Nasze magazyny
Stan zapalny jest ważnym mechanizmem chroniącym organizm przed infekcjami i uszkodzeniami, ale sam też nie pozostaje obojętny dla organizmu, a jeśli przedłuża się i staje się przewlekły, może być podłożem bardzo wielu poważnych chorób, takich jak artretyzm, cukrzyca, rak, otyłość czy choroba wieńcowa. Stanem zapalnym są również objawy alergiczne, będące błędną reakcją układu odpornościowego na alergen.
Jakie są główne cechy stanu zapalnego?
Odpowiedź zapalna ma charakter złożonej i skoordynowanej kaskady procesów immunologicznych i fizjologicznych, którą sterują tzw. mediatory zapalne – związki endogenne (wytwarzane przez sam organizm) w odpowiedzi na czynniki zapalne.
To przede wszystkim mediatory odpowiadają za zasadnicze cechy stanu zapalnego, zdefiniowane już w I w. n.e. przez rzymskiego autora encyklopedii medycznej Aulusa Corneliusa Celsusa jako rubor (zaczerwienienie), tumor (obrzęk), calor (podwyższona temperatura) i dolor (ból). W XIX w. tę charakterystykę uzupełnił niemiecki patolog Rudolf Virchow o cechę functio laesa, czyli utratę funkcji danego narządu (częściową lub całkowitą).
Pierwszy etap kaskady polega na rozpoznaniu infekcji lub uszkodzenia. Odbywa się to poprzez receptory rozpoznające wzorce (PRR), będące ważnym elementem wrodzonego układu odpornościowego.
Receptory te wykrywają wzorce molekularne związane z patogenami (PAMP), czyli struktury występujące powszechnie w wielu patogenach i niezbędne dla ich przetrwania, natomiast niespotykane w komórkach ssaków, a tym bardziej w komórkach własnego organizmu.
Inną informację dla układu odpornościowego niosą alarminy, czyli wzorce molekularne związane z zagrożeniem lub uszkodzeniem (DAMP). Są to endogenne cząsteczki, uwalniane w przypadku uszkodzenia lub obumarcia komórek.
Oddziaływanie takich bodźców na receptory powoduje przekazywanie sygnałów do jądra komórkowego, gdzie następuje aktywacja odpowiedniego zestawu genów.
Bardzo istotną rolę w tym procesie odgrywa czynnik transkrypcyjny (aktywujący transkrypcję genów) NF-κB. Reguluje on geny odpowiedzialne zarówno za nieswoistą (wrodzoną), jak i swoistą (nabytą) odpowiedź odpornościową. Czynnik ten obecny jest w niemal wszystkich komórkach, dlatego też może być aktywowany bardzo szybko, gdyż nie wymaga to wyprodukowania nowych białek.
Jego aktywność uruchamia produkcję enzymu cyklooksygenazy (o którym piszemy więcej poniżej), cytokin (czyli białek sterujących stanem zapalnym) i cząsteczek adhezyjnych, umożliwiających komórkom odpornościowym przywieranie do komórek śródbłonka i sprzyjających ich gromadzeniu się w okolicach objętych stanem zapalnym.
To drugi stopień kaskady zapalnej, a trzecim jest produkcja kodowanych przez uaktywnione geny białek, czyli cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α), interleukina 1 beta (IL-1β) i interleukina 6 (IL-6).
Jakie komórki uczestniczą w odpowiedzi zapalnej i jakie mają funkcje?
Cytokiny inicjują odpowiedź zapalną i podtrzymują ją, wyzwalając produkcję kolejnych cytokin, chemokin i prostaglandyn, a także pobudzając aktywację samego czynnika NF-κB. Cytokiny odpowiadają także za podwyższanie temperatury, ponieważ wpływają na produkcję prostaglandyn, hormonów oddziałujących na neurony wrażliwe termicznie w podwzgórzu.
Prostaglandyny przyczyniają się do charakterystycznego dla stanu zapalnego obrzęku poprzez zwiększanie przenikalności naczyń. Cytokiny mogą też wywierać wpływ bezpośrednio na receptory bólowe (nociceptory), w rezultacie powodując ból towarzyszący stanom zapalnym.
Do miejsca infekcji lub urazu zaczynają kierować się komórki odpornościowe, takie jak neutrofile, monocyty (makrofagi i komórki dendrytyczne), limfocyty NK, T, B i komórki tuczne. Ich migracja do uszkodzonego miejsca odbywa się na zasadzie chemotaksji, czyli przyciągania w wyniku różnic stężeń mediatorów zapalnych, głównie chemokin, ale także substancji produkowanych przez infekujące bakterie.
By komórki mogły dotrzeć do celu, następuje zwiększenie przepływu krwi w naczyniach i wzrost ich przepuszczalności, dzięki czemu komórki mogą przenikać przez ich ściany i gromadzić się w ognisku zapalnym. Stąd biorą się wysięki w miejscu zapalenia.
Odpowiedź zapalna realizowana jest połączonymi siłami różnych rodzajów leukocytów (krwinek białych), a zwłaszcza neutrofilów, monocytów i makrofagów. Komórki te wydzielają cały szereg czynników zapalnych, takich jak serotonina, histamina, prostaglandyny, leukotrieny, cytokiny, chemokiny i czynniki pochodzenia osoczowego.
Neutrofile atakują i niszczą drobnoustroje. W ziarnistościach wewnątrz komórek neutrofilów zawarte są białka przeciwdrobnoustrojowe, które zostają uwolnione w procesie zwanym degranulacją. Neutrofile mają też zdolność fagocytozy (pochłaniania patogenów) i ich trawienia. Mogą jednak uszkadzać też własne komórki i tkanki organizmu, rozkładając je i upłynniając, a powstająca w ten sposób ropa stanowi barierę dla dalszego rozprzestrzeniania się patogenu. Makrofagi otaczają i niszczą patogeny, a także uszkodzone i obumarłe komórki.
Ostatnią fazą stanu zapalnego jest zakończenie reakcji zapalnej, które ma decydujące znaczenie dla ograniczenia uszkodzeń własnych tkanek organizmu. Makrofagi wytwarzające w ostrej fazie stanu zapalnego prozapalne prostaglandyny i leukotrieny, przestawiają się na produkcję lipoksyn, które hamują dalszy napływ neutrofilów, a zamiast nich przyciągają monocyty, odgrywające ważną rolę w gojeniu tkanek. Gdy do ustroju trafi alergen, uruchamia się kaskada opisanych powyżej procesów.
Czy można wyłączyć stan zapalny?
Badacze z uniwersytetu w Queensland w Australii w 2017 r. opracowali przełączniki konformacyjne, które mogą hamować immunologiczną odpowiedź zapalną na wiele częstych uczuleń. Białkowy przełącznik konformacyjny to termin, oznaczający cząsteczkę białka, która zmienia kształt po otrzymaniu sygnału, takiego jak przyłączenie innej cząsteczki, modyfikacja chemiczna lub zmiana środowiska.
Komórki odpornościowe reagują na alergeny, uwalniając histaminę i inne związki powodujące stan zapalny oraz reakcje alergiczne. Do złagodzenia objawów alergii można wprawdzie użyć leków przeciwhistaminowych, ale nie likwidują one przyczyn stanu zapalnego, mogącego prowadzić np. do astmy.
Opracowany przez Australijczyków przełącznik konformacyjny to związek chemiczny, który wyłącza ważne białko na powierzchni komórek odpornościowych, decydujące o tym, jak nasz układ immunologiczny zareaguje na kontakt z alergenem i czy uruchomiona zostanie reakcja alergiczna. Jak dotąd, przeprowadzono tylko badania na modelach chorób zapalnych u gryzoni, ale wykazały one skuteczne działanie przełącznika.
Ludzkie białko C3a (hC3a) jest jednym z ok. 30 białek układu dopełniacza, wytwarzanych we krwi lub na powierzchni komórek na skutek aktywacji przez infekcję albo uraz. Białka te „dopełniają” działalność komórek odpornościowych i przeciwciał w identyfikowaniu, oznaczaniu, niszczeniu i usuwaniu patogenów lub uszkodzonych komórek. Jeżeli bodziec zapalny jest wciąż obecny, to aktywacja dopełniacza nabiera charakteru stałego lub kieruje się przeciwko zdrowym komórkom, co może prowadzić do przewlekłych chorób zapalnych i autoimmunologicznych.
Australijscy naukowcy opracowali drobnocząsteczkowe modulatory receptora C3a, czyli związki pozwalające włączać i wyłączać ten receptor, a tym samym wyzwalać lub hamować działanie białka C3a.
Wprowadzenie do ciała szczura agonisty C3a, czyli związku łączącego się z receptorem tego białka, wyzwalało ostrą reakcję zapalną. W pierwszej kolejności następowała degranulacja komórek tucznych, w której trakcie z ich ziarnistości uwalniane były mediatory procesu zapalnego, takie jak histamina i tryptaza.
Dopiero po degranulacji komórek tucznych następowała aktywacja makrofagów i neutrofilów. Gdy z kolei podano szczurom doustnie antagonistę C3a, nastąpiło zahamowanie degranulacji komórek tucznych, a w konsekwencji zablokowanie aktywacji makrofagów i neutrofilów, zatrzymanie wydzielania mediatorów zapalnych i ustąpienie objawów zapalnych1.
Dróg jest wiele
Mechanizmy zapalne są bardzo złożone i działają wielotorowo. Jednym z najważniejszych z nich jest tzw. ścieżka kwasu arachidonowego. Składa się z kilku etapów, a ingerencje w jej przebieg są główną zasadą działania wielu leków przeciwzapalnych.
Stanowi zapalnemu towarzyszą uszkodzenia lipidowych błon komórkowych, w wyniku czego budujące je fosfolipidy zostają uwolnione na skutek działania enzymu fosfolipazy A2, uaktywnionej przez cytokiny prozapalne.
W wyniku rozkładu fosfolipidów pod wpływem fosfolipazy A2 powstaje kwas arachidonowy, z którego z kolei powstają leukotrieny (z udziałem enzymu lipooksygenazy, LOX) oraz prostaglandyny, prostacykliny i tromboksany (pod wpływem enzymu cyklooksygenazy, COX-2), a także czynnik aktywujący płytki krwi (PAF). Związki te odgrywają ważną rolę w procesie zapalnym, powodując podwyższenie temperatury oraz obrzęk i ból, a ich powstawanie jest jednym z głównych zdarzeń tego procesu.
Roślinne związki przeciwzapalne
Zawarte w roślinach substancje aktywne biologicznie działają przeciwzapalnie poprzez różnorodne mechanizmy, często jeszcze nie do końca poznane. Mogą one wpływać na ścieżki zapalne, hamując jeden lub kilka enzymów, białek, czynników czy hormonów uczestniczących w procesie zapalnym. Często jedna substancja oddziałuje na kilka ścieżek lub kilka związków prozapalnych jednocześnie.
- Apigenina
Źródła: rumianek, tymianek, pietruszka, seler, cebula, kolendra, mięta pieprzowa, grejpfrut, jabłko, wiśnie, orzechy, wino, herbata.
Działanie: hamuje ekspresję COX-2; zmniejsza przywieranie neutrofilów i limfocytów do komórek śródbłonka, hamuje produkcję TNF-α, IL-1β, IL-6 i prostaglandyny E2, hamuje indukowalną syntazę tlenku azotu (iNOS), hamuje aktywację NF-κB1. - Luteolina
Źródła: rozmaryn, granat, karczoch.
Działanie: tłumi cytokiny prozapalne (IL-1β, MMP-9 i TNF-α), podwyższa poziom cytokin przeciwzapalnych IL-4 i IL-10, obniża poziom reaktywnych form tlenu i hamuje iNOS1. - Bajkalina i bajkaleina
Źródło: tarczyca bajkalska.
Działanie: blokuje cytokiny i czynniki wzrostu, selektywnie wiąże się z chemokinami, ograniczając ich aktywność2, zmniejsza aktywację NF-κB, tłumi proliferację limfocytów T, zmniejsza produkcję reaktywnych form tlenu3. - Kwercetyna
Źródła: cebula, kapary, jabłka, jagody, jarmuż, koper, gryka, winogrona, brokuły, herbata.
Działanie: hamuje COX-2 i LOX, powstawanie indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS)4 oraz aktywację NF-κB, a w konsekwencji produkcję cytokin prozapalnych, zmniejsza rekrutację neutrofilów i blokuje ich degranulację, czyli uwalnianie toksycznych substancji, mogących niszczyć tkanki, powstrzymuje produkcję TNF-α.
- Kemferol
Źródła: herbata, dynia, szczypior, kalafior, fasola, cebula, koper, marchew.
Działanie: obniża poziom cytokin prozapalnych (TNF-α, IL-1β, IL-6,), podwyższa poziom IL-10, tłumi proliferację limfocytów T oraz wytwarzanie NO i reaktywnych form tlenu. Hamuje ścieżkę NF-κB i obniża jego aktywność, blokuje też ścieżkę cyklooksygenazy (COX-1, COX-2)4. - Naryngenina
Źródła: grejpfrut (odpowiada za jego gorzki smak), dojrzałe nasiona brzoskwini.
Działanie: zapobiega aktywacji NF-κB5, hamuje cytokiny prozapalne i stres oksydacyjny, zmniejsza przenikanie leukocytów do miejsca stanu zapalnego. - Hesperydyna
Źródło: cytrusy, zwłaszcza pomarańcze i cytryny.
Działanie: hamuje ekspresję NF-κB i cyklooksygenazy COX-2, w wyniku czego obniża poziom cytokin prozapalnych, podwyższa za to poziom przeciwzapalnej IL-10 i zwiększa zdolność obrony komórek przed uszkodzeniami oksydacyjnymi, wymiatając wolne rodniki1.
- Genisteina
Źródła: rośliny strączkowe, czerwona koniczyna.
Działanie: tłumi aktywację NF-κB, zmniejsza produkcję cytokin prozapalnych i COX-2 (a w rezultacie – redukuje produkcję prostaglandyn). Zmniejsza też powstawanie reaktywnych
form tlenu (ROS) i chroni przed stresem oksydacyjnym, wymiatając wolne rodniki6. - Cyjanidyno-3-glukozyd
Źródła: jagody, niebieskie i czerwone owoce (jeżyny, granaty, czarna jagoda, czarny bez, morwa).
Działanie: hamuje ścieżkę NF-κB i COX-2. Znacznie obniża wydzielanie prozapalnych cytokin (TNF-α, IL-1β, IL-6, i IFN-γ), może też chronić makrofagi przed apoptozą (programowaną śmiercią komórek)7. - Cyneol (eukaliptol)
Źródła: olejek eteryczny z eukaliptusa, piołunu, rozmarynu.
Działanie: hamuje cytokiny prozapalne i prostaglandyny, reguluje ścieżki przeciwzapalne poprzez obniżanie aktywności receptorów rozpoznawania wzorców i hamowanie mediatorów kaskady zapalnej, ma silne działanie przeciwutleniające, hamuje powstawanie wolnych rodników. Może być pomocny w inhalacjach w stanach zapalnych dróg oddechowych i w astmie. Działa też przeciwdrobnoustrojowo8. - Ginkgolidy
Źródło: miłorząb dwuklapowy (Ginkgo biloba)
Działanie: są antagonistami czynnika aktywacji płytek krwi (PAF), odgrywającego rolę w wywoływaniu astmy, są więc brane pod uwagę jako czynniki przeciwastmatyczne9.
- Kwas ursolowy
- Źródła: bazylia, rozmaryn, szałwia, jabłka, gruszki, bluszczyk kurdybanek, żurawina.
Działanie: obniża produkcję cytokin prozapalnych (IL-1β, IL-6 i TNF-α), a także poziom COX-2, podnosi poziom enzymów przeciwutleniających oraz zmniejsza stres oksydacyjny10. - Kurkumina
Źródło: kłącze kurkumy.
Działanie: hamuje cytokiny prozapalne, tłumi NF-κB i jego aktywatory. Blokuje zarówno COX-1, jak i COX-211. - Beta-sitosterol
Źródła: kiełki pszenicy, siemię lniane, orzeszki ziemne, nasiona dyni, korzeń pokrzywy.
Działanie: obniża poziom cytokin prozapalnych, zmniejsza aktywność chemokin, a podnosi aktywność cytokiny przeciwzapalnej IL-10. Hamuje aktywność NF-κB, zmniejsza ekspresję genów zapalnych, obniża produkcję reaktywnych form tlenu (ROS)12.
- Resweratrol
Źródła: czerwone winogrona i wino, owoce jagodowe, kakao, rdestowiec japoński.
Działanie: reguluje poziom cytokin, jest silnym inhibitorem aktywacji NF-κB, wywoływanej przez cytokiny prozapalne, tłumi działanie COX-211. - Kwas rozmarynowy
Źródła: rozmaryn, bazylia, szałwia, pachnotka.
Działanie: obniża poziom TNF-α, IL-6, IL-1β, TGF-β, hamuje ekspresję COX-21. - Kwas elagowy
Źródła: granat, truskawki, maliny, jeżyny, żurawina, borówki, orzechy, poziomki.
Działanie: zmniejsza produkcję interleukiny IL-6 i prostaglandyny E2, obniża poziom tlenku azotu13. - 6-gingerol
Źródło: imbir.
Działanie: obniża poziom TNF-α, COX-2, chroni przed uszkodzeniami przez wolne rodniki, zmniejsza ekspresję NF-κB oraz czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, stymulujacego wzrost przesączania naczyniowego1.
- Front. Pharmacol. 14:1177050, doi: 10.3389/fphar.2023.1177050
- Bioactive Natural Products, Vol. 36. DOI: 10.1016/B978-0-444-53836-9.00026-8
- Int. J. Mol. Sci. 2023, 24(11), 9317;
- Molecules 2022, 27, 2901.
- Biomedicine & Pharmacotherapy 164 (2023) 114990
- Frontiers in Pharmacology January 2022 | Volume 13 | Article 820969
- Food Sci Nutr. 2021;9:6480–6491.
- Drug Research, May 2014, DOI: 10.1055/s- 0034-1372609
- The FASEB Journal, September 1987, DOI: 10.1096/fasebj.1.2.3111928
- Front Pharmacol. 2023 Sep 28;14:1256946
- Surg Neurol Int 2010, 1:80
- Antioxidants 2023, 12(2), 391;
- BMC Complement Altern Med. 2017 Jan 14;17(1):47
