym, czasem określanym jako faza IV, bezpieczeństwo nowego środka leczniczego jest monitorowane w populacji ogólnej. Jednak wspomniane wyżej badania na ludziach poprzedza seria „prób przedklinicznych”. Mogą one obejmować testy na ludzkich komórkach i tkan­kach, jak również badania lub symulacje kompute­rowe, jednak w celu spełnienia wymogów regula­cyjnych zawsze są to także testy na zwierzętach.

Dlaczego są prowadzone testy na zwierzętach?

Zwierzęta są wykorzystywane w tym kontekście do badania toksyczności. Argumentuje się, że do tego celu niezbędne są całe żywe organizmy, zwłaszcza w przypadku nowych leków o nieznanych mecha­nizmach działania. Oczywiście w przypadku niesto­sowanych wcześniej środków przydałoby się zrozu­mieć, czy – a jeśli tak, to w jaki sposób – wpływają one na organizm biologiczny i w jakich stężeniach.

Jednakże, chociaż możliwe jest doskonałe zrozumienie, jak nowy lek zachowuje się w całym żywym organizmie szczura, myszy czy małpy, przy próbie przełożenia tych informacji na populację ludzką pojawia się znany pro­blem różnic gatunkowych. Dane mogą mieć odniesienie do człowieka… lub też nie. Różnice gatunkowe sprawiają, że jest to proces niepewny i z natury niebezpieczny.

Następnie stosuje się współczynnik bezpieczeń­stwa, co polega na podziale dawki równoważnej dla człowieka przez określoną liczbę. Amerykański or­gan regulacyjny – Agencja Żywności i Leków – stosuje np. standardowy współczynnik bezpieczeństwa o war­tości 108. Stanowi on jedyną ochronę przed wszel­kimi niespodziewanymi działaniami toksycznymi, które mogą wynikać z różnic międzygatunkowych.

Ludzie nie zdają sobie sprawy z faktu, że nie mamy pojęcia, jaka jest wyjściowa bezpieczna dawka. Testuje­my ją po prostu na zwierzętach, a następnie redukuje­my w oparciu o pewien współczynnik. To kompletnie nienaukowe – mówi Kathy Archibald, założycielka or­ganizacji Safer Medicines Trust (safermedicines.org).

Jakie są zagrożenia dla pacjentów ochotników?

Katastrofy, do których dochodzi w pierwszej fazie badań, często są sensacyjne, ponieważ w tego rodzaju testach bio­rą udział zdrowi ochotnicy. Jednak sprawy mogą przybrać niekorzystny obrót również na późniejszych etapach, kie­dy leki są testowane na pacjentach, których mają leczyć.

Połączone badanie fazy I i II dotyczące fialurydyny – leku testowanego w latach 90. XX w. przez amerykańskie Narodo­we Instytuty Zdrowia jako potencjalny środek w leczeniu wi­rusowego zapalenia wątroby typu B – zakończyło się zgonem 5 z 15 uczestniczących w nim pacjentów. 2 kolejnych uratowa­no tylko dzięki nagłym przeszczepom wątroby⁹. Badania tok­syczności na zwierzętach, w tym 6-miesięczne testy na psach, dały zielone światło do rozpoczęcia prób na ludziach.

Ponieważ II i III faza badań klinicznych obejmują pa­cjentów z zaburzeniami zdrowotnymi, czasem trudno określić, czy objawy niepożądane to skutek działania eks­perymentalnego leku, czy podstawowej choroby. Jednak ponieważ w testach tych bierze udział więcej ochotników, jeśli coś pójdzie nie tak, to raczej na większą skalę. Badania fazy II mogą obejmować do ok. 100 pacjentów, a podczas fazy III lek może być podawany setkom lub tysiącom osób.

MHRA zbiera dane na temat „podejrzewanych niespo­dziewanych poważnych reakcji niepożądanych”, do któ­rych dochodzi podczas badań środków leczniczych z udziałem ludzi. Nie są one jednak łatwo dostępne. Jednakże w 2014 r., na wniosek brytyjskiego dziennika „Daily Mirror”, w którym powołano się na ustawę o wol­ności informacji, agencja ujawniła, że w latach 2010-2014 tego rodzaju reakcji niepożądanych doświadczyło ponad 7 tys. uczestników badań klinicznych. Ponad 10% z nich zmarło, chociaż nie można udowodnić, że był to bezpo­średni skutek działania eksperymentalnych leków¹⁰.

Oprócz braku przejrzystości w tym obszarze badacze nie są zbyt dobrzy w raportowaniu działań niepożąda­nych leków, kiedy publikują wyniki swoich badań¹¹. Niemniej jednak jasne jest, że pacjenci otrzymujący eksperymentalne środki często doświadczają poważ­nych, a czasem śmiertelnych, reakcji niepożądanych pomimo przedklinicznych testów bezpieczeństwa.

Kwestię tę ilustruje krótki przegląd środków, które miały leczyć 2 bardzo częste problemy zdrowotne – udar mózgu i chorobę sercowo-naczyniową. Eksperymentalne leki – dia­spiryna, enlimomab, selfotel i tirilazad – zwiększały ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych i zgonu u pacjentów biorących udział w III fazie badań klinicznych. Wszystkie poprawiały wyniki leczenia u zwierząt (np. redukowały uszkodzenie mózgu i polepszały funkcje neurologiczne). Doprowadziły jednak do większej liczby poważnych zdarzeń niepożądanych i zgonów wśród pacjentów po udarze mózgu, którzy je przyjmowali, w porównaniu z grupą kontrolną¹².

Z kolei w latach 1990-2012 musiano wstrzymać łącz­nie 63 badania III fazy leków mających leczyć choroby sercowo-naczyniowe. Prawie 25% z nich przerwano ze względów bezpieczeństwa, z czego w 7 przypadkach miało to związek z podwyższonym ryzykiem zgonu¹³.

Jedno z nich dotyczyło torcetrapibu – bardzo wyczekiwa­nego leku, który miał zapobiegać chorobom serca. Spodzie­wano się, że będzie on ważnym przełomem. Do badania zre­krutowano pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia choroby serca. Torcetrapib porównywano w nim z atorwasta­tyną – istniejącym lekiem obniżającym poziom cholesterolu.

Do zakończenia badania w grupie torcetrapibu – w po­równaniu z populacją przyjmującą atorwastatynę – doszło do 34 dodatkowych zgonów oraz znaczącego wzrostu liczby poważnych incydentów sercowo-na­czyniowych, takich jak zawał serca i udar mózgu¹⁴. Testy na zwierzętach sugerowały, że lek będzie miał korzystny wpływ na ludzki układ krążenia¹⁵.

Istnieje wiele tego rodzaju przykładów w szero­kim spektrum różnych dziedzin medycyny. Chociaż badania na zwierzętach prowadzi się w celu ochro­ny ludzi, od 17¹⁶ do 24%¹⁷ leków, w przypadku któ­rych próby kliniczne zakończyły się niepowodzeniem, doszło do tego ze względów bezpieczeństwa.

Konsekwencje działania niepożądanych leków na populację ogólną

Objawy niepożądane i zgony mogą powodować nawet zarejestrowane leki. W przypadku ok. 50% wycofywa­nych z rynku w USA i Europie środków leczniczych doszło do tego ze względów bezpieczeństwa¹⁸.

• Rofekoksyb, lepiej znany pod nazwą handlową Vioxx, zatwierdzono np. w 1999 r. w USA do stosowania w lecze­niu artretyzmu i innych bolesnych schorzeń. Szacuje się, że od 1999 r. do czasu jego wycofania z rynku w 2004 r. doszło w USA do 88-140 tys. nadmiarowych przypadków rozwoju ciężkiej choroby wieńcowej, spośród których wiele zakończyło się zgonem¹⁹. Jedno z badań wykazało, że przyj­mujący lek pacjenci byli o 67% bardziej narażeni na zawał serca w ciągu 2 tygodni po otrzymaniu pierwszej recepty na Vioxx w porównaniu z osobami, które go nie stosowały²⁰. Na całym świecie na działanie leku narażono 2 razy tyle ludzi co w USA, co oznacza katastrofę na ogromną skalę. Pomimo to w badaniach na myszach i innych zwierzę­tach wykazano kardioprotekcyjny wpływ rofekoksybu.
• Troglitazon, zatwierdzony w 1997 r. w USA do stoso­wania w leczeniu cukrzycy, to kolejny przykład. Lek wy­cofano w 2000 r. po zgłoszeniach dotyczących zgonów i ciężkiej niewydolności wątroby wymagającej przeszczepu. W badaniach na zwierzętach nie wykryto jego potencjału do wywoływania objawów niepożądanych u ludzi. Jednak międzynarodowa próba przeprowadzona przez amerykań­ską organizację Evidence-Based Toxicology Collaboration oraz norweski Instytut Zdrowia Publicznego ujawniła, że testy na ludzkich komórkach i tkankach wykazywały wpływ na wątrobę, który mogłyby obnażyć zagrożenie²¹.

Prowadzone od tamtej pory badania nie wykazują żadnej redukcji zagrożenia ze strony działań niepożą­danych leków w USA czy gdziekolwiek indziej. Wiele mniejszych analiz sugeruje wręcz jego ciągły wzrost. Skutkiem działań niepożądanych leków jest też spo­ry odsetek przyjęć do szpitali: 6,5% w Wielkiej Bry­tanii oraz 3,6% w reszcie krajów europejskich²⁵. W populacji ogólnej działania niepożądane leków mogą być skutkiem interakcji z innymi środkami leczni­czymi oraz toksyczności, której nie przewidziano w ba­daniach na zwierzętach. Obejmują one rzadkie reakcje, trudne do wykrycia przed zastosowaniem farmaceutyku przez dużą liczbę osób.

Nawet jeśli dane działanie niepożądane jest rzadkie, kiedy lek przyjmują miliony osób, wystąpi ono u znaczącej liczby pacjentów. W badaniu 93 poważnych reakcji niepożą­danych, które odnotowano u ludzi, wywnio­skowano, że 18 z nich (19%) można było wykryć na podstawie danych uzyskanych we wcześniejszych testach na zwierzętach²⁶.

Czy testy na zwierzętach mają sens?

Sfrustrowany brakiem solidnej kompleksowej oceny używania zwierząt w badaniach bezpie­czeństwa leków, dr Jarrod Bailey, kierownik naukowy brytyjskiej organizacji Animal Free Research UK, przeprowadził wraz ze współpra­cownikami serię analiz porównujących dane dotyczące toksyczności ponad 2 tys. środków leczniczych u zwierząt i ludzi²⁷.

Potwierdziły one, że toksyczność w testach na zwierzętach rzeczywiście może mieć związek z odnoto­waniem toksyczności w populacji ludzkiej, jednak korelacja ta nie jest ani pewna, ani konsekwentna. Jednakże, co ważne, dowie­dziono, że na podstawie braku toksyczności w badaniach na zwierzętach nie można było przewidzieć jej niewystąpienia u ludzi.

Niektóre odkrycia dr. Baileya podważyło badanie z 2017 r. dotyczące 182 leków²⁸. Po­twierdziły je jednak późniejsze analizy zbiorów danych uwzględniających ponad 3 tys. farma­ceutyków przeprowadzone przez naukowców z branży farmaceutycznej²⁹. Z szeroko zakrojo­nych przeglądów wynika, że przytoczone powy­żej przykłady, dotyczące ludzi poszkodowanych w wyniku działania leków o bezpieczeństwie wykazanym na zwierzętach, nie są odosobnione czy niespotykane. Ilustrują ogólną nieefektyw­ność testów na zwierzętach w ochronie ludzi³⁰.