Nasze magazyny
Osoby cierpiące na alergie pokarmowe, zależne od immunoglobuliny E (IgE) doświadczają łagodnych objawów lub zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych po spożyciu alergenów pokarmowych, na które są uczulone. Szacuje się, że 1 na 12 dzieci w Stanach Zjednoczonych ma co najmniej jedną alergię pokarmową (w Polsce to 13% dzieci), co naraża je na zwiększone ryzyko niedoborów żywieniowych z powodu konieczności stosowania restrykcyjnych diet.
Z alergiami pokarmowymi wiąże się także poważne ryzyko wizyt na pogotowiu w związku z przypadkową ekspozycją na groźną żywność. Alergie pokarmowe to również obniżona jakość życia małych pacjentów i ich opiekunów. Ponieważ częstość ich występowania w krajach rozwiniętych wzrasta w alarmującym tempie, naukowcy usilnie starają się zrozumieć tę chorobę. To ważne, aby ocenić ryzyko i zapobiec przekształceniu alergii w dolegliwość na całe życie.
Dowiedziono, że wiele czynników genetycznych, środowiskowych i związanych ze stylem życia, zwiększa ryzyko wystąpienia alergii pokarmowych u dziecka. Należą do nich m.in. poród poprzez cesarskie cięcie, karmienie mlekiem modyfikowanym, niedobór witaminy D, ekspozycja na antybiotyki w okresie niemowlęcym, życie w środowisku miejskim i bycie pierworodnym dzieckiem. Jednym z najsilniejszych czynników ryzyka.
Od AZS do alergii pokarmowej
Atopowe zapalenie skóry, określane również jako egzema, jest przewlekłą chorobą, charakteryzującą się suchością, świądem i stanem zapalnym skóry.
AZS w okresie niemowlęcym często poprzedza diagnozę alergii pokarmowej w momencie odstawienia dziecka od piersi. Hipoteza podwójnej ekspozycji na alergeny sugeruje, że uszkodzona bariera skórna w miejscach zmian atopowych, umożliwia zwiększoną penetrację antygenów pokarmowych, prowadząc do uczulenia (tj. produkcji IgE) na pokarmy, zanim niemowlęta rozwiną tolerancję doustną.
Badania sugerują, że poza upośledzeniem bariery fizycznej i zwiększonym ryzykiem uczulenia na pokarmy, istnieje oś skóra-jelita, w której stan zapalny skóry powoduje przebudowę nabłonka i profilu immunologicznego jelit. W ten sposób dochodzi do patologicznej odpowiedzi immunologicznej i rozwija się alergia pokarmowa, która ostatecznie zakłóca tolerancję doustną i sprzyja rozwojowi alergii pokarmowych.
AZS i alergia – dwukierunkowe zależności
Liczne badania łączą atopowe zapalenie skóry i alergie pokarmowe. AZS diagnozuje się na podstawie charakterystycznego rozmieszczenia zmian, wieku ich wystąpienia, świądu i obecności suchej, łuszczącej się oraz zaczerwienionej skóry. Kryteria diagnostyczne dla alergii pokarmowych są jednak bardziej niejednoznaczne.
Uczulenie na pokarmy nie jest równoznaczne z alergią, ponieważ wiele osób z pozytywnym wynikiem testu (np. skórnego testu punktowego) nie doświadcza reakcji alergicznej po spożyciu pokarmu.
Złotym standardem w diagnozowaniu alergii pokarmowych jest zatem doustna próba prowokacyjna (OFC) – polega ona na usunięciu z diety białka, podejrzewanego o wywoływanie objawów alergii i ponownym wprowadzeniu go do diety na pewien czas oraz obserwacji reakcji organizmu.
AZS dotyka co najmniej 20% dzieci w krajach rozwiniętych. Spośród nich, u około 30–40% rozwija się alergia pokarmowa za pośrednictwem IgE, potwierdzona doustną próbą prowokacyjną, przy czym średnia w populacji ogólnej to jedynie około 7,6%.
Dla przykładu: w fińskiej kohorcie dzieci z AZS, aż 54% (99 z 183) uczestników w wieku 2–36 miesięcy było uczulonych na mleko krowie, co udowodniono doustną próba prowokacyjną. Inne badanie dzieci z AZS w Stanach Zjednoczonych wykazało natomiast, że 39% z nich było uczulonych na różne pokarmy, a japońskie badanie, obejmujące niemowlęta z AZS, wykazało, że 31–42% z nich doświadczyło reakcji alergicznej po ekspozycji na kurze jajo w wieku 28 tygodni. Z kolei duńscy specjaliści przeprowadzili OFC u dzieci z AZS z wysokim podejrzeniem alergii pokarmowych w oparciu o historię reakcji i dodatni wynik testu skórnego lub podwyższony poziom IgE. W tym badaniu 15% dzieci z AZS miało również alergie pokarmowe.
Prawdopodobieństwo rozwoju tych ostatnich wiąże się z ciężkością AZS. Populacyjne australijskie badanie wykazało, że 1 na 5 niemowląt z AZS było uczulone na pokarmy, a liczba ta wzrosła do 1 na 2 niemowlęta, gdy oceniano najmłodszych pacjentów z wczesnym AZS (wiek <3 miesięcy).
Przy czym przebieg schorzenia był na tyle poważny, że wymagał stosowania miejscowo kortykosterydów. W innym badaniu wykazano, że ryzyko alergii na orzeszki ziemne było zwiększone u niemowląt z historią cięższego atopowego zapalenia skóry.
Systematyczny przegląd i metaanaliza powiązań między AZS a alergiami pokarmowymi również wykazały związek zależny od dawki, z łagodnym AZS na jednym końcu spektrum (średnio 33% alergii pokarmowej) i ciężkim AZS na drugim końcu (średnio 52% alergii pokarmowej).
Kilka badań epidemiologicznych również zidentyfikowało związek między środowiskową lub skórną ekspozycją na antygeny pokarmowe, stanem zapalnym skóry i alergiami pokarmowymi. Przeprowadzone w Wielkiej Brytanii badanie wykazało, że stosowanie na skórę preparatów z olejem arachidowym wiązało się z 6,8-krotnie wyższym ryzykiem rozwoju alergii na orzeszki ziemne.
Wywiady z opiekunami ujawniły, że balsamy te były zwykle stosowane w miejscu wysypki (zmian AZS lub innych) u niemowląt. Inne badanie z udziałem dzieci chorujących na AZS wykazało, że 32% dzieci, które stosowały emolienty lub kosmetyki nawilżające skóry zawierające owies, miało dodatni wynik testu płatkowego na atopię owsianą. W grupie bez historii stosowania produktów zawierających owies nie odnotowano takich przypadków.
W badaniu tym około 16% dzieci z dodatnim wynikiem atopowego testu płatkowego doświadczało reakcji alergicznych na owies po podaniu doustnym. Naukowcy zbadali także rolę pyłu orzechowego w domu dzieci z grupy wysokiego ryzyka alergii na orzeszki ziemne w związku z AZS lub uczuleniem na albuminę.
Badanie to wykazało, że niemowlęta mieszkające w domu z wyższym poziomem pyłu orzechowego miały 2-krotnie wyższe ryzyko wystąpienia alergii na orzeszki ziemne, co było potęgowane przez większe nasilenie AZS. Te kluczowe badania pomogły stworzyć podstawy dla hipotezy podwójnej ekspozycji na alergeny i zrozumienia mechanizmów zachodzących między AZS a alergią pokarmową.
Uczulenie skórne na alergeny pokarmowe w przebiegu AZS jest obszarem wielu badań, skupiających się na interakcjach między skórą i wrodzonym oraz adaptacyjnym układem odpornościowym, które ostatecznie prowadzą do wydzielania IgE, swoistych dla antygenu, i rozwoju alergii pokarmowej.
Uszkodzenie skóry, spowodowane dowolną liczbą urazów, w tym urazem mechanicznym (drapanie), chemicznymi substancjami drażniącymi czy dysregulacją immunologiczną, inicjuje tu uwalnianie alarmin z uszkodzonych keratynocytów (komórek naskórka). To wywołuje z kolei kaskadę reakcji ze strony układu odpornościowego.
Przy powtarzającej się ekspozycji na alergen i przedłużających stanach zapalnych, limfocyty B ulegają przekształceniu i zaczynają wytwarzać IgE, swoiste dla alergenu.
Model uczulenia w alergiach pokarmowych wskutek alergii skórnej jest dodatkowo wspierany przez badania z udziałem dzieci i niemowląt, uczulonych na żywność. W badaniu niemowląt, uczulonych na orzeszki ziemne, zasugerowano, że początkowe spotkanie antygenu z orzeszków ziemnych z limfocytami B ma miejsce w węzłach chłonnych, odprowadzających chłonkę ze skóry, a nie w jelitach, a u większości pacjentów z alergiami pokarmowymi zdiagnozowano również AZS. W najnowszej literaturze naukowej podkreśla się także, że istnieje wzajemne oddziaływanie między wieloma układami narządów, a zmiany w jednym z nich mogą mieć bezpośrednie konsekwencje dla innego. W jaki sposób?
AZS i przebudowa jelit
Podstawowa hipoteza, że stan zapalny skóry może zmieniać środowisko immunologiczne jelit, jest poparta obserwacjami wielu chorób. U pacjentów z AZS obserwuje się bowiem zwiększone ryzyko wystąpienia patologii jelit, w tym nieswoistego zapalenia jelit (IBD), celiakii, choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.
W przypadku nieswoistego zapalenia jelit związek ten okazał się być dwukierunkowy. Ponadto łuszczycę i ciężką postać trądziku, czyli trądzik odwrócony, powiązano z podwyższonym ryzykiem IBD, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna. Trądzik różowaty to kolejna przewlekła choroba skóry o słabo poznanej patofizjologii, która ma wyraźny związek z niespoistym zapaleniem jelit, a to podwyższone ryzyko także wydaje się być dwukierunkowe.
Pacjenci z ciężkimi oparzeniami mają z kolei podwyższone ryzyko zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, posocznicy (sepsy) i dysfunkcji wielu narządów z powodu zwiększonej przepuszczalności jelit i translokacji (przemieszczenia) zamieszkujących je bakterii. Te powiązania chorobowe jasno wskazują na istnienie osi skóra-jelita.
Mechanizmy, za pomocą których stan zapalny skóry komunikuje się z jelitem w celu modulowania środowiska immunologicznego, są przedmiotem trwających badań, ale prawdopodobnie obejmują ogólnoustrojową wędrówkę mediatorów stanu zapalnego (np. cytokin). Podwyższone stężenie IgE w surowicy jest od dawna uznanym biomarkerem atopowego zapalenia skóry, a zwiększona ilość krążących w ustroju immunoglobulin E może kształtować immunologiczne środowisko jelit poprzez promowanie dojrzewania i przeżycia komórek tucznych.
Zarówno wśród pacjentów z AZS, jak i z alergiami pokarmowymi, zaobserwowano obniżenie różnorodności mikrobiologicznej kału i zmiany składu mikrobiomu. Nie można jednak jednoznacznie określić, który gatunek lub jego brak odpowiada za te schorzenia.
Narażenie na działanie substancji przeciwdrobnoustrojowych (np. anytbiotyków), zarówno w macicy, jak i w okresie niemowlęcym, poród przez cesarskie cięcie i karmienie mlekiem modyfikowanym wiążą się ze zwiększonym ryzykiem chorób atopowych, być może ze względu na rolę, jaką te czynniki odgrywają w ograniczaniu różnorodności mikrobioty we wczesnym okresie życia.
Obserwacje te doprowadziły do powstania teorii, że AZS i alergie pokarmowe są rozpowszechnione w okresie niemowlęcym i wczesnym dzieciństwie z powodu braku różnorodności drobnoustrojów w tej grupie wiekowej. Ponieważ choroby atopowe są tak ściśle powiązane z zaburzeniami mikrobiomu jelitowego, trudno jest ustalić, czy dysbioza poprzedza chorobę atopową, czy też AZS napędzają dysbiozę.
Naukowcy podejrzewają także, że dysbioza w skórze pacjentów z AZS może przyczyniać się do dysbiozy jelit i jest przyczyną podatności na alergie pokarmowe. U pacjentów z atopowym zapaleniem skóry obserwuje się zmiany w liczebności kolonii drobnoustrojów skórnych, w tym zwiększenie populację Staphylococcus aureus oraz zmiany w populacjach grzybów i wirusów. Pozbawiona biofilmu skóra oddziałuje na kolonie dobroczynnych mikroorganizmów, które ściśle współdziałają z komórkami odpornościowymi gospodarza, szczególnie w mieszkach włosowych. W związku z tym zwiększona ekspozycja na antygeny w stanie zapalnym skóry u pacjentów z AZS może skutkować błędnym rozpoznawaniem mikrobów w jelitach przez układ odpornościowy i prowadzić do dysbiozy u tych pacjentów.
Czy mikrobiom wpływa na pojawienie się alergii i atopowego zapalenia skóry?
Rola metabolitów organizmu i metabolitów bakterii jelitowych w regulacji immunologicznej jest zjawiskiem niedawno rozpoznanym, dzięki rozwojowi multiomiki (kopleksowa diagnostyka genetyczna, oparta na wielu badaniach z zakresu różnych specjalizacji).
Badania wykazały zmiany w wielu szlakach metabolomicznych (tj. powiązanych z metabolitami) zachodzących w skórze, moczu, surowicy i kale u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. Zmiany te dotykają także wytwarzania krótkołańcuchowych kwasach tłuszczowych (SCFA) przez mikrobiom jelitowy i szlaków metabolicznych długołańcuchowych kwasach tłuszczowych, aminokwasów, lipidów i tryptofanu oraz kwasów żółciowych. Trudno jest wyodrębnić przyczynę tych zmian, ponieważ interakcje między mikrobiotą a metabolitami pochodzącymi od jej gospodarza są dwukierunkowe, a jak już wiemy, mikrobiom pacjentów z AZS różni się od mikrobiomu zdrowych osób.
Niektóre metabolity mogą bezpośrednio oddziaływać z mikrobiotą, promując wzrost konkretnych populacji bakterii i jednocześnie hamując ekspansję innych. Sprawę dodatkowo komplikuje fakt, że na metabolom duży wpływ mają dieta i genetyka. Niestety, większość badań nie obejmuje analizy mikrobiomu ani badań dietetycznych w celu ustalenia przyczyny obserwowanych zmian metabolitów.
Niezależnie od tego, zmiany metabolomu u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, mogą rozregulowywać odpowiedź immunologiczną jelit i zaburzać tolerancję doustną oraz predysponować do alergii pokarmowych.
SCFA są produktami ubocznymi fermentacji błonnika pokarmowego przez bakterie jelitowe i uważa się je za substancje przeciwzapalne. U dzieci z atopowym zapaleniem skóry i alergiami pokarmowymi ich wytwarzanie jest upośledzone, m.in. z powodu zaburzenia procesu kolonizacji jelit, przez wytwarzające je szczepy bakterii. Nie wiadomo jednak, czy AZS poprzedzają zmiany w wytwarzaniu krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, czy też przyczyną problemu jest zmniejszona liczba bakterii, wytwarzających SCFA.
Tryptofan to z kolei aminokwas, który metabolizowany jest przez komórki gospodarza i mikrobiotę w celu wytworzenia szeregu potrzebnych substancji, w tym serotoniny i melatoniny. Tryptofan i jego metabolity działają lokalnie i ogólnoustrojowo, regulując między innymi odporność, sygnalizację neuronalną, motorykę jelit i integralność bariery nabłonkowej.
Zmniejszoną aktywność wytwarzanych przez bakterie skórne enzymów metabolizujących tryptofan i obniżony poziom jego metabolitów odnotowano u pacjentów z AZS. Podobnie, przypuszcza się, że poziom jednego z enzymów metabolizujących tryptofan jest niższy u dzieci z alergiami pokarmowymi. Okazuje się jednak, że suplementacja metabolitów tryptofanu może wspomagać leczenie AZS i alergii pokarmowych.
Kwasy żółciowe odgrywają ważną rolę nie tylko w trawieniu, ale także w utrzymaniu homeostazy jelitowej. Określa się je jako pierwotne, jeśli powstają w wątrobie lub wtórne, jeśli powstają w wyniku metabolizmu przeprowadzanego przez drobnoustroje jelitowe. Większość kwasów żółciowych jest odzyskiwana przez organizm poprzez aktywne wchłanianie w jelicie krętym, chociaż około 5% podąża do okrężnicy, gdzie ich zadaniem jest modulowanie składu mikrobiomu. Receptory kwasów żółciowych znajdują się na wielu typach komórek, w tym w nabłonku jelit, neuronach i komórkach odpornościowych. Chociaż zmiany w metabolizmie kwasach żółciowych są związane z dysbiozą i stanami zapalnymi, takimi jak choroby zapalne jelit, to niewiele wiadomo na temat ich roli w stanach atopowych. Jednak pewne badania sugerują, że metabolizm kwasów żółciowych u pacjentów z AZS i alergiami ulega zaburzeniu.
Czy istnieje powiązanie między układem nerwowym i alergiami?
Rosnąca liczba dowodów wskazuje ponadto, że układ nerwowy uczestniczy w odpowiedzi immunologicznej, szczególnie w miejscach barierowych, czyli na skórze i błonach śluzowych. Rozregulowanie układu nerwowego może przy tym, jak podają niektórzy naukowcy, nasilać świąd w przebiegu reakcji alergicznych.
Drapanie skóry indukuje z kolei uwalnianie przez komórki naskórka alarmin, czyli cząsteczek świadczących o uszkodzeniu komórek skóry, które sygnalizują w ten sposób zagrożenie dla organizmu i przyczyniają się do uruchomienia reakcji układu immunologicznego. Prowadzi to do wzrostu wydzielania cytokin, które mogą oddziaływać na neurony czuciowe w skórze, generujące uczucie świądu.
Powtarzająca się aktywacja obwodowych neuronów czuciowych, związanych ze świądem, może przyczyniać się natomiast do rozregulowania układu nerwowego poprzez obniżenie progu aktywacji świądu (tzw. świąd ośrodkowy). Atopowe zapalenie skóry jest również związane ze zmianami w ośrodkowym układzie nerwowym, do których dochodzi wskutek przewlekłego stresu.
Pacjenci z AZS często cierpią bowiem z powodu przewlekłego świądu, który może powodować zmiany w osi hormonalnej podwzgórze-przysadka-nadnercza i wpływać negatywnie na funkcje nadnerczy. W rzeczywistości pacjenci atopowi mają obniżony poziom krążącego kortyzolu i podwyższony poziom katecholamin w spoczynku i w stresie. Istnieją także dowody na to, że atopowe zapalenie skóry powoduje zmiany w układzie przywspółczulnym – to jeden z elementów autonomicznego układu nerwowego.
Stres powoduje wzrost stężenia pewnych neuropeptydów, które oddziałują z różnymi komórkami odpornościowymi, w tym komórkami tucznymi błony śluzowej jelit i eozynofilami, upośledzając tym samym integralność bariery jelitowej. Przypuszcza się, że to właśnie osłabienie bariery jelitowej predysponuje dzieci do alergii pokarmowych i powoduje nasilenie objawów – jest to tak zwana hipoteza bariery nabłonkowej.
Stres może również przyczyniać się do dysbiozy jelitowej. Podwyższony poziom krążących katecholamin jest bowiem w stanie wchodzić w interakcje z bakteriami jelitowymi, napędzając wzrost niektórych populacji, kosztem innych. A jak wspomniano wcześniej, metabolity wytwarzane przez mikrobiotę są ważne dla integralności bariery jelit, przy czym dysbioza może dodatkowo zwiększać ich przepuszczalność i penetrację antygenów pokarmowych. Mikrobiota jelitowa jest również zdolna do wytwarzania szeregu biologicznie aktywnych neuropeptydów, w tym katecholamin, serotoniny i histaminy. Dlatego zmiany w składzie mikrobiomu mogą wpływać na funkcje obwodowego układu nerwowego.
Wśród neuronów zaangażowanych w homeostazę jelit, szczególnie ważną rolę odgrywa nerw błędny. Bierze on swój początek w pniu mózgu i unerwia narządy, w tym jelita, zapewniając dwukierunkową komunikację mózgu z przewodem pokarmowym. Wiemy o tym, ponieważ dowiedziono, że wagotomia (zabieg, polegający na przecięciu nerwu błędnego) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem chorób zapalnych jelit, a stymulacja nerwu błędnego jest obiecującym nowym sposobem leczenia nieswoistego zapalenia jelit.
W homeostatycznej (przywracającej równowagę) roli nerwu błędnego pośredniczy przeciwzapalny szlak cholinergiczny. W tym szlaku nerw błędny pobudza neurony jelitowe do produkcji acetylocholiny (jednego z neuroprzekaźników), która hamuje wydzielanie cytokin przez makrofagi i inne komórki odpornościowe, co zmniejsza stan zapalny. Szlak ten może być również zaangażowany w rozwój alergii pokarmowych, chociaż mechanizmy kierujące nim są niejasne.
Chociaż atopowe zapalenie skóry zwiększa ryzyko alergii pokarmowej, nie należy tracić nadziei. Badanie z 2015 roku wykazało np., że alergię na orzeszki ziemne można zmniejszyć o 80% u niemowląt z wysokiego ryzyka rozwoju AZS poprzez wczesne wprowadzenie i konsekwentne podawanie fistaszków.
To przełomowe badanie zmusiło naukowców do redefiniowania wytycznych, dotyczących wprowadzania alergenów u niemowląt z AZS i dodatkowo wsparło hipotezę podwójnej ekspozycji na alergeny. Co ciekawe, kolejne badanie nie dało tak spektakularnego wyniku.
W toku eksperymentu, niemowlęta karmione wyłącznie piersią przydzielono do dwóch grup: pierwszej wprowadzono do diety powszechne alergeny pokarmowe (w tym orzeszki ziemne, gotowane jaja kurze i mleko krowie) w wieku 3 miesięcy, a w drugiej grupie uczyniono to w 6. miesiącu życia. Badacze mieli trudność z wykazaniem istotnych zmian pomiędzy grupami i stwierdzili, że być może efekt zależy od dawki i częstotliwości ekspozycji w rozwoju tolerancji doustnej.
Nawet wczesne oralne wprowadzenie alergizujących pokarmów może nadal nie być „wystarczająco wczesne” dla niektórych niemowląt z atopowym zapaleniem skóry. W innym badaniu 31% niemowląt z AZS miało już alergię na jajko, gdy zostały włączone do badania w wieku 4 miesięcy.
Konsekwentna ekspozycja na alergen skutkowała jednak zmniejszeniem częstotliwości występowania u nich alergii w wieku 12 miesięcy i znacznym podwyższeniem poziomu immunoglobuliny specyficznej dla jajka, którą uważa się za ochronną względem alergii pokarmowych. Te i inne badania sugerują zatem, że pacjenci z AZS nadal są w stanie rozwinąć doustną tolerancję na alergeny pokarmowe, jednak jest ona zależna od czasu, częstotliwości i dawki alergenów.
Podsumowanie
Wraz ze wzrostem częstości występowania chorób alergicznych w krajach rozwiniętych, konieczne stało się wyjaśnienie przez naukowców patogennych mechanizmów i ryzyka uczulenia na alergeny, aby zapobiec temu, co często staje się chorobą trwającą całe życie z ograniczonymi możliwościami leczenia.
Niniejszy przegląd podkreśla wiele wcześniej niedostatecznie zbadanych czynników u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, które prawdopodobnie zwiększają ryzyko rozwoju alergii pokarmowej, w tym krążące sygnały zapalne, mikrobiom, metabolity i interakcje neuroimmunologiczne. Przewidujemy, że przyszłość leczenia AZS będzie obejmować wieloaspektowe podejście mające na celu skorygowanie patologicznej osi skóra-jelita, aby zapobiec alergiom pokarmowym i marszowi atopowemu.
DR ESTEFANIA CLAUDIO-ETIENNE biolog, Pracownia Chorób Alergicznych, The National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, USA
DR. N. MED. PAMELA GUERRERIO Pracownia Chorób Alergicznych, The National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, USA
- Mucosal Immunology, Volume 17, Issue 5, 1128-1140 https://www.mucosalimmunology.org/article/S1933-0219(24)00059-X/fulltext
