Cholestaza, czyli zastój żółci. Czy jest groźny?

Kwasy żółciowe wytwa­rzane są w wątrobie przez hepatocyty (komórki wątro­bowe) z cholesterolu. Wraz z innymi składnikami żółci uwalniane są do kanalików żółciowych, a stamtąd trafiają do pęcherzyka żółciowego, gdzie żółć jest magazynowana i zagęszczana.

Gdy spożywa­my tłuszcze, skurcz pęche­rzyka powoduje uwolnienie żółci wspólnym przewodem żółciowym poprzez zwieracz Oddiego do dwunastnicy, skąd żółć przechodzi do jeli­ta, gdzie poprzez emulgację tłuszczów, czyli rozbijanie ich na drobne cząstki, ułatwia ich trawienie i wchłanianie, jak również przyswajanie roz­puszczonych w nich skład­ników odżywczych, np. wi­tamin.

Po wypełnieniu swej misji większość kwasów żół­ciowych powraca do wątroby i jest ponownie wykorzysty­wana do trawienia, a tylko niewielka ich część jest wy­dalana z kałem. Udział w tra­wieniu tłuszczów nie jest jedyną rolą żółci. Oprócz tego pomaga ona też w usuwaniu toksyn z organizmu, zapobie­ga przerostowi bakterii w je­licie cienkim (SIBO), a także wspomaga prawidłową moto­rykę przewodu pokarmowego.

Jeżeli uwalnianie żółci z wątroby zostaje zakłócone, gromadzące się w niej kwasy żółciowe wpływają negatyw­nie na jej funkcjonowanie i mogą powodować szkody poprzez aktywację ścieżek zapalnych. Akumulacja kwasów żółciowych w hepa­tocytach może uruchamiać apoptozę (śmierć) tych komó­rek i prowadzić do uszkodzeń miąższu wątroby aż do jej zwłóknienia i marskości.

Cholestaza - jakie są przyczyny?

Przyczyny cholestazy mogą obejmować dyskinezę dróg żółciowych (czyli zaburzenia napięcia ścian i motoryki pęcherzyka żółciowego, zwieraczy i przewodów żół­ciowych), mechaniczne zablokowanie przewodów żółciowych przez kamienie żółciowe, zmiany zapalne dróg żółciowych lub też zabu­rzenia metaboliczne, zakłóca­jące produkcję i recykling żół­ci.

Zaburzenia cholestatyczne mogą mieć zatem charakter wewnątrzwątrobowy (gdy do­tyczą kanalików w wątrobie i związane są z jej schorze­niami) lub zewnątrzwątrobo­wy (gdy wynikają z blokady przewodów żółciowych poza wątrobą). Cholestaza może mieć przebieg ostry lub przewlekły (choć stany prze­wlekłe mogą również ulegać zaostrzeniu, a stany ostre – przechodzić w przewlekłe).

Chociaż objawy cholestazy mogą być różne w zależ­ności od tego, jaka jest jej przyczyna, to jednak na ogół obejmują żółtaczkę, świąd skóry, ciemne zabarwienie moczu, jasny gliniasty sto­lec (z zawartością tłuszczu), oraz uczucie zmęczenia. Towarzyszy im upośle­dzenie wchłaniania tłusz­czów i zawartych w nich składników odżywczych. Niezależnie od pierwotnej przyczyny problemu w ba­daniach laboratoryjnych obserwuje się z reguły pod­wyższone wartości 3 czyn­ników. Są nimi fosfataza alkaliczna (ALP), gamma­-glutamylotranspeptyda­za (GGTP) oraz bilirubina związana (sprzężona).

Fosfataza zasadowa jest en­zymem produkowanym przez różne narządy, w tym także przez wątrobę. Jej poziom znacząco rośnie w przypad­ku chorób dróg żółciowych, a także w chorobach wątroby.

Podwyższony poziom inne­go enzymu, gamma-glutamy­lotranspeptydazy (GGTP), to­warzyszy chorobom wątroby i dróg żółciowych oraz trzust­ki. Może występować rów­nież u osób nadużywających alkoholu lub przyjmujących leki toksyczne dla wątroby. W przypadku niedrożno­ści przewodów żółciowych GGTP rośnie zazwyczaj jako pierwszy z markerów. 

Bilirubina, żółty barwnik będący produktem rozkładu hemoglobiny (pochodzącej ze zużytych czerwonych krwinek), może występować w postaci 2 frakcji: wolnej (nierozpuszczalnej w wodzie) i związanej (rozpuszczalnej w wodzie), dzięki czemu może być wydalana z organi­zmu wraz z żółcią. W celach diagnostycznych bada się zarówno poziom bilirubiny całkowitej, jak i poszczegól­nych frakcji.

Jak dochodzi do zastoju żółci?

Jedną z najczęstszych przy­czyn ostrej cholestazy jest ka­mica żółciowa, czyli obecność kamieni żółciowych w pęche­rzyku i wspólnym przewodzie żółciowym. Kamienie takie najczęściej powstają w pę­cherzyku (rzadziej w samym przewodzie), a zbudowane są głównie z cholesterolu i bilirubinianu wapnia.

Mogą one podrażniać pęcherzyk żółciowy, co prowadzi do jego stanu zapalnego i bólu, lub też przemieszczać się do prze­wodu żółciowego, gdzie blo­kują przepływ żółci i mogą być przyczyną tzw. kolki żół­ciowej, czyli silnych ataków ostrego bólu pod prawym że­brem lub w środkowej części nadbrzusza, przemijającego po kilku godzinach, a wy­wołanego często spożyciem tłustego posiłku, gdyż wtedy pęcherzyk żółciowy kurczy się, próbując uwolnić żółć, która nie może jednak znaleźć ujścia. Atakom kolki towarzy­szyć może gorączka, dresz­cze, mdłości lub wymioty.

Czynnikami ryzyka w ka­micy żółciowej są m.in. wiek (powyżej 40 lat), płeć żeńska, otyłość, insulinooporność i cukrzyca typu 2, zespół metaboliczny, choroba Cro­hna, marskość wątroby, przewlekłe zapalenie wą­troby typu C, infekcje dróg żółciowych. Jednym z najważ­niejszych czynników sprzy­jających rozwojowi kamieni żółciowych jest niezdrowa, wysokokaloryczna dieta za­chodnia, a przede wszystkim wysokie spożycie węglowoda­nów w połączeniu z wysokim obciążeniem glikemicznym organizmu.

Szczególnie nega­tywny wpływ ma rafinowany cukier. Obniżenie wagi ciała zmniejsza ryzyko choroby, lecz nie może ono następować zbyt gwałtownie, gdyż wtedy może to ryzyko wręcz podno­sić. Do rozwoju kamicy żół­ciowej może przyczyniać się także zastępcza terapia estro­genowa i estrogenowe środki antykoncepcyjne. Czynnikiem ryzyka jest również niedosta­teczna aktywność fizyczna.

Podstawowym badaniem diagnostycznym w tej choro­bie jest USG jamy brzusznej, ponieważ podwyższenie enzymów wątrobowych i bilirubiny zauważalne jest dopiero po pewnym czasie jej rozwoju. Inną przyczyną ostrej cho­lestazy może być polekowe uszkodzenie wątroby. W oko­ło 30% takich przypadków dochodzi do uszkodzenia układu żółciowego.

Lekami najczęściej wywołującymi tego rodzaju szkody są anty­biotyki takie jak amoksycy­lina z kwasem klawulano­wym, grupa penicylin (np. flukloksacylina, kloksacylina, dikloksacylina, oksycylina), antybiotyki makrolidowe (ery­tromycyna, klarytromycyna, azytromycyna), trimetoprim i sulfametoksazol, tetracykli­ny, a także leki przeciwgrzy­bicze (terbinafina, cyproflo­ksacyna, lewofloksacyna), steroidy anaboliczne, azatio­pryna, diklofenak, ibuprofen, metformina, sole złota, doust­ne środki antykoncepcyjne oraz leki psychotropowe (chloropromazyna), trójpier­ścieniowe leki przeciwdepre­syjne (imipramina, amitryp­tylina), SSRI (duloksetyna)¹.

Ze względu na bardzo zróż­nicowane objawy, zależne od tego, jaki środek dopro­wadził do uszkodzeń, należy przeanalizować listę przyjmo­wanych substancji i powiązań czasowych pomiędzy ich stosowaniem a wystąpieniem objawów, eliminując przy tym inne możliwe przyczyny. 

Na szczęście, w większości przypadków po odstawieniu leku następuje całkowite wy­zdrowienie, choć żółtaczka może czasem utrzymywać się jeszcze nawet przez kilka miesięcy. Zdarza się jednak, że polekowa cholestaza przy­biera postać przewlekłą. Działanie szkodliwe dla dróg żółciowych wykazują też liczne substancje dopuszczo­ne do użycia jako dodatki spo­żywcze lub kosmetyczne. 

Jest wśród nich wiele barwników (np. tartrazyna E102, żółcień pomarańczowa E110, błękit brylantowy FCF E133, kar­moizyna E122,), a także m.in. polisorbat 80 (E433) czę­sto stosowany jako emul­gator, np. w lodach, sło­dzik neotam (E961) oraz utleniony wosk polietyle­nowy (E914), dodawany do pieczywa i słodyczy, a także używany do na­błyszczania owoców².

Niebezpieczne dla wątroby i dróg żółciowych mogą okazać się także niektóre suplementy ziołowe (ożanka, kava kava czyli pieprz metystynowy, rdest wielokwiatowy, pluskwi­ca groniasta, glistnik jaskółcze ziele, a nawet ekstrakt z zie­lonej herbaty), suplementy dla kulturystów i formuły odchudzające³. Oczywiście, bardzo szkodliwe są też her­bicydy i pestycydy, ale nawet powszechnie stosowany w pastach do zębów bakterio­bójczy triklosan może sprzyjać wystąpieniu cholestazy⁴.

Czym objawia się cholestaza ciążowa?

Przyczyny tej choroby nie są do końca poznane i prawdopodobnie obejmują kombinację czynników ge­netycznych, hormonalnych i środowiskowych. Ryzyko jej wystąpienia może być wyższe, jeśli kobieta cierpi na przewlekłą chorobę wą­troby. Wprawdzie cholestaza ciążowa nie stanowi raczej zagrożenia dla zdrowia i życia matki, to jednak wymaga ści­słego monitorowania przez le­karza, ponieważ może zwięk­szać ryzyko przedwczesnego porodu, a także okołoporo­dowego niedotlenienia lub zgonu dziecka. Jedno z badań sugeruje, że doustne przyjmo­wanie węgla aktywowanego (w dawce 50 g 3 razy dzien­nie) obniża stężenie kwasów żółciowych w tym schorzeniu poprzez wiązanie ich i uła­twianie ich wydalania⁴.

Najczęstszymi przyczyna­mi przewlekłej cholestazy są różne odmiany zapalenia dróg żółciowych, takie jak pierwotne zapalenie dróg żół­ciowych (PBC) – postępująca choroba autoimmunologicz­na, przypisywana skutkom połączenia czynników gene­tycznych i środowiskowych, które powodują niszczenie kanalików żółciowych we wnętrzu wątroby przez limfocyty T.

Stosunkowo rzadkim schorzeniem jest pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC), charakte­ryzujące się stanem zapalnym i włóknieniem wewnątrz-i zewnątrzwątrobowych kanalików oraz przewodów żółciowych, prowadzącym do ich zwężania i niedrożno­ści, a w długiej perspektywie – do marskości wątroby. Przyczyny tej choroby nie są znane. U większości pa­cjentów z PSC występuje także zapalna choroba jelit.

Innymi przyczynami zabu­rzeń związanych z przepły­wem żółci mogą być mutacje genetyczne, torbiele dróg żółciowych lub polipy pę­cherzyka żółciowego, a także zmiany nowotworowe. 

W medycynie konwen­cjonalnej w schorzeniach cholestatycznych (także w cholestazie ciążowej) le­kiem pierwszego wyboru jest zwykle kwas ursodeok­sycholinowy (UDCA), czyli ursodiol, który zwiększa rozpuszczalność żółci w wo­dzie i poprawia jej przepływ.

Cholestyramina zwiększa wydalanie kwasów żółcio­wych. W kamicy żółciowej, o ile jest przyczyną silnych dolegliwości, medycyna kon­wencjonalna często zaleca usunięcie pęcherzyka żółcio­wego wraz ze złogami (cho­lecystektomię). Chciałbym jednak przestrzec przed zbyt pochopnym poddawaniem się temu zabiegowi.

U wielu pacjentów jest on przyczyną późniejszych dyskomfortów, takich jak wzdęcia, częste oddawanie stolca czy biegun­ki, ale konsekwencje zabiegu mogą być też o wiele poważ­niejsze. Jak stwierdzono, wią­że się on z podwyższonym ryzykiem chorób wątroby, a konkretnie ze wzrostem ryzyka niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby o 54%, marskości wątroby o 173% i pierwot­nego raka wątroby o 46%⁵.

Po zabiegu cholecystektomii kwasy żółciowe płyną bezpo­średnio z wątroby do jelita, co zmienia ich metabolizm i zwiększa cyrkulację poza wątrobą. Następstwem tego może być dysbioza jelitowa, polegająca na zmniejszeniu różnorodności flory bakteryj­nej i zwiększeniu liczebności bakterii szkodliwych. Zabieg może też sprzyjać rozwojowi zaburzeń metabolicznych, takich jak zespół metabolicz­ny i cukrzyca typu 2⁶.

Po usu­nięciu pęcherzyka żółciowego może też dojść do dysfunkcji zwieracza Oddiego, znajdu­jącego się u wlotu przewo­du żółciowego i przewodu trzustkowego do dwunast­nicy. Dysfunkcja ta objawia się bólem w nadbrzuszu lub prawym podżebrzu, mogą towarzyszyć jej też epizody zapalenia trzustki lub inne zaburzenia pokarmowe.

Jak leczyć tę chorobę i czy cholestaza jest uleczalna?

Nowoczesną, małoinwazyj­ną metodą usuwania kamieni żółciowych lub poszerzania dróg żółciowych jest zabieg z wykorzystaniem endosko­powej cholangiopankreato­grafii wstecznej (ECPW). Można też próbować zapobiegać i przeciw­działać cholestazie.

Dieta

Większość popularnych za­leceń dietetycznych dla osób z kamicą żółciową kładzie nacisk na ograniczenie spo­życia tłuszczów, ale badania nie tylko nie potwierdzają jego zasadności, lecz wręcz przeciwnie – sugerują, że to właśnie odpowiednio wysoka zawartość tłuszczów w diecie może zapobiegać tworzeniu się kamieni żółciowych. Jak stwierdzono, dla uzyskania skutecznego opróżniania pę­cherzyka żółciowego niezbęd­na jest progowa ilość tłuszczu wynosząca 10 g⁷.

Dieta nisko­tłuszczowa może prowadzić do zaadaptowania się pęche­rzyka żółciowego do niepeł­nego opróżniania, a to z kolei może sprzyjać powstawaniu w nim szlamu, złogów i ka­mieni żółciowych. Udowod­niono, że u osób otyłych podczas szybkiego spadku wagi (będącego czynnikiem ryzyka w kamicy) dieta o sto­sunkowo wysokiej zawartości tłuszczów może zapobiegać tworzeniu się kamieni żół­ciowych dzięki zapewnieniu odpowiedniego opróżniania pęcherzyka żółciowego⁸.

W badaniach stwierdzono też, że to niska frakcja wyrzuto­wa pęcherzyka żółciowego jest najbardziej znaczącym czynnikiem związanym z powstawaniem kamieni i szlamu żółciowego u kobiet ciężarnych⁹. Ryzyko rozwoju kamicy żółciowej podczas cią­ży rośnie też w wyniku wy­sokiego spożycia węglowoda­nów, a szczególnie fruktozy¹⁰.

Przewlekła cholestaza może prowadzić do niedostatecz­nego wchłaniania tłuszczów i niezbędnych mikroskładni­ków odżywczych, takich jak rozpuszczalne w tłuszczach witaminy A, D, E i K. Ich poziom należy monitorować i w miarę potrzeby suple­mentować. Należy jednak pamiętać, że w przypadku witaminy A nadmierna suple­mentacja może działać tok­sycznie na wątrobę, a także sprzyjać złamaniom kości.

Hiperbilirubinemia, czyli podwyższony poziom biliru­biny, może obniżać aktyw­ność osteoblastów, prowadząc do ograniczenia procesów budowy kości i zwiększenia ich resorpcji (czyli wchłania­nia i zaniku). Z tego powodu osobom zagrożonym choles­tazą zaleca się monitorowanie poziomu wapnia i witami­ny D w surowicy krwi. Za­chowaniu odpowiedniej masy kostnej sprzyjają ćwiczenia z obciążeniem, unikanie pa­lenia i alkoholu oraz dieta bogata w wapń i witaminę D.

Witaminy i minerały

Badania potwierdzają, że wyższy poziom witami­ny E w organizmie może chronić przed tworzeniem się kamieni żółciowych¹³. Regu­larna suplementacja witami­ny C również może obniżać ryzyko ich powstawania¹⁴. Ma ona też działanie chro­niące wątrobę przed uszko­dzeniami, przede wszystkim dzięki swym własnościom przeciwutleniającym.

Z obniżeniem ryzyka po­wstawania kamieni żółcio­wych powiązano również odpowiednio wysoki ^{poziom magnezu15}. Niedobór magne­zu wiązany jest szeroko z cho­robami wątroby i może sprzy­jać ich postępowi w wyniku zaburzeń funkcjonowania mi­tochondriów, uszkodzeń oksy­dacyjnych, zaburzeń metabo­lizmu, oraz nasilenia stanów zapalnych.

Suplementacja tego pierwiastka może popra­wiać funkcjonowanie wątroby w pewnych schorzeniach¹⁶. Z częstszym występowa­niem kamieni żółciowych powiązano wysoki poziom homocysteiny w osoczu krwi¹⁷. Skutecznym sposo­bem obniżenia tego poziomu jest zadbanie o prawidłowy poziom witamin B12 i B6.

Aktywność fizyczna

Ruch wpły­wa na funkcjonowanie pęcherzyka żółciowego, obniżając ryzyko jego cho­rób i tworzenia się kamieni żółciowych. W prospektyw­nym badaniu obejmującym ponad 25 000 uczestników obserwowanych przez 14 lat stwierdzono, że naj­wyższy poziom aktywności fizycznej (odpowiadający 1 godz. treningu dziennie przy pracy siedzącej, 30 mi­nutom treningu przy pracy stojącej lub też oznaczający ciężką pracę fizyczną bez dodatkowych ćwiczeń) obni­żał ryzyko objawowej kamicy żółciowej u obu płci o 70%²⁰!

Regularne ćwiczenia fizycz­ne obniżają poziom insuliny i insulinooporność (stanowią­ce czynniki ryzyka w kamicy żółciowej), zwiększają wydzie­lanie cholecystokininy sprzy­jającej skurczom pęcherzyka żółciowego i jego lepszemu opróżnianiu, poprawiają kur­czliwość mięśni gładkich, po­magają też uniknąć nadwagi.

Aktywność fizyczna ułatwia utrzymanie prawidłowego metabolizmu cholesterolu i zmniejsza jego wydzielanie do żółci, poprawia metabolizm i cyrkulację kwasów żółcio­wych, wywiera także wpływ na hormony regulujące skład żółci²¹. Ćwiczenia fizyczne obniżają poziom markerów zapalnych i regulują produk­cję cytokin prozapalnych.

Pragnę zwrócić uwagę na jeszcze jeden, niezbyt oczywisty aspekt ćwiczeń. Otóż mają one dobroczynny wpływ na skład mikrobioty jelitowej, zwiększając jej bogactwo i różnorodność.

Dysbioza, czyli zakłócenie jej równowagi, ma znaczący wpływ nie tylko na występo­wanie kamicy żółciowej, ale też na liczne zaburzenia pre­dysponujące do tej choroby, takie jak otyłość czy cukrzyca.

Aktywność fizyczna znacząco przyspiesza też pasaż jelito­wy, czyli czas przechodzenia trawionego pokarmu przez jelita. Jak udowodnili bada­cze, dłuższy czas pasażu jeli­towego sprzyja powstawaniu kamieni żółciowych, co po­twierdziła analiza danych kobiet o prawidłowej wadze ciała, u których mimo to poja­wiły się kamienie żółciowe²².

Suplementy ziołowe

• Karczoch (Cynara cardunculus) Ekstrakt z liści tej rośliny dzięki zawartym w nim fla­wonolom zwiększa produkcję żółci, co sprzyja detoksyka­cji wątroby, a jednocześnie ma działanie przeciwchole­statyczne. Działa on też prze­ciwutleniająco, dzięki czemu chroni wątrobę przed uszko­dzeniami oksydacyjnymi²³.
• Ostropest plamisty (Silybum marianum) to jeden z najle­piej zbadanych ziołowych cholagogów, czyli związków ułatwiających przepływ żółci, jest stosowany w medycynie ludowej od prawie 2 tys. lat, a obecnie zaakceptowany także przez medycynę kon­wencjonalną do leczenia różnego rodzaju ostrych i przewlekłych schorzeń wą­troby.

• Mniszek lekarski (Taraxacum officinale) tradycyjnie stoso­wany w leczeniu żółtaczki i innych zaburzeń wątroby i pęcherzyka żółciowego oraz w celu stymulowania procesów trawiennych. Naj­silniejsze działanie w tym zakresie wykazują korzenie rośliny. Ekstrakt z korzeni mniszka podawany doustnie wzmaga przepływ żółci²⁵.
• Dziurawiec zwyczajny (Hype­ricum perforatum) zawiera wiele związków oddziałują­cych na wątrobę za pośred­nictwem różnych ścieżek i pomaga w jej stanach zapalnych, niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wą­troby, wspomaga metabolizm lipidów w wątrobie i łagodzi jej toksyczne uszkodzenia. Działa przeciwutleniająco i przeciwzapalnie, obniża­jąc poziom prozapalnych cytokin IL-6 i TNF-α. Może kompensować uszkodzenia hepatocytów przez kwasy żółciowe i stymulować re­generację wątroby. Ułatwia też uwalnianie kwasów żółciowych do kanalików wewnątrzwątrobowych²⁶.

Akupunktura

Ta tradycyjna chińska metoda leczenia poprzez oddziały­wanie na ścieżki neurolo­giczne skutecznie łagodzi dolegliwości spowodowane dyskinezą dróg żółciowych, czyli zaburzeniami ich motoryki i kurczliwości²⁸. Badania (choć jeszcze nielicz­ne) donoszą o skuteczności akupunktury w usuwaniu kamieni żółciowych poprzez nasilanie skurczów pęche­rzyka żółciowego²⁹. Korzyst­ne efekty zaobserwowano także przy zastosowaniu elektroakupunktury o zmien­nej częstotliwości w lecze­niu kamicy żółciowej³⁰.