Perspektywy stosowania kannabinoidów w zaburzeniach psychicznych

W jaki sposób konopie wpływają na nasze samopoczucie?

Coraz więcej dowodów naukowych sugeruje istotną rolę układu endokannabinoidowego w modulowaniu zdolno­ści poznawczych, nastroju, stresu i snu.

Psychoaktywne działanie marihuany, opisywane jest jako euforyzujące, uspokajające, anksjolityczne (przeciwlękowe) i nasenne oraz pozytywnie wpływające na nastrój, ale może również negatywnie wpływać na terapię.

Reakcje na leki kannabino­idowe zależą od aktywności układu endokannabinoidowego pacjenta, proporcji poszczególnych fitokannabinoidów, składu terpenoidów i zastosowanej dawki. Istnieją dowody na terapeutyczne zastosowanie fitokannabinoidów w sta­nach psychiatrycznych. THC (delta-9-tetrahydrokannabinol) i CBD (kannabidiol) mogą jednak mieć także przeciwstawny wpływ na lęki.

Aktualne wytyczne zalecają ostrożność w stosowaniu THC u pacjentów z zaburze­niami lękowymi lub nastroju. W niewielkiej liczbie badań klinicznych, kannabinoidy stosowane w leczeniu raka, HIV, stwardnienia rozsianego, wirusowego zapalenia wątroby typu C, choroby Leśniowskiego-Crohna i przewlekłego bólu neuropatycznego zmniejszały objawy lęku i depresji oraz wykazywały działanie uspokajające i przeciwlękowe. W kilku badaniach analizowano wpływ potencjalnych czynników genetycznych na rozwój psychozy i schizofrenii po zażyciu konopi indyjskich.

THC może również zwięk­szać ryzyko wystąpienia psychozy, szczególnie u młodych pacjentów z niedojrzałym ośrodkowym układem nerwo­wym. Istnieją także nieliczne dowody z badań klinicznych, że kannabinoidy są skuteczne w terapii zaburzeń snu, związanych ze współistniejącymi schorzeniami.

Przeprowa­dzono także badania nad zastosowaniem konopi indyjskich jako substytutu alkoholu i narkotyków, również w kontek­ście ryzyka związanego z używaniem opioidów (np. śmier­telność związana z opioidami). W niniejszym przeglądzie omawiamy perspektywy wykorzystania psychoaktywnych efektów kannabinoidów w leczeniu zaburzeń psychicz­nych i psychiatrycznych.

W przypadku niektórych stanów klinicznych dowody sa jednak niedostateczne, brakuje także dobrze zaprojektowanych randomizowanych badań kontro­lowanych. Warto pamiętać, że niektóre zaburzenia mogą się pogłębić w wyniku zażywania konopi indyjskich.

Konopie indyjskie wpływają na układ nerwowy w czterech głównych obszarach:

• Nastrój (euforia, nieuzasadniony śmiech, reakcje paranoidalne lub lękowe przy wysokich dawkach),
• Percepcja (zaburzenie postrzegania czasu i przestrzeni),
• Objawy somatyczne (zmęczenie, problemy z koordynacją ruchową, zawroty głowy),
• Upośledzenie funkcji poznawczych (dezorientacja, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci krótkotrwałej i roboczej).

Z konopi siewnych (Cannabis sativa) wyizolowano ponad 110 ligandów kannabinoidowych (ligandy to cząsteczki sygnalizacyjne, które łącząc się z receptorami, wywołują zmiany w komórkach), z których niektóre mają właściwości neuromodulujące.

W XIX i XX wieku konopie stosowano w leczeniu zaburzeń snu, bólu i w celu zwiększania apetytu. Od lat 90. XX wieku, po odkryciu istnienia układu endokannabinoidowego (ECS), pojawiło się wiele publikacji, wyjaśniających mechanizm jego działania.

Coraz więcej dowodów naukowych sugeruje istotną rolę układu endokannabinoidowego (ECS) w regulacji zdolności poznawczych, nastroju, stresu i snu.

W modelach zwierzę­cych farmakologiczne lub genetyczne zaburzenie sygnaliza­cji endokannabinoidowej skutkuje odpowiedzią neurobeha­wioralną, która imituje klasyczną reakcję na stres. Objawia się to aktywacją osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (ang. hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA), zwiększonym lękiem, nadmierną czujnością, pobudzeniem, zahamo­waniem zachowań żywieniowych, zmniejszoną reakcją na bodźce nagradzające i upośledzoną elastycznością poznawczą.

Regulacja mechanizmu reakcji na stres w krót­kotrwałym stresie powoduje hamowanie ECS, podczas gdy długotrwały stres stymuluje ECS, co łagodzi negatywne skutki stresującej sytuacji. Endokannabinoidy (poprzez receptory CB1) modulują funkcje wszystkich osi podwzgó­rze-przysadka-jajnik.

Przewlekły stres wydaje się zmniej­szać zdolność ECS do buforowania stresu i może wywoły­wać psychopatologię, w tym lęk i depresję. Sygnalizacja ECS moduluje aktywność osi HPA w stresujących warunkach, co może sprzyjać zaburzeniom psychicznym.

Możliwe wskazania kliniczne dla zastosowania marihuany i jej pochodnych

Zaburzenia nastroju

Efekty psychoaktywne marihuany są opisywane jako eufo­ryczne, uspokajające, przeciwlękowe i nasenne. Niektóre z nich pozytywnie wpływają na nastrój. Z drugiej strony, u niektórych osób pojawiają się działania niepożądane, takie jak paranoja, irytacja, dysforia, depresja, depersona­lizacja i demotywacja.

Reakcje te mogą zależeć od aktywności ECS pacjenta, proporcji fitokannabino­idów, składu terpenoidów i zastosowanej dawki (tzw. efekt dzwonu – efekt stymulujący przy niskiej dawce i efekt hamujący przy wysokiej dawce).

Interakcja między tymi efektami może być złożona i dlatego wymaga wyboru odpo­wiedniej odmiany preparatu i dawki przez doświadczonego specjalistę. Warto zauważyć, że równowaga pozytywnych i negatywnych efektów może zmieniać się u tego samego pacjenta podczas obserwacji i leczenia.

Pacjent doświadcza­jący zaburzeń nastroju może nie być obiektywny w ocenie swojego stanu i nie może samodzielnie podjąć decyzji o modyfikacji leczenia. Dlatego niezbędna jest profesjo­nalna opieka i kontrola.

Standardowa farmakoterapia nie zawsze pomaga w leczeniu wszystkich objawów i stabilizuje zarówno epizody maniakalne, jak i depresyjne. Niektórzy pacjenci z powodzeniem dodają konopie indyjskie do przyjmowanych leków, wzmacniając w ten sposób ich działanie lub zmniejszając skutki uboczne terapii. Istnieją doniesienia, że marihuana może być stabi­lizatorem nastroju w chorobie afektywnej dwubiegunowej i adiuwantem do terapii litem (pozwala na zmniejszenie dawki). Niemniej jednak istnieją ograniczone dowody kliniczne sugerujące, że używanie konopi indyjskich może powodować początek i pogorszenie przebiegu klinicznego choroby afektywnej dwubiegunowej.

Wczesne raporty medycyny zachodniej opisują jej dzia­łanie jako „psychiczną radość”. Obecnie wielu pacjentów przyznaje się do stosowania marihuany w celu złagodzenia objawów depresji. W australijskim badaniu 56% ankietowa­nych użytkowników medycznych kannabinoidów stosowało je w leczeniu depresji. W stanach USA, które zalegalizo­wały marihuanę, wskaźniki samobójstw wśród mężczyzn w wieku 20–39 lat spadły w porównaniu do stanów, w któ­rych marihuana jest nielegalna.

Często depresja jest wtórna do choroby ograniczającej życie. Obserwacje kliniczne wskazują, że kannabinoidy mogą zapewnić nowe opcje leczenia lęku lub depresji wtórnej do niektórych chorób przewlekłych. W badaniu przepro­wadzonym na pacjentach zakażonych wirusem HIV 86% zgłosiło poprawę w zakresie depresji, a 93% w zakresie lęku.
W niektórych badaniach obserwacyjnych, marihuana zawierająca CBD i THC w równych proporcjach łagodziła niektóre zaburzenia nastroju zgłaszane przez pacjentów stosujących marihuanę z przewagą THC. Jedno z badań przeprowadzono z udziałem 100 pacjentów, którzy stoso­wali konopie indyjskie w leczeniu stwardnienia rozsianego, przewlekłego bólu, nudności, raka lub problemów psycho­logicznych. Pacjenci stosujący marihuanę o niskim stężeniu kannabinoidów (6% THC i 7,5% CBD) odczuwali znacznie mniejszy niepokój, przygnębienie, smutek lub depre­sję.

Zgłaszali oni również mniejsze pobudzenie apetytu w porównaniu do osób, które stosowały odmiany bogate w THC (19% THC, <1% CBD) lub o średnim stężeniu THC (12% THC, <1% CBD). W innym badaniu obserwacyjnym, 75 pacjentów cierpiących na depresję, stres i zespół wypale­nia zawodowego było skutecznie leczonych dronabinolem, samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwde­presyjnymi. Dronabinol okazał się skutecznym lekiem prze­ciwdepresyjnym w praktyce medycyny ogólnej, samodziel­nie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.

Większość psychoaktywnych efektów medycznej marihu­any, takich jak euforia, nie występuje u każdego pacjenta. Co więcej, rzadziej obserwuje się również reakcje antyeufo­ryczne lub dysforyczne. Pacjenci przyjmujący marihuanę mogą doświadczać różnych efektów w zależności od ich aktualnego nastroju, oczekiwań dotyczących leczenia, mie­szanki leków i dawek. Zażyta w „nieodpowiednim momen­cie” lub podczas obniżonego nastroju może wywoływać negatywne myśli. Ma to zasadnicze znaczenie u nastolat­ków, u których istnieje większe ryzyko depresji, zaburzeń psychicznych i samobójstw w późniejszym życiu. Można to wytłumaczyć niedojrzałością ośrodkowego układu nerwo­wego i połączeń neuronowych. Trudno jednak stwierdzić, czy kannabinoidy powodowały depresję, czy też były stoso­wane w odpowiedzi na depresję.

Dowody z badań przedklinicznych i klinicznych wskazują na istotną rolę ECS w zaburzeniach lękowych i nastroju. Zmniejszona sygnalizacja endokannabinoidowa może pociągać za sobą pojawienie się objawów podobnych do depresji. Dlatego też wzmocnienie sygnalizacji endokanna­binoidowej może być nową opcją terapeutyczną w leczeniu depresji. Niskie dawki agonistów receptora CB1 zmniejszały bowiem zachowania lękowe i działały przeciwdepresyjnie u zwierząt. Ponadto, podobnie jak typowe leki przeciwde­presyjne, agoniści receptora CB1 wydają się zwiększać centralną transmisję neuroprzekaźników (serotoniny, noradrenaliny). Na poparcie tej teorii, rimonabant (anta­gonista receptora CB1), zatwierdzony do leczenia otyłości, został wycofany po doniesieniach o zaburzeniach nastroju i snu u osób, które go stosowały.

Pacjenci stali się bardziej drażliwi i pobudzeni, a także odnotowano wzrost często­ści występowania depresji, a nawet samobójstw. Pomimo psychiatrycznych skutków ubocznych rimonabantu, nadal istnieje zainteresowanie rozwojem antagonizmu CB1 jako narzędzia farmakologicznego w leczeniu zaburzeń metabo­licznych, o lepszym profilu bezpieczeństwa. W tym kon­tekście obwodowa blokada CB1 wydaje się być obiecującym celem terapeutycznym. 

Niepokój

Konopie bogate w THC wywołują zachowania lękowe. Efekt ten jest zależny od dawki, przy czym niskie dawki mają potencjalnie właściwości anksjolityczne (przeciwlękowe), a wysokie dawki są nieskuteczne lub nawet zwiększają poziom lęku. Przyjmowany w dużych dawkach przez naiw­nych użytkowników konopi, THC może wywoływać silny strach i niepokój, aż do ataku paniki. W przeciwieństwie do tego, długoterminowi użytkownicy konopi indyjskich zgła­szają zmniejszony niepokój, zwiększoną relaksację i ulgę w napięciu.

Kannabinoidy mają działanie uspokajające i przeciwlękowe i mogą być oceniane przez niektórych pacjentów jako lepsze niż tradycyjne leki, ponieważ nie osłabiają procesów poznawczych. Mimo to, znaczna część pacjentów ma prze­ciwne wrażenie i zgłasza dezorientację psychiczną po ich zażyciu. Powszechnie uważa się, że po zażyciu marihuany odczuwalny jest stan „wyluzowania”, ale może także dojść do nasilenia lęku, nawet do ataku paniki. Problem ten jest uciążliwy dla niedoświadczonych pacjentów bez wcześniej­szego przeszkolenia w stosowaniu kannabinoidów, zwłasz­cza przy wysokich poziomach THC lub zbyt wysokich dawkach początkowych.

Zaburzenia snu

Konopie indyjskie i THC mają zależny od dawki wpływ na sen, przy czym niskie dawki ułatwiają zasypianie i wydłu­żają sen wolnofalowy oraz całkowity czas snu, a wysokie dawki powodują zaburzenia snu. Istnieją ograniczone dowody z badań klinicznych, że marihuana lub THC poprawiają sen u pacjentów z zaburzeniami snu związa­nymi z chorobami współistniejącymi (zespół obturacyjnego bezdechu sennego, fibromialgia, przewlekły ból i stward­nienie rozsiane). Nieliczne doniesienia sugerują także, że CBD poprawia zaburzenia snu REM i zmniejsza nadmierną senność w ciągu dnia.

Schizofrenia i psychoza

Znaczące dowody z badań epidemiologicznych, przedkli­nicznych i klinicznych potwierdzają związek między THC (i konopiami bogatymi w THC) a zwiększonym ryzykiem psychozy i schizofrenii. Wydaje się jednak mało praw­dopodobne, by przyczyniały się one do rozwoju chorób psychicznych. W przeciwieństwie do tego, w oparciu o podejście genetyczne, używanie konopi indyjskich wią­zało się ze zwiększonym ryzykiem schizofrenii niż u osób nieużywających.

THC może wpływać na pacjentów ze schizofrenią w różny sposób, powodując przejściowe pogłębienie deficy­tów psychotycznych i poznawczych w porównaniu z oso­bami z grupy kontrolnej. Odmiany konopi bogate w THC mogą zwiększać ryzyko wystąpienia psychozy – szczególnie u młodych pacjentów, których mózgi wciąż się rozwijają. Nowe odmiany konopi zawierają znacznie więcej THC niż stare odmiany, w których przez wieki stosunek THC do CBD był porównywalny. Używanie konopi indyjskich przez nastolatków może zmienić sygnalizację endokannabino­idową i stanowić potencjalne ryzyko środowiskowe rozwoju psychozy. W badaniach przedklinicznych i klinicznych stwierdzono potencjalną rolę ECS zarówno w patofizjologii schizofrenii, jak i jako potencjalnego celu terapeutycznego.

Dowody nie potwierdzają ani nie odrzucają stosowania CBD jako skutecznego leku na schizofrenię lub psychozę schizofreniczną. Pojawiające się dowody sugerują jednak łagodzący wpływ CBD na psychozę wywołaną przez zaży­wanie THC. W niedawno opublikowanym randomizowa­nym badaniu klinicznym kannabidiolu w porównaniu z pla­cebo w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem konopi indyjskich, kannabidiol w dawkach 400 i 800 mg był dobrze tolerowany i skuteczny w ograniczaniu używania konopi indyjskich. W innym randomizowanym badaniu klinicz­nym nie stwierdzono przeciwpsychotycznego działania niż­szych dawek jako dodatku do wielu leków przeciwpsycho­tycznych u przewlekle chorych pacjentów.

CBD był jednak dobrze tolerowany, bez pogorszenia nastroju, skłonności samobójczych i ruchowych skutków ubocznych. W kilku badaniach określano wpływ potencjalnych czynników genetycznych na rozwój psychozy i schizofrenii, w szcze­gólności funkcję interakcji z używaniem konopi indyjskich. W okresie dojrzewania i wczesnej dorosłości ekspozycja na różne bodźce, w tym konopie indyjskie, może zaburzać zwykły przebieg rozwoju neurobiologicznego i wywoływać początkowe objawy schizofrenii u osób z predyspozycją genetyczną.

Zaburzenia poznawcze i demencja

Badania na zwierzętach wykazały, że ultraniskie dawki THC (0,002 mg/kg) spowalniają tworzenie się blaszki miażdżyco­wej i splątków neurofibrylarnych (nieprawidłowe białka, gromadzące się w neuronach i upośledzające ich działanie) oraz zmniejszają stan zapalny spowodowany ich obecnością, wspomagając w ten sposób leczenie demen­cji. W badaniach pośmiertnych tkanki mózgowej pacjentów z AD i w eksperymentalnych modelach AD, zmniejszenie ilości neuronalnych receptorów kannabinoidowych CB1, wzrost liczby glejowych receptorów kannabinoidowych CB2 i nadekspresja hydrolazy wolnego amidu kwasu w astro­cytach wskazują na jego potencjalną rolę w procesach zapalnych i neuroprotekcji. Wczesne farmakologiczne zwiększenie poziomu endokannabinoidów w mózgu może chronić przed neurotoksycznością beta-amyloidu i jej kon­sekwencjami. Co więcej, fragmenty beta-amyloidu wywo­łują zależny od dawki deficyt pamięci, a efekt ten może być związany z receptorami kannabinoidowymi CB1 w mózgu.

Dowody kliniczne dotyczące stosowania kannabinoidów w leczeniu choroby Alzheimera są skąpe. Istnieją jednak także dowody, które nie potwierdziły ich skuteczności w poprawie zaburzonego zachowania lub innych objawów demencji, a badanie nad niskimi dawkami THC wykazało, że ich zastosowanie nie zmniejszyło znacząco objawów neuropsychiatrycznych związanych z demencją, choć były dobrze tolerowane.

Objawy odstawienia opioidów i substytucja leków

Pierwszy raport na temat roli marihuany w leczeniu nadużywania substancji (w tym opiatów) został opubli­kowany w The Lancet w 1889 roku. Istnieje coraz więcej dowodów na zasadność stosowania medycznej marihu­any jako adiuwantu lub substytutu opioidów na receptę w leczeniu przewlekłego bólu. Kannabinoidy w połącze­niu z opioidowymi lekami przeciwbólowymi przynoszą olbrzymią ulgę w bólu, co skutkuje ograniczeniem stoso­wania opioidów i przez to także zmniejsza nasilenie dzia­łań niepożądanych, związanych z ich stosowaniem. Poza tym, kannabinoidy mogą zapobiegać rozwojowi tolerancji na opioidy i ich odstawieniu, a nawet mogą wznowić działanie przeciwbólowe opioidów, gdy poprzednia dawka stała się nieskuteczna. Badania pokazują, że stosowa­nie kannabinoidów może być zarówno bezpieczne, jak i skuteczne, również u pacjentów w podeszłym wieku, i zmniejszyć liczbę otrzymywanych przez nich leków na receptę, w tym opioidów.

W pewnym badaniu pacjenci uzależnieni od opiatów otrzymali terapię substytucyjną metadonem (opioidowy lek przeciwbólowy). Pacjenci, którzy używali marihuany przed leczeniem, potrzebowali mniej metadonu. Dodatkowo, używanie marihuany podczas terapii metadonem skutkowało mniejszym nasileniem objawów odstawiennych. Spożycie marihuany w począt­kowej fazie terapii substytucyjnej, gdy występowały silnie wyrażone objawy odstawienia, było wyższe niż w kolejnych, gdy objawy odstawienia ustąpiły. Inne randomizowane badanie kliniczne ujawniło potencjał CBD w zmniejszaniu głodu narkotykowego i lęku jako opcji leczenia zaburzeń związanych z używaniem opio­idów. Skuteczność kannabinoidów w łagodzeniu objawów odstawiennych związanych z abstynencją opioidową lub zmniejszeniem dawki opioidowych leków przeciwbólo­wych można wyjaśnić nakładającym się rozmieszczeniem neuroanatomicznym, zbieżnymi mechanizmami neuro­chemicznymi i porównywalnymi funkcjonalnymi właści­wościami neurobiologicznymi ECS i układu opioidowego.

Korzyści płynące ze stosowania medycznej marihuany zostały ocenione w Kanadzie na 404 pacjentach w ano­nimowej ankiecie, która subiektywnie oceniała wpływ medycznej marihuany na używanie alkoholu i niele­galnych substancji psychoaktywnych. Kannabinoidy zmniejszały objawy odstawienia i powodowały rzadsze skutki uboczne oraz lepszą kontrolę objawów istniejących chorób niż inne farmaceutyki.

Coraz częściej rozważa się zatem zastąpienie alkoholu, opioidów i innych substancji psychoaktywnych konopiami indyjskimi w celu zmniej­szenia objawów odstawienia związanych z abstynencją i ryzyka związanego z ich stosowaniem (np. śmiertelności związanej z opioidami). Badania przedkliniczne sugerują, że niektóre kannabinoidy (takie jak THC) mogą łagodzić objawy odstawienia opioidów. W badaniu obserwacyjnym stosowanie konopi indyjskich łagodziło objawy odstawie­nia opioidów, ale dowody kliniczne są niewystarczające, aby wyciągnąć jakiekolwiek rozstrzygające zalecenia. Nie­mniej jednak konieczne jest powtórzenie, że długotrwałe używanie konopi indyjskich może powodować zespół motywacyjny i uzależnienie.